第九章 微生物生物转化
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Mohammad Taherzadeh Hgskolan i Bors
转化时间随菌种而异，一般范围在12～72h。 转化时间随菌种而异，一般范围在12～72h。 12 转化后的产物大多不溶于水，所以采用溶剂萃 转化后的产物大多不溶于水，所以采用溶剂萃 取法进行提取。 取法进行提取。 进行提取 如果产物分泌在发酵液中， 如果产物分泌在发酵液中，则发酵滤液采用离 子交换树脂吸附法吸附甾体化合物，洗脱后， 子交换树脂吸附法吸附甾体化合物，洗脱后， 减压浓缩进行结晶。 减压浓缩进行结晶。
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大多数甾体化合物难溶于水， 大多数甾体化合物难溶于水，通常是先把底物溶 甾体化合物难溶于水 有机溶剂，如丙酮、乙醇、甲醇， 于有机溶剂，如丙酮、乙醇、甲醇，浓度在 2％ 时对微生物无毒性。或用表面活性剂(如吐温80) 时对微生物无毒性。或用表面活性剂(如吐温80) 来提高基质溶解度。 来提高基质溶解度。 甾体氧化需要较大的通气量，一般 ： 甾体氧化需要较大的通气量，一般1：0.8(vvm)。 通气量 。 甾体加入的速度随菌种转化能力和基质的性质而 甾体加入的速度随菌种转化能力和基质的性质而 速度 一般浓度约200 800mg／ 200～ 采用基质 基质的定期 定，一般浓度约200～800mg／L，采用基质的定期 加入和连续加入的办法来解决基质或产物的毒性 加入和连续加入的办法来解决基质或产物的毒性 问题。 问题。
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早期甾类激素药物的生产主要靠化学合 成。
脱氧胆酸--醋酸可的松 脱氧胆酸--醋酸可的松 --
甾体激素类药物生产新的途径——微生 甾体激素类药物生产新的途径 ——微生 —— 物转化。 物转化。
少根根霉及 黑根霉能使黄体酮转化成 11α 能使黄体酮转化成11 少根根霉 及 黑根霉 能使黄体酮转化成 11 α- 羟基黄体 酮，收率达85％。 收率达85％ 85
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C11α羟化是微生物转化的特有反应，人体 羟化是微生物转化的特有反应 特有反应， 内的酶也不能将甾体 羟化。 内的酶也不能将甾体C11α羟化。 羟化菌株中， 黑根霉为最好 在C11α羟化菌株中，以黑根霉为最好 利用微生物转化的方法实现、 C11β、 利用微生物转化的方法实现、 、 C16α 、C17α和C19α位的羟化反应，这些 α 位的羟化反应， 也是制药工业中很有价值的反应。 也是制药工业中很有价值的反应。
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化学法脱 氢是采用二氧化硒法， 化学法脱C1、C2氢是采用二氧化硒法，由于硒在 生产中难以除尽会使产品中带有少量对人体有害 的物质，所以采用微生物转化脱氢 微生物转化脱氢是甾体抗炎激 的物质，所以采用微生物转化脱氢是甾体抗炎激 素药物合成中不可缺少的一步。 素药物合成中不可缺少的一步。 微生物对甾体羟化与脱氢能力是相反的，细菌的 微生物对甾体羟化与脱氢能力是相反的，细菌的 脱氢能力比真菌大 特别以棒状杆菌和 脱氢能力比真菌大，特别以棒状杆菌和分枝杆菌 真菌 棒状杆菌 活力最大。球形芽孢杆菌、 活力最大。球形芽孢杆菌、诺卡菌对可的松和皮 质醇也有较高的脱氢活力。 质醇也有较高的脱氢活力。
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微生物转化在生产工艺上有如下特点: 微生物转化在生产工艺上有如下特点: 可减少化学合成步骤，简化生产流程， ① 可减少化学合成步骤，简化生产流程，缩短生产 路线。 路线。 能提高产物的收率和产品质量，降低成本。 ② 能提高产物的收率和产品质量，降低成本。 可进行化学法难以实现的反应。 ③ 可进行化学法难以实现的反应。 微生物转化避免和减少了强酸、 ④ 微生物转化避免和减少了强酸、强碱或化学有毒 物质，改善了生产环境。 物质，改善了生产环境。
