糖尿病发病机制研究及药物研发进展

糖尿病发病机制研究及药物研发进展

全球2型糖尿病患者的数量日益增加，预计到2030年总数会上升至5.52亿。此外，糖尿病和糖尿病前期的患病率正在向更加年轻的人们蔓延，这将会使未来的局势更加严峻。随着人口老龄化、肥胖化，糖尿病患者还将如海啸般涌来，这对社会来说是一个沉重的负担，但是对药企来说，却是一块巨大的蛋糕，以下为整理的25个糖尿病候选药物。

除了列出的候选药物外，近年糖尿病治疗领域也有重大进展，包括糖尿病发病机制研究、糖尿病预测生物标志物及新的潜在候选药物研发进展等。

糖尿病机理研究最新进展

【1】Nature Genetics：影响胰岛素生成的遗传因素[1]

一项发表在Nature Genetics杂志上研究中，科学家们发现了三个新的，比较罕见的基因变异会影响胰岛素的产生，为研究糖尿病的遗传因素提供了新的线索。

在这项研究中，已经发现了在胰岛素加工和分泌过程中发挥重要作用的新基因。这项研究是第一次使用了外显子阵列基因分型新的工具来开展相关研究，新工具成本低于基因测序。

研究结果显示3个基因的特定突变体TBC1D30，KANK1和PAM与胰岛素生成或加工异常相关，即使对那些未患糖尿病的人也是如此。

【2】Diabetes：DNA变异影响糖尿病风险

Dundee大学研究人员已经找到一种DNA变异不仅影响患糖尿病的风险，同时也影响患者对治疗的反应。研究发现，DNA变异的健康志愿者在GLP-1激素刺激后有高达40％以上的胰岛素反应，这可能解释，为什么DNA变异的人罹患2型糖尿病的几率降低。GLP-1（胰高血糖素样肽1）是一种激素，由肠道响应食物后产生。

根据荷兰科学家Leen 't Hart博士称：这是已知的，携带这种变异的人患2型糖尿病几率降低。我们已经能够证明为什么他们不太可能发展2型糖尿病。

GLP-1的功能之一是刺激胰腺分泌胰岛素，使饭后升高的葡萄糖浓度迅速返回到正常水平。虽然被证明DNA变体的患者不太可能发展2型糖尿病，研究却发现DNA变体的患者实际上对一类提高GLP-1功能的新型药物（DPP4抑制剂）治疗响应差。

【3】Science:新型蛋白修饰模式或在癌症，糖尿病中起作用

科学家发现一种新型的化学修饰方式，该方式影响哺乳动物细胞体内多种蛋白的功能。该修饰能够调节细胞内很多重要的细胞过程，诸如葡萄糖代谢过程等。针对该蛋白修饰的进一步的研究能够对糖尿病，癌症和其他类型疾病都有重要意义。

Cravatt博士实验室一直致力于研究天然化学修饰对蛋白质功能的影响。了解的比较多的蛋白修饰诸如磷酸化，乙酰化等等。

而Cravatt博士与博士后研究员Moellering博士一起致力于研究1，3-二磷酸甘油酸（1,3-BPG）对蛋白质的影响。蛋白与1,3-BPG结合后容易与其他蛋白暂时性结合。1,3-BPG 是糖酵解过程中一个重要的中间产物。

Moellering博士开始使用试管实验表明1,3-BPG与赖氨酸反应修饰GAPDH，而GAPDH是产生1,3-BPG的酶。Moellering博士称，该实验首次表明该反应确实是会出现的，因此我们开始在细胞水平研究。

【4】二型糖尿病诱因进一步清晰

临床研究显示，慢性感染和二型糖尿病有很深的联系，最近来自美国国家健康中心的研究人员在认识这一问题上又向前迈了一步。研究人员发现人体内产生的内源性大麻素可能引发了体内的炎症进程并促使免疫系统作出反应，导致分泌胰岛素的胰岛B细胞死亡进而导致二型糖尿病的发生。

研究人员在小鼠实验中观察到如果抑制免疫系统或者内源性大麻素，小鼠的二型糖尿病症状有明显缓解。这一研究被发表在Nature Medicine上。同时，也为二型糖尿病提供新的药物靶点。

【5】Nat Med. :科学家发现加速糖尿病进程的关键蛋白

发表在近期Nature Medicine杂志上的文章称，TXNIP能够控制beta细胞产生胰岛素的能力，在糖尿病恶化过程中，该蛋白能够让beta细胞停止产生胰岛素同时也能启动细胞自毁机制。

