饶毅-神经科学：脑研究的综合科学

神经科学：脑研究的综合学科
饶毅，1999年发表于《二十一世纪》4月号，101－108页
人各有所好, 很难有众所认同的世界上“最重要”的事物; 但是, 从人类社会的角度看,很少人会认为人脑没有关键作用,有少数人“持”此观点也实质上反证了正常脑的重要性。

对脑和神经系统的科学研究近年有显著的进展,一门新的交叉学科-神经科学是过去二十多年中发展最为迅速的学科之一。

它应用生命科学和物理科学，信息科学的综合途径，从分子、细胞到计算网络、心理多个水平，对神经系统的形成，正常功能和异常病变进行研究。

神经科学研究,对改善现代社会的健康、推进传统药物工业和新型生物工程企业、和发展科学都是有意义的。

一. 神经科学对社会和科学发展的意义
1.1 神经科学对社会健康的意义
对于社会的发展和人类的健康,人脑所起的作用是世间任何事物不可替代的。

神经科学研究对每个年龄层次的人都有意义。

出生前的胎儿神经系统的形成和发育是正常脑功能的决定性基础；儿童脑的可塑性发育是人才智力和健康心理形成的关键；成年人脑的有效工作取决于神经网络中信息的高效传递和加工；老年人健康生活依赖于有无病理性衰变和神经损伤。

从发达国家的经历来看，随着以前常见病的减少和消失，影响人的高级功能的病如各种脑疾患占的比例会越来越高。

这些疾病极大地影响人的健康，而且造成巨大家庭和社会负担，转用了本来可以用于社会发展的精力和经费。

美国九十年代初的统计结果，65岁以上的人患老年痴呆占百分之11，每年消耗1131亿美元，精神疾病每年消耗351亿，脊柱损伤消耗226亿，中风消耗179亿，癫痫和多发性侧束硬化消耗55亿。

中国这方面统计尚不全，在北京、上海的初步统计显示65岁以上的人患老年痴呆占百分之4.9，从健康史上看，中国人群脑疾患的整个趋势是会不断接近发达国家的。

人口素质的核心是智力。

提高人口素质和控制脑疾患是世界性问题。

而在中国，因为特殊的人口结构，又是更突出的课题。

每对夫妻只生一个孩子的政策使全社会普遍关注每一个儿童的健康成长，其中很重要的就是脑功能的发育和成长。

“一胎”政策和医疗的改善造成老年人口比重增加，而且老年人的脑疾患也明显增加，这就要求对老年人常见的脑疾患要有有效的预防和控制。

这些都是神经科学研究的课题。

1.2 神经科学对社会发展的意义
神经科学既是传统药物工业的主要基础，也是现代高技术产业－生物工程的重要支柱之一。

传统药物工业的成功很大一部分归功于神经药理的研究。

神经药理不仅仅是推出了大家可以想象的神经系统或神经疾患的药物，如各种麻醉药物、控制巴金森氏综合症的药物、控制精神病的药物、影响睡眠的药物等；神经药理也推出了大部分心血管药物，如很多控制血压、心律、微循环的药物都是靠影响神经对心血管的调节，从而达到控制心血管的目的。

治疗呼吸系统和消化系统的药物，也依赖和借鉴神经药理的研究结果，比如一些控制鼻塞、哮
喘的药和控制胃酸的药是调节神经信号而产生作用。

因为神经药理对大量药物发展非常重要，所以世界上传统药物工业起家的大药厂，靠神经药理为基础的占了很大比重，迄今仍是药物工业主力。

现代生物工程产业，是以分子生物学为基础。

这一新型高技术产业还在快速发展，有大量企业兴起，已经有成功利润的企业屈指可数。

就在这些成功的企业中，神经科学相关的药物也很受重视。

比如，包括老年痴呆在内的神经退行性变的危害之广，使大家有共识其药物市场是很大的。

因此，美国几家专攻神经退行性变的生物技术公司，股票上市时曾创记录。

而且，靠传统药物工业起家的大药厂在吸收和推进生物技术产业的过程中，也注重神经科学有关的生物工程药物。

1.3 神经科学发展的科学意义
神经科学是综合性很强的交叉学科。

它综合了多门学科，对神经系统进行全面的研究。

它得益于这些学科，又推动这些学科；加速神经科学的发展可以带动一批相关学科的发展。

传统上，神经科学来源于生理学、生物化学、生物物理学、药理学、解剖学、胚胎学、神经病学和精神病学。

在七十年代初神经科学形成单独的学科，到八十年代定型。

分子生物学、遗传学、影象学、计算网络(神经网络)和认知科学等对神经科学的促进在近十到二十年很为明显。

以前，神经科学的各亚学科侧重单一的研究策略。

神经解剖学发现神经系统的基本结构；神经生理学分析神经系统内信息传递的基本规律；生物物理学研究神经细胞的物理特性；神经生物化学找到神经系统的主要化学成份；神经遗传学了解影响神经系统结构和功能的遗传因素，这些基础科学部分成神经科学中的神经生物学部分。