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二、环氧化反应
用微生物转化法在甾体母核上引入环氧基团的 反应。 反应。
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三、脱氢反应
当抗炎甾体激素等药物的母核C1、C2位置导 当抗炎甾体激素等药物的母核C 双键后 其抗炎作用会成倍增加。 成倍增加 入双键后，其抗炎作用会成倍增加。
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二、甾体微生物转化方式 进行微生物转化反应可以利用不同形式的微生物 细胞，如菌体培养物、静止细胞悬液、 细胞，如菌体培养物、静止细胞悬液、孢子悬液 混合培养物、固定化细胞或固定化酶等。 、混合培养物、固定化细胞或固定化酶等。
o
静态菌体悬液 优点： 优点：能自由地改变反应液中的基质和菌体量的 比例，与生长培养法相比一般能缩短反应时间， 比例，与生长培养法相比一般能缩短反应时间， 在转化生长物中杂质较少， 在转化生长物中杂质较少，分离提纯比较容易等 。
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一般先进行菌的培养， 一般先进行菌的培养，在菌生长过程中累 积甾体转化所需要的酶， 积甾体转化所需要的酶，然后利用这些酶 来改造分子的某一部位。 来改造分子的某一部位。 为了获得较多的酶， 为了获得较多的酶，首先需保证菌体的充 分生长，但微生物的生长与酶的生产条件 分生长， 不是完全一致的。 不是完全一致的。
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1．C9α羟化
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2．C11α羟化 羟化
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二、甾类激素的微生物转化生产流程
甾体的微生物转化通常分两个阶段： 甾体的微生物转化通常分两个阶段： 第一阶段是生长阶段；第二阶段是转化阶段 第一阶段是生长阶段；第二阶段是转化阶段 生长阶段
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一、甾类激素生产的原料 早期合成甾类激素的起始原料大多来自动物的 胆甾醇、胆酸等 因这些原料的来源少、 胆甾醇、胆酸等。因这些原料的来源少、含量 成本高，不能满足生产的需要。 低、成本高，不能满足生产的需要。因而促使 从植物中寻找起始原料并获得成功。 从植物中寻找起始原料并获得成功。 已经大量投产的甾类原料：胆固醇、胆酸、 已经大量投产的甾类原料：胆固醇、胆酸、薯 大量投产的甾类原料 蓣皂苷配基（穿龙薯蓣和盾叶薯蓣）、豆甾醇 蓣皂苷配基（穿龙薯蓣和盾叶薯蓣）、豆甾醇 ）、 澳洲茄碱等。 、澳洲茄碱等
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第四节 氢化可的松的制备
氢化可的松又称为皮质醇。化学名称为11β 氢化可的松又称为皮质醇。化学名称为11β， 11 17a，21一三羟基孕甾 一三羟基孕甾20-二酮。 17a，21一三羟基孕甾-4烯-1，20-二酮。其结构 式为： 式为：
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氢化可的松为皮质激素类药物，具有影响糖代谢 氢化可的松为皮质激素类药物，具有影响糖代谢 抗炎、抗毒、抗休克及抗过敏等作用 等作用。 、抗炎、抗毒、抗休克及抗过敏等作用。主要用 于肾上腺皮质功能不足和自体免疫性疾病； 于肾上腺皮质功能不足和自体免疫性疾病；应用 于某些感染的综合治疗。 于某些感染的综合治疗。 消化性溃疡病、骨质疏松症、精神病、 消化性溃疡病、骨质疏松症、精神病、重症高血 患者忌用，充血性心力衰竭、糖尿病、 压患者忌用，充血性心力衰竭、糖尿病、急性感 染病慎用。由于氢化可的松疗效确切， 染病慎用。由于氢化可的松疗效确切，为重要的 甾体激素类药物之一， 甾体激素类药物之一，在国内生产的激素类药物 中产量最大。 中产量最大。