Shalev教授称我们花了数年的时间研究了TXNIP蛋白质一型和二型糖尿病中促进beta细胞死亡中的作用。我们惊异的发现该蛋白还具有另一个重要机制：该蛋白能够降低胰岛素的产生量，该机制之前从未被发现过。

科学家发现高水平的TXNIP能够促使beta细胞特异的产生小RNA microRNA-204。小RNA 不能翻译产生蛋白质，但是它们具有沉默基因的作用，能够调节基因的开闭。

研究发现TXNIP 信号产生的microRNA-204能够影响转录因子MAFA的功能，而MAFA 负责启动胰岛素基因。

科学家在通过基因芯片的方法证明TXNIP能够激活miR-204之后，又在转基因小鼠和糖尿病病人中验证了该结论。

【6】JCI：线粒体参与糖尿病患者胰岛素抵抗

2型糖尿病是一种慢性疾病，其特征是抵抗胰岛素或胰岛素生成不足。胰岛素是一种控制糖进入细胞的激素，在某些组织中，胰岛素抵抗与线粒体功能障碍相关，后者提供了大部分细胞的化学能。

他们发现热休克蛋白60（HSP60）对于适当的线粒体功能和胰岛素反应是必需的。此外，他们还表明，调节代谢和食欲的激素--瘦素对HSP60的调控是重要的。

这项研究给2型糖尿病的发展提供了新的见解，并提示调节HSP60的瘦素可作为潜在的治疗靶点。

糖尿病生物标志物

【1】Metabolomics：遗传发育所等发现2型糖尿病的重要早期生物标记物

尽管2型糖尿病病人血浆中的中性脂组分变化已有较多报道，极性脂组分（磷脂和鞘脂类）的相关信息却非常缺乏。

为了系统地找到早期糖尿病病人的生物标记，中科院遗传与发育生物学研究所税光厚课题组系统分析了健康对照组和患不同程度的糖尿病病人血浆中300多种脂分子的含量。实验结果发现，病人血浆中鞘脂类分子如神经酰胺、鞘磷脂、乳糖神经酰胺和神经节苷脂GM3都显著升高，并伴随着葡糖神经酰胺的减少，揭示了从葡糖神经酰胺到乳糖神经酰胺的过度转化。

详细的神经节苷脂GM3谱图分析发现，不同脂肪链长GM3分子的变化趋势不同：病人血浆中的长链GM3分子(>18碳链)比健康对照组显著升高，16碳链GM3分子却显著降低；长链GM3分子分别与HOMA2-%β、FBG呈负和正相关。

GM3谱图能将早期糖尿病病人从具有相近HOMA2-%β值的健康对照组中区别开来，提高诊断准确性。该研究发现了重要的糖尿病的早期生物标记物，将有助于糖尿病的早期准确诊断及新药开发。

【2】JC：研究人员识别糖尿病风险的新生标志物

最近，Vanderbilt心脏和血管研究所和马萨诸塞州总医院研究人员发现了一种生物标志物，可以在糖尿病出现前十年就可以预测该疾病的风险。

研究者进行了一项研究，涉及参与Framingham心脏研究项目的188名2型糖尿病患者和188名无糖尿病健康者，并随访研究了12年。

从基线血液样本中，研究人员发现了一种新的生物标志物--2-氨基酸（2-AAA），糖尿病患者2-氨基酸（2-AAA）的水平显著高于没有糖尿病的人。

在12年的随访期间，2- AAA浓度的前四分之一的人，患糖尿病的风险与最低四分位数的人相比高出了四倍。但研究者表示：需要在其他人群中进一步评估，以确定该生物标志物能否用于临床。

【3】Nature：糖尿病风险的肠道标记物

最新证据表明，被改变的肠道菌群与包括肥胖症、糖尿病和心血管疾病在内的各种代谢疾病相关。

Fredrik Backhed及其同事对一批血糖控制情况正常、受损或患有糖尿病的欧洲女性的粪便元基因组进行了定性，并将这些发现与最近被描述过的一批中国女性做了对比。

他们的分析显示了这两批女性研究对象之间在2-型糖尿病的判别性元基因组标记物上的差别，说明元基因组预测工作对于被研究人群的年龄和所在地域可能是有特异性的。

糖尿病的预测

【1】Nature：肠道微生物改变或可预测糖尿病

肠道微生物对我们的影响比我们想象的要大的多。发表在5月29日Nature杂志上的文章称，瑞典的科学家发现二型糖尿病病人的肠道微生物发生变化。该发现提出了一个预测糖尿病的新模型。