神经药理学一方面寻找治疗疾病的药物，另一方面用分子作为工具来探索神经系统的功能；神经病理学着重神经、精神疾病的解剖结构变化；神经病学和精神病学主要是疾病的临床分析和治疗；放射学仅起辅助临床诊断的作用；而心理学更是与自然科学缺乏联系。

现代神经科学的发展使其各亚学科有活跃的相互作用。

这即表现在多学科的技术交叉上，也体现于学术思想和概念的交融上。

现在，当神经生物学家用分子生物学发现一个基因及其产物分子后，要用多个途径研究它在神经系统形成和功能中的作用：可用免疫学技术辅助，靠解剖学观察来定位基因产物在神经系统什么部位存在，以生物物理学手段分析基因产物对神经细胞电活动的影响，用生理学方法研究它在信息传递中的作用。

这些基本特征了解后，也可进一步用转基因技术或基因剔除技术来增加或减少基因产物的存在量，然后研究脑的高级功能的变化，如通过行为的分析看学习记忆是否受影响，或通过行为、病理等分析看是否导致了疾病的发生。

这些综合研究可以揭示特定的基因是否参与脑的高级功能、或影响神经系统的疾病发生。

现代影像学在神经科学中的应用是物理科学与生命科学相互作用的一个范例。

正电子扫描和功能性核磁共振等无创性成像技术使人们观察活体脑的美梦成为可能；而神经系统的精细和复杂也要求和驱使这些技术不断改进和提高。

神经系统内信息传递是控制论早期就感兴趣的问题。

人脑具有所有人造机器所不及之处，信息科学一方面可以它为研究目的，一方面可以借鉴其优点，以改善人造机器。

因为神经科学高度综合性的特点，神经科学的发展能够有助于驱动一系列相关学科，这也是国际上对神经科学高度重视的从学术发展角度来考虑的原因。

现代神经科学综合了分子生物学、细胞生物学、解剖学、组织学、发育生物学、生理学、生物化学、生物物理学、遗传学、药理学、免疫学、病理学、神经病学、精神病学、影象学、计算网络、控制论、心理学、认知科学等多门学科。