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四、还原反应 微生物催化的还原反应有各种类型： 微生物催化的还原反应有各种类型：有的是甾 类型 类化合物上的醛或酮基被还原 还原成伯醇或仲醇基 类化合物上的醛或酮基被还原成伯醇或仲醇基 也有的是甾类核的A环或B环中的双键被加氢 ；也有的是甾类核的A环或B环中的双键被加氢 还原成饱和键等。 还原成饱和键等。
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混合培养 混合培养进行反应是将具有1 混合培养进行反应是将具有1，2脱氢能力 进行反应是将具有 11β 和11β羟化能力的微生物并用进行转化反 省略抽提操作 操作。 应。可省略抽提操作。
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五、水解反应
微生物进行的水解反应包括脱酰化反应、 微生物进行的水解反应包括脱酰化反应、环氧化 酰化反应 物的水解反应等。 物的水解反应等。
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第三节 甾类激素的生产工艺过程 甾体的微生物转化和一般的氨基酸、 甾体的微生物转化和一般的氨基酸、抗生 素的生产不同，发酵的产物不是目的产物 素的生产不同，发酵的产物不是目的产物 不是 而只是利用微生物的酶 甾体底物的某 ，而只是利用微生物的酶对甾体底物的某 一部位进行特定的化学反应来获得一定的 产物。 产物。 整个生产过程，微生物的生长和甾体的转 整个生产过程，微生物的生长和甾体的转 生长和甾体的 完全可以分开。 化完全可以分开。
Mohammad ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱaherzadeh
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细菌、 酵母、 霉菌和 放线菌的某些种类都 细菌 、 酵母 、 霉菌 和 放线菌 的某些种类都 可能使甾类化合物的一定部位发生有价值 的转化反应， 的转化反应 ， 微生物转化已成为甾体工业 中不可缺少的部分， 中不可缺少的部分 ， 在生产中常采用化学 合成与微生物转化相结合的办法。 合成与微生物转化相结合的办法。
第九章 甾类激素的微生物转化
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第一节 概述
甾类激素是指分子结构中含有 环戊烷多氢菲核的 甾类激素 是指分子结构中含有环戊烷多氢菲核 的 是指分子结构中含有 环戊烷多氢菲核 一类药物。甾体化合物的基本结构见图9 一类药物。甾体化合物的基本结构见图9－1。 甾类激素根据其生理活性可分为肾上腺皮质激素 甾类激素根据其生理活性可分为 肾上腺皮质激素 性激素和蛋白同化激素三大类 三大类。 、性激素和蛋白同化激素三大类。 在医学上应用非常广泛， 用于风湿性关节炎 风湿性关节炎、 在医学上应用非常广泛 ， 用于 风湿性关节炎 、 控 制炎症、 哮喘病、 皮肤病、 避孕、 制炎症 、 哮喘病 、 皮肤病 、 避孕 、 利尿等各方面 的治疗上，对机体起着非常重要的调节作用。 的治疗上，对机体起着非常重要的调节作用。
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第二节 微生物转化反应类型
对甾体激素药物合成比较重要的主要有: 对甾体激素药物合成比较重要的主要有: 氧化反应:其中氧化反应又包括甾体骨架上的羟基化 羟基化和 氧化反应:其中氧化反应又包括甾体骨架上的羟基化和
脱氢(生成双键) 甾醇氧化成甾酮、支链降解作用以及D 氧化成甾酮 脱氢(生成双键)、甾醇氧化成甾酮、支链降解作用以及D 环的切断和D环开裂形成内酯环等。 环的切断和D环开裂形成内酯环等 形成内酯环
还原反应 水解反应
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一、羟化反应 通过微生物羟化酶能非常专一地选择 某个碳位置上将某空间位置上的氢 某个碳位置上将某空间位置上的 氢 取代氧 化成原来空间构型的羟基。 化成原来空间构型的羟基。 羟基
