肿瘤化疗所致恶心呕吐的药物治疗

肿瘤化疗所致恶心呕吐的药物治疗

化疗是目前恶性肿瘤治疗的手段之一,然而化疗药物引起的恶心呕吐(CINV)不良反应日渐普遍且严重，已成为临床不得不面临的一个严峻问题:如果控制不理想.将影响患者的生活质通、降低治疗的依从性。化疗患者出现CINV的危险因素主要有化疗药物成分、性别(女性)、年龄(低于50岁)及恶白或呕吐史。对CINV的药物预防和治疙肿瘤支持治疗多国协作组织(MASCC)2008年3月更新了有关指南。

化疗药物按使用后发生呕吐的频次分成高、中、低和极低致吐风险四类。其中单次静脉给药二如顺铂、氮芥和环磷酰胺(≥1500mg/m2等发生呕吐频次>90%，为高致吐化疗药物:奥沙利铂、阿糖胞苷

(>1mg/m2),卡铂、异环磷R胺、环确跌腰和慈环类药物发生呕吐频次在30%-90%，为中致吐化疗药物;紫杉类、依托泊苷、甲氨蝶呤等及单克隆抗体类药物发生致吐频次在10％一30％，为低致吐化疗药物。长春碱类、百消安、氟达拉滨致吐频次<10％．为极低致吐化疗药物。口服抗肿瘤药物也有相应的分类。临床依据恶心呕吐出现的时间与化疗药物使用时间的关系，将CINV分为急性、延迟性和预期性三类。急性CINV是指发生于接受化疗药物后24小时内所出现的恶心和(或)呕吐；延迟性CINV是指接受化疗药物24—120小时间出现的恶心和(或)呕吐；预期性ClNV是指发生于化疗前或化疗给药同时，系条件反射所致．常见于既往化疗期间恶心呕吐症状控制不佳者。根据预防

和治疗CINV的疗效，临床目前有：较高治疗指数药物、较低治疗指数药物和辅助药物三大类药物。

1.较高治疗指数药物

1．1地塞米松

糖皮质激素用于预防CINV时有很高的治疗指数，是最常用的止吐药之一。单剂量应用适合于接受低致吐风险药物化疗者，与5-HT3受体阻断剂和阿瑞吡坦三药联用对接受高、中致吐风险化疗者的急性呕吐具有独特疗效。地塞米松预防迟发性ClNV的疗效也已获得了临床研究证实。

地塞米松给药方便．许多临床研究证实．地塞米松能增加接受高致吐风险药物化疗者的化疗效果。MASCC最新的预防CINV的治疗指南中对地塞米松推荐剂量如表1。

1．2 5-HT3受体阻断剂

目前国内临床上常用的5-HT3受体阻断剂有：昂丹司琼

(ondansetron)、格拉司琼(granisetron)、托烷司琼(tropisetron)、阿扎司琼(azasetron)等，上述药物作用机制大致相同。其差异主要在于与受体的作用方式、亲和力、量效曲线关系和药动学特征及药物代谢酶。多项临床研究显示。各种5-HT。受体阻断剂在预防化疗后急性CINV和迟发性ClNV方面疗效和安全性相似。5-HT。受体阻断剂成为目前预防CINV最有效的药物之一。尤其是对急性CINV有效率高、耐受性好。

1．2．1昂丹司琼

首个上市的司琼类药物．口服吸收迅速，达峰时间约为1．5小时。口服绝对生物利用度约为60％。口服和静脉滴注盐酸昂丹司琼的体内代谢情况大致相同。药物消除半衰期(f1陀B)约为3小时。稳态表观分布容积约为140L。血浆蛋白结合率是70％-80％。主要由肝脏代谢，由粪尿排出。从尿中排出的原形药小于5％。

对于高度催吐的化疗药物引起的CINV：化疗前15分钟、化疗后4和8小时各静脉注射昂丹司琼8mg。停止化疗后每8—12小时口服昂丹司琼片8mg，连用5日；对催吐程度不太强的化疗药物引起的CINV：化疗前15分钟静脉注射昂丹司琼8mg，以后每8—12小时口服昂丹司琼片8mg，连用5日。

1_2．2格拉司琼

格拉司琼成人推荐用量通常为3mg，于化疗前30分钟静脉给药。大多数患者只需给药一次，对CINV的预防作用可超过24小时，必要时可增加给药次数1—2次。但日最高剂量不超过9mg。输注时间不少

于5分钟。老年人和肝、肾功能不全者无需调整剂量。

健康受试者静注本品20或40mg/kg后，平均血浆峰浓度为13．7和42．8，血浆f1／2B约3．1—5．9小时。本品在体内分布广泛，血清蛋白结合率约为65％。其随粪便和尿液排泄。

1．2．3托烷司琼

托烷司琼推荐剂量为一日5mg。于第1天在化疗前快速静脉滴注．第2—6天可改为口服5mg胶囊，于早展起床时(至少于早餐前1小时)用水送服。代谢障碍者在为期6天的使用中，无需减少剂量。一般不推荐用于儿童。健康志愿者静脉注射托烷司琼，f1，2B约为7．3—30．3小时．表观分布容积(叻约为400—600L，蛋白结合率约为59％一71％。代谢正常者的f1腔B约7—10小时。本品的总体清除率约为1升，分种，其中经肾清除的约为10％。

1．2．4 阿扎司琼

动物试验表明，盐酸阿扎司琼对大鼠大脑皮质5-HT。受体亲和力比甲氧氯普胺约强410倍，为恩丹西酮的2倍．与格拉司琼基本相同。药动学研究显示，健康男性志愿者静注本品10mg后，3分钟时血浆中原形药的浓度为190．5IJg，mL，其药动学是线性的。本品呈双向消除。t1/2a和t1/2ß分别为0．13小时和4．3小时。对接受顺铂治疗的恶性肿瘤患者，静注本品10mg后，终末半衰期为7．3±1．2小时，较健康人长。原形药24小时随尿液排泄量为剂量的(64．3％±15％)。

1.2．5 帕洛诺司琼

新型高选择性5-HT。受体阻断剂，对5-HT3受体的选择性好、亲和力高。帕洛诺司琼对表达5-HT。受体的293EI细胞和NGl08细胞的亲和力分别是盐酸格拉司琼的9．5倍和23．2倍；临床研究表明，单次静脉注射帕洛诺司琼预防急性ClNV的疗效高于昂丹司琼或格拉司琼；同时由于其血浆消除半衰期长达40小时，较同类药物长(格拉司琼8．9小时。多拉司琼7．5小时，托烷司琼7．3小时，昂丹司琼4小时)，控制延迟性CINV的疗效显著。MASCC最新的预防CINV 的治疗指南中对5-HT3受体阻断剂的推荐剂量见表2。

用fCINV的指l柯推荐剂量‘随机研究方案为一日2次．每次8mg”部分首选1mg剂量：在中度致吐的小型随机研究和高度致吐的2期临床研究中目前5-HT3受体阻断剂对延迟性CINV的疗效尚存在争议。所以在所有接受顺铂和其他高致吐风险药物化疗的患者，推荐应用地塞米松和阿瑞吡坦二联药物预防迟发性CINV。不推荐5-HT3受体阻