推动神经科学发展可以带动多门相关学科的发展。

1.4 国际社会和国际科技界对神经科学的重视
国际社会对神经科学很重视。

美国总统和国会定九十年代为“脑的十年”，欧洲推出“欧洲脑十年”，日本有二十年“脑科学时代”等计划，都是为了推动神经科学。

美国国立健康研究院1997年度投入直接与神经科学有关的经费为18亿美元，是其人类基因计划的10倍多。

美国国家科学基金会总共22亿年经费中，用于神经科学的经费与其对数学、物理和化学这种大学科的研究经费在相近数量范围。

日本“脑科学时代”计划年投入1000亿日元(约8亿美元)，总投入2万亿日元，为其“超级钢材计划”的10倍。

这些投入一方面是为人的健康，一方面也期望对脑的研究揭示新的奥秘能推动药物工业和生物技术产业，并有助于将来改进人造机器如计算机。

从国际科技界看，早在50年代，一批控制论的先驱就注重神经系统。

从60年代起，一批分子生物学的开创者，包括DNA结构发现者、英国科学家克里克，纷纷转向神经科学的研究领域，使神经科学的发展有更多高质量的人员加入研究行列。

神经科学的发展速度也表现在其从业人员的增长速度上。

美国神经科学会于1970年成立时仅500多会员，到1998年已有2万8千以上了，这个上升趋势还未进入平台期。

每年学会年会都有2万多人参加。

作为比较的数字：美国数学会成立于1888年，现有会员3万;美国物理学会成立于1899年，现有会员4万。

这样看，神经科学的规模已经不在数理科学的亚学科的规模，而是与大学科的规模在一个数量级了。

这个比较结果，并不意味着神经科学与数学科学或物理科学在科学领域的比较，但是却反映了神经科学研究人员和梯队的发展规模和趋势。

二. 神经科学前沿简介
对于脑的好奇心，人们长久已有。

对于人脑的好奇更是与对于人本身的好奇紧密相关。

对神经系统的科学研究大部分是本世纪进行的。

神经科学这门综合学科在过去二十多年中有显著的进展，深化了我们对神经系统的奥妙的了解，改善了对神经系统疾病的预防、诊断和治疗，促进了相关学科的发展。

这里，简单介绍神经科学的一些进展，使人们了解神经科学为什么是令人兴奋的一个前沿学科。

2.1 脑的高级功能
脑的高级功能是生命科学中，乃至所有科学中，最令人感兴趣的问题之一。

学习记忆这个领域，从巴甫洛夫的工作以后较长时间进展缓慢，但在最近二十年中有较多进展。

先在低等动物中，后在高等动物中，神经生物学家们对学习记忆的细胞和分子生物学原理终于有了一定的了解。

在七十年代和八十年代，以美国哥伦比亚大学的肯德尔为代表的科学家们，用低等动物海兔研究了一些简单行为的学习记忆过程。

他们找到了这些行为所需要的神经环路，揭示了其学习记忆所依赖的细胞和亚细胞结构(特定的突触)，发现了神经信息的变化，并证明了第二信使cAMP的重要性。

在高等动物中，七十年代，英国的布理斯和挪威的洛默发现长期性增强作用(LTP)，被认为是神经可塑性的细胞机理。

其后二十多年内，LTP已在脑内多个部位观察到，并有证据显示是与一些学习记忆的行为有联系。

八、九十年代，以旧金山加州大学的尼科和斯坦福大学的华裔科学家钱永佑为代表的电生理学家们推进了人们对LTP的神经生理的了解。

九十年代，以麻省理工学院的日裔科学家利根川和哥伦比亚大学的肯德尔为主的科学家们，用分子生物学结合神经生物学，研究高等动物学习记忆的分子机理，发现了一些影响学习记忆的基因，也再次发现cAMP的重要性，提示低等动物和高等动物的学习记忆原理有一部分相似性。