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转化时间随菌种而异，一般范围在12～72h。 转化时间随菌种而异，一般范围在12～72h。 12 转化后的产物大多不溶于水，所以采用溶剂萃 转化后的产物大多不溶于水，所以采用溶剂萃 取法进行提取。 取法进行提取。 进行提取 如果产物分泌在发酵液中， 如果产物分泌在发酵液中，则发酵滤液采用离 子交换树脂吸附法吸附甾体化合物，洗脱后， 子交换树脂吸附法吸附甾体化合物，洗脱后， 减压浓缩进行结晶。 减压浓缩进行结晶。
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大多数甾体化合物难溶于水， 大多数甾体化合物难溶于水，通常是先把底物溶 甾体化合物难溶于水 有机溶剂，如丙酮、乙醇、甲醇， 于有机溶剂，如丙酮、乙醇、甲醇，浓度在 2％ 时对微生物无毒性。或用表面活性剂(如吐温80) 时对微生物无毒性。或用表面活性剂(如吐温80) 来提高基质溶解度。 来提高基质溶解度。 甾体氧化需要较大的通气量，一般 ： 甾体氧化需要较大的通气量，一般1：0.8(vvm)。 通气量 。 甾体加入的速度随菌种转化能力和基质的性质而 甾体加入的速度随菌种转化能力和基质的性质而 速度 一般浓度约200 800mg／ 200～ 采用基质 基质的定期 定，一般浓度约200～800mg／L，采用基质的定期 加入和连续加入的办法来解决基质或产物的毒性 加入和连续加入的办法来解决基质或产物的毒性 问题。 问题。
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早期甾类激素药物的生产主要靠化学合 成。
脱氧胆酸--醋酸可的松 脱氧胆酸--醋酸可的松 --
甾体激素类药物生产新的途径——微生 甾体激素类药物生产新的途径 ——微生 —— 物转化。 物转化。
少根根霉及 黑根霉能使黄体酮转化成 11α 能使黄体酮转化成11 少根根霉 及 黑根霉 能使黄体酮转化成 11 α- 羟基黄体 酮，收率达85％。 收率达85％ 85
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C11α羟化是微生物转化的特有反应，人体 羟化是微生物转化的特有反应 特有反应， 内的酶也不能将甾体 羟化。 内的酶也不能将甾体C11α羟化。 羟化菌株中， 黑根霉为最好 在C11α羟化菌株中，以黑根霉为最好 利用微生物转化的方法实现、 C11β、 利用微生物转化的方法实现、 、 C16α 、C17α和C19α位的羟化反应，这些 α 位的羟化反应， 也是制药工业中很有价值的反应。 也是制药工业中很有价值的反应。
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化学法脱 氢是采用二氧化硒法， 化学法脱C1、C2氢是采用二氧化硒法，由于硒在 生产中难以除尽会使产品中带有少量对人体有害 的物质，所以采用微生物转化脱氢 微生物转化脱氢是甾体抗炎激 的物质，所以采用微生物转化脱氢是甾体抗炎激 素药物合成中不可缺少的一步。 素药物合成中不可缺少的一步。 微生物对甾体羟化与脱氢能力是相反的，细菌的 微生物对甾体羟化与脱氢能力是相反的，细菌的 脱氢能力比真菌大 特别以棒状杆菌和 脱氢能力比真菌大，特别以棒状杆菌和分枝杆菌 真菌 棒状杆菌 活力最大。球形芽孢杆菌、 活力最大。球形芽孢杆菌、诺卡菌对可的松和皮 质醇也有较高的脱氢活力。 质醇也有较高的脱氢活力。
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微生物转化在生产工艺上有如下特点: 微生物转化在生产工艺上有如下特点: 可减少化学合成步骤，简化生产流程， ① 可减少化学合成步骤，简化生产流程，缩短生产 路线。 路线。 能提高产物的收率和产品质量，降低成本。 ② 能提高产物的收率和产品质量，降低成本。 可进行化学法难以实现的反应。 ③ 可进行化学法难以实现的反应。 微生物转化避免和减少了强酸、 ④ 微生物转化避免和减少了强酸、强碱或化学有毒 物质，改善了生产环境。 物质，改善了生产环境。
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二、环氧化反应
用微生物转化法在甾体母核上引入环氧基团的 反应。 反应。
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三、脱氢反应
当抗炎甾体激素等药物的母核C1、C2位置导 当抗炎甾体激素等药物的母核C 双键后 其抗炎作用会成倍增加。 成倍增加 入双键后，其抗炎作用会成倍增加。
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二、甾体微生物转化方式 进行微生物转化反应可以利用不同形式的微生物 细胞，如菌体培养物、静止细胞悬液、 细胞，如菌体培养物、静止细胞悬液、孢子悬液 混合培养物、固定化细胞或固定化酶等。 、混合培养物、固定化细胞或固定化酶等。
o
静态菌体悬液 优点： 优点：能自由地改变反应液中的基质和菌体量的 比例，与生长培养法相比一般能缩短反应时间， 比例，与生长培养法相比一般能缩短反应时间， 在转化生长物中杂质较少， 在转化生长物中杂质较少，分离提纯比较容易等 。
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一般先进行菌的培养， 一般先进行菌的培养，在菌生长过程中累 积甾体转化所需要的酶， 积甾体转化所需要的酶，然后利用这些酶 来改造分子的某一部位。 来改造分子的某一部位。 为了获得较多的酶， 为了获得较多的酶，首先需保证菌体的充 分生长，但微生物的生长与酶的生产条件 分生长， 不是完全一致的。 不是完全一致的。
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1．C9α羟化
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2．C11α羟化 羟化
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二、甾类激素的微生物转化生产流程
甾体的微生物转化通常分两个阶段： 甾体的微生物转化通常分两个阶段： 第一阶段是生长阶段；第二阶段是转化阶段 第一阶段是生长阶段；第二阶段是转化阶段 生长阶段
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一、甾类激素生产的原料 早期合成甾类激素的起始原料大多来自动物的 胆甾醇、胆酸等 因这些原料的来源少、 胆甾醇、胆酸等。因这些原料的来源少、含量 成本高，不能满足生产的需要。 低、成本高，不能满足生产的需要。因而促使 从植物中寻找起始原料并获得成功。 从植物中寻找起始原料并获得成功。 已经大量投产的甾类原料：胆固醇、胆酸、 已经大量投产的甾类原料：胆固醇、胆酸、薯 大量投产的甾类原料 蓣皂苷配基（穿龙薯蓣和盾叶薯蓣）、豆甾醇 蓣皂苷配基（穿龙薯蓣和盾叶薯蓣）、豆甾醇 ）、 澳洲茄碱等。 、澳洲茄碱等
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第四节 氢化可的松的制备
氢化可的松又称为皮质醇。化学名称为11β 氢化可的松又称为皮质醇。化学名称为11β， 11 17a，21一三羟基孕甾 一三羟基孕甾20-二酮。 17a，21一三羟基孕甾-4烯-1，20-二酮。其结构 式为： 式为：
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氢化可的松为皮质激素类药物，具有影响糖代谢 氢化可的松为皮质激素类药物，具有影响糖代谢 抗炎、抗毒、抗休克及抗过敏等作用 等作用。 、抗炎、抗毒、抗休克及抗过敏等作用。主要用 于肾上腺皮质功能不足和自体免疫性疾病； 于肾上腺皮质功能不足和自体免疫性疾病；应用 于某些感染的综合治疗。 于某些感染的综合治疗。 消化性溃疡病、骨质疏松症、精神病、 消化性溃疡病、骨质疏松症、精神病、重症高血 患者忌用，充血性心力衰竭、糖尿病、 压患者忌用，充血性心力衰竭、糖尿病、急性感 染病慎用。由于氢化可的松疗效确切， 染病慎用。由于氢化可的松疗效确切，为重要的 甾体激素类药物之一， 甾体激素类药物之一，在国内生产的激素类药物 中产量最大。 中产量最大。