肯德尔对低等动物和高等动物学习记忆的研
究贡献被普遍认为是诺贝尔奖的热门候选者。

近年，一些以前人们认为在发育中起营养性作用的分子，也被发现影响LTP的出现，从而提出它们可能参与脑的可塑性过程。

从分子、细胞水平到整体、行为水平，学习记忆整个领域呈现一片活跃。

应该指出的是，已故的中国神经生物学家、美国科学院院士、中国科学院上海生理研究所的冯德培曾在神经可塑性领域作出重要贡献。

三十年代，冯德培在当时的中国生命科学研究中心－北平协和医学院－工作时，发现强直后增强作用(PTP),这一工作实质上是第一个细胞水平的神经可塑性发现。

近六十年后，冯德培到肯德尔处访问时，肯德尔让大家“向神经可塑性的先驱致敬”。

九十年代，冯德培实验室又在LTP方面作出成绩。

目前，中国神经科学界，包括上海脑研究所，还在继续进行学习记忆的研究。

无创性成象技术在神经科学的成功应用，使人们对脑的高级功能研究进入了前所未有的境界。

生命科学上有这样一个事实：很多“生物”学的知识是从“死物”身上、或者从活的部件上所得到。

虽然这样的研究方式也告诉了我们很多结果，可是我们大家都知道，脑功能的奥妙之一在于其整体和活体起的作用是与局部和死的系统有质的不同。

所以神经科学家特别期待观察活体脑的机会。

现代无创性成象技术终于第一次使这个幻想成为现实。

正电子发射断层扫描(PET)是通过监测发射正电子的分子在脑内的分布，来了解脑内功能活动。

这些发射正电子的分子是由人为导入，根据需要可以观察血流、也可以观察脑内神经递质等分子。

以美国华盛顿大学雷克尔为代表的科学家们，将PET应用于脑功能多方面研究，使人们真的得以窥视活体脑的工作。

比如，有报道：音乐家和一般人在听音乐时用的脑区是不一样的；也有发现，同一词汇，人把它作为动词想时和作为名词想时用的脑区不一样。

在以前，神经科学的内行与外行一样，对这类无从着手研究的"理论性"题目都是只能进行"思辨"的，无创性成象技术才第一次把它们置于真正的科学基础上。

功能性核磁共振(fNMR)是另一已成功应用的无创性成象技术。

在脑内，fNMR主要检测有氧对无氧血红蛋白的比例，从而观察脑内局部区域血流量，而脑血流量能显示脑局部区域活动情况。

它的用处与PET的重叠，但它无需使用人工的同位素，这样更是安全，虽然它能检测的分子也受限制。

这些无创性成象技术都能用于疾病的诊断和早期诊断，所以为科学家和临床医生都提供了强有力的手段。

2.2 脑和神经系统的疾病
脑和神经系统的疾患是现代社会占比重越来越大的健康问题，在中国这种不断老化的人群中更是迫切希望能得到解决或控制。

神经科学的综合研究，为多个脑疾患的诊断和治疗提供了可能和希望。

不仅如此，对神经系统疾患的研究还为其它疾病，如各种癌症，提供了一些有普遍意义的结果和教益。

老年性痴呆是以前在中国不被重视的问题。

也许就是因为其常见，很多人以为老年的脑功能病理衰退是正常“老化”。

现代神经科学告诉我们，老年痴呆是异常的病变。

在过去科学不发达的漫长岁月里，人的寿命是不长的，这样在进化的过程中就没有把造成老年性痴呆的疾病基因筛选、淘汰掉。

现在人的寿命延长后，老年性疾病也就增加得很快。

九十年代的神经遗传学和分子神经生物学研究开始揭示了老年性痴呆的分子基础。

以现在美国华盛顿大学的英国科学家戈娣和现在弗罗里达大学的英国科学家哈狄在九十年代初的发现为领先，迄今已经有四个基因被证明参与老年性痴呆的发病，其中三个中间任何一个坏了都不光造成发病，而且提早发病年龄。

这三个基因是多个遗传因素的一部分，如果中国研究出现在已知的这几个基因和将来会知道的其他有关基因在中国人群的致病性突变位点，在理论上就可以进行产前诊断，以避免在老化人群中老年性痴呆发病率的不断增高。

利用分子遗传学，神经科学家们也建立了用于药物筛选的老年性痴呆的动物模型。

因为美国国立健康研究院科学家的工作，在1997年也终于发现了第一个造成巴金森氏
病的基因，现在世界神经科学界正在探索这个基因的重要性，并希望找到更多的致病基因。

长期困扰人类的精神病，在过去几年中也有进展，已经有几个研究小组开始逼近精神分裂症的基因了。

中风是常见的脑疾患之一，它的分子和细胞生物学机理在过去十几年被仔细研究。

以华盛顿大学的韩/华裔美国科学家崔为代表的神经科学家们，发现了钙离子和谷胺酸受体在中风导致的脑细胞死亡中的作用。

中风的细胞和整体动物模型的建立，为筛选治疗药物提供了扎实的基础。

1997年的诺贝尔奖是发给旧金山加州大学的神经病学家普鲁辛勒。

他研究的是一种神经退行性病变，他提出这种病是由蛋白质造成的传染病，病原蛋白质可以通过改变蛋白质结构，使正常蛋白质转化成致病蛋白质。

他的假说，在八十年代很不为人接受，因为一方面大家公认传染病都需要含核酸的病原体，另一方面，人们难以理解蛋白质结构改变如何参与致病，所以，普鲁辛勒的假说最初多年是为人嘲笑的。

过去十年中，越来越多的研究支持其假说，虽然至今仍未完全证明。

如果他是对的话，对分子生物学和生物化学都带来突破，开辟新的领域。

2.3 脑发育的分子原理
脑的奥妙不仅在于它的功能，还在于：如此复杂的器官是如何形成和发育的。

高等动物脑形成的第一步是神经诱导，这是诺贝尔奖获得者、德国发育生物学家斯伯曼和学生早在1924年发现的。

过去七十年中很多发育和神经生物学家希望找到神经诱导的分子，他们中间包括英国生化胚胎学家李约瑟，但大家的努力都没成功。

李约瑟转向中国科技史研究，也许与这种努力遇到不顺有部分关系。

在过去四、五年中，终于有几个美国实验室报道发现了神经诱导的基因，这些基因的产物分子可以诱导蛙的胚胎组织走上形成神经系统的道路。

虽然这些结果仍有待在多种动物中进一步证明，人们普遍认为神经诱导的分子机理已开始被解决。

有一些基因的产物可以造成多个头部的形成，也被认为是参与确定头与身体其它部位的关系的分子，虽然它们不是直接控制神经发育的基因。

神经发育过程有营养性因子参与。

第一个神经营养性因子叫作“神经生长因子”，是五、六十年代在美国华盛顿大学的意大利裔女神经生物学家、诺贝尔奖获得者莱薇－蒙太琪妮发现的。

她最初与华盛顿大学的德裔犹太生物学家、有神经胚胎学之父之称的汉伯格合作，以后与当时华盛顿大学的生化学家、诺贝尔奖获得者科恩合作，经过较长时间才分离纯化到神经生长因子。