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四、还原反应 微生物催化的还原反应有各种类型： 微生物催化的还原反应有各种类型：有的是甾 类型 类化合物上的醛或酮基被还原 还原成伯醇或仲醇基 类化合物上的醛或酮基被还原成伯醇或仲醇基 也有的是甾类核的A环或B环中的双键被加氢 ；也有的是甾类核的A环或B环中的双键被加氢 还原成饱和键等。 还原成饱和键等。
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混合培养 混合培养进行反应是将具有1 混合培养进行反应是将具有1，2脱氢能力 进行反应是将具有 11β 和11β羟化能力的微生物并用进行转化反 省略抽提操作 操作。 应。可省略抽提操作。
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五、水解反应
微生物进行的水解反应包括脱酰化反应、 微生物进行的水解反应包括脱酰化反应、环氧化 酰化反应 物的水解反应等。 物的水解反应等。
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第三节 甾类激素的生产工艺过程 甾体的微生物转化和一般的氨基酸、 甾体的微生物转化和一般的氨基酸、抗生 素的生产不同，发酵的产物不是目的产物 素的生产不同，发酵的产物不是目的产物 不是 而只是利用微生物的酶 甾体底物的某 ，而只是利用微生物的酶对甾体底物的某 一部位进行特定的化学反应来获得一定的 产物。 产物。 整个生产过程，微生物的生长和甾体的转 整个生产过程，微生物的生长和甾体的转 生长和甾体的 完全可以分开。 化完全可以分开。
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细菌、 酵母、 霉菌和 放线菌的某些种类都 细菌 、 酵母 、 霉菌 和 放线菌 的某些种类都 可能使甾类化合物的一定部位发生有价值 的转化反应， 的转化反应 ， 微生物转化已成为甾体工业 中不可缺少的部分， 中不可缺少的部分 ， 在生产中常采用化学 合成与微生物转化相结合的办法。 合成与微生物转化相结合的办法。
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第一节 概述
甾类激素是指分子结构中含有 环戊烷多氢菲核的 甾类激素 是指分子结构中含有环戊烷多氢菲核 的 是指分子结构中含有 环戊烷多氢菲核 一类药物。甾体化合物的基本结构见图9 一类药物。甾体化合物的基本结构见图9－1。 甾类激素根据其生理活性可分为肾上腺皮质激素 甾类激素根据其生理活性可分为 肾上腺皮质激素 性激素和蛋白同化激素三大类 三大类。 、性激素和蛋白同化激素三大类。 在医学上应用非常广泛， 用于风湿性关节炎 风湿性关节炎、 在医学上应用非常广泛 ， 用于 风湿性关节炎 、 控 制炎症、 哮喘病、 皮肤病、 避孕、 制炎症 、 哮喘病 、 皮肤病 、 避孕 、 利尿等各方面 的治疗上，对机体起着非常重要的调节作用。 的治疗上，对机体起着非常重要的调节作用。
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第二节 微生物转化反应类型
对甾体激素药物合成比较重要的主要有: 对甾体激素药物合成比较重要的主要有: 氧化反应:其中氧化反应又包括甾体骨架上的羟基化 羟基化和 氧化反应:其中氧化反应又包括甾体骨架上的羟基化和
脱氢(生成双键) 甾醇氧化成甾酮、支链降解作用以及D 氧化成甾酮 脱氢(生成双键)、甾醇氧化成甾酮、支链降解作用以及D 环的切断和D环开裂形成内酯环等。 环的切断和D环开裂形成内酯环等 形成内酯环
还原反应 水解反应
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一、羟化反应 通过微生物羟化酶能非常专一地选择 某个碳位置上将某空间位置上的氢 某个碳位置上将某空间位置上的 氢 取代氧 化成原来空间构型的羟基。 化成原来空间构型的羟基。 羟基
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