长期以来，神经生长因子是唯一的一个神经营养性因子，但它只影响部分神经细胞。

人们一直想找到更多的神经营养性因子。

八、九十年代中，包括在生物技术公司和学术界工作的神经生物学家们多方努力，通过分子生物学方法，发现了多个神经营养性因子，它们对神经系统多个不同细胞有营养性作用。

近年，有一些神经营养性因子被用于临床实验。

在当前，它们被认为是治疗神经退行性病变、神经损伤、和中风等多种以前束手无策的脑疾患的最佳希望。

三. 中国神经科学历史简介
中国科技与世界科技前沿的关系，在不同学科是颇不一样的：有些很接近，有些时近时远，有些较远。

从大学科的总体而言，物理学也许是中国科学中与世界前沿接壤最好的一个了。

在生命科学方面，神经科学这门对脑和神经系统探索的交叉学科，是中国与世界有长期的、良好的接面的学科。

这一方面因为中国一直有一些优秀的科学家取得了世界科学界公认的成果，一方面因为中国科学家在这个领域保持了与国际科学界的紧密交流。

在当代世界神经科学迅速发展之际，简要回顾中国神经科学的一些史实，可以发现中国神经科学创造了中国科技史上几个历史记录，认识到中国具有继承和扩展神经科学研究的基础和传统，看到中
国神经科学发展的希望。

3.1 中国生理学鼻祖林可胜
神经科学作为一门独立学科出现是近三十年的事，但它来源于神经生理、神经解剖、神经生物化学、神经药理学却是很长的历史。

中国的神经科学鼻祖也是中国生理学鼻祖，他的名字是林可胜，英文是 Robert K. S. Lim。

之所以提到他的英文名字是因为其特殊经历。

他父亲林文庆是华侨，做过孙中山的医生，后来是厦门大学创校校长。

林可胜本人长期在海外成长和受教育，他的夫人是英国人，他自己的中文不好。

1924年，林可胜到北平协和医学院任生理系主任，成为该校第一位华人系主任。

他从事过神经生理研究，并以高标准和高要求造就了一批人才。

他创立了英文的《中国生理学杂志》和中国生理学会。

神经生理在这个杂志和学会里都占相当主要位置。

因为林可胜的研究工作和科学活动的影响，神经生理在中国有很好的开端。

《中国生理学杂志》质量之高，有过诺贝尔奖获得者、神经生理学家埃科斯翘首以盼的时期。

这在所有中文科学刊物历史上仍然是一个可以自豪的记录。

抗战时，林可胜入当时的中国政府和军队任职，包括创立全军救护系统、并曾亲上前线救护(出现过林在情况迫使下自己捉摸出开火车的故事)。

以后又创办国防医学院(现在上海的第二军医大学和台湾的国防医学院)。

因为这类非科学原因，1949年他离开了中国大陆，而他当时告诉自己的后继者应该留在中国大陆继续发展中国科学。

从他到美国后至1969年去世以前，林可胜一直关心中国的科学、特别是神经有关的学科的发展。

他可能是那个年代少有的在英文刊物上引用中国文章的科学家。

林可胜到美国先在普林斯顿的高等研究院，后任迈尔斯药物公司的研究部主任，从事了神经生理的研究。

他是很早为世界科学界认同的华裔科学家之一，在生命科学家中更是特别早的。

他是中央研究院创始院士，也是生命科学界第一位华裔的美国科学院院士。

因为个人和历史的原因，林可胜对中国科学的贡献和他在神经生理的成就为中国科学界和大众所知不多。

与林可胜无亲戚关系的林语堂在八十自述中提到，他曾在早年中国学潮中到林可胜家里避过风头。

有一些中医药人士，曾在70年代抱怨49年以前的中医药政策是有“斗大的中国字认不得一箩”的林可胜参与制定的。

当我们追溯中国神经科学的起源时，我们可以发现林可胜是一位在科学、品味、人格等多方面令人引以为自豪的、爱国的、先驱的科学领袖。

与林可胜相近时代的另一位科学家蔡翘，也从事过神经生理的研究，虽然他还有其它生理学研究。

他早期在复旦大学任教，以后领导军事医学科学院。

中国早期神经药理学家陈克恢，二、三十年代在协和工作期间从中药麻黄中提取了麻黄素，发现了它作用于神经系统。

这个工作，是中药现代研究的里程碑。

麻黄素迄今仍在中外广为应用(如美国常用的感冒复方中就有麻黄素或类似物伪麻黄素)，中药来源的化学分子这样为西药常用的记录，是以后中药研究仍未超过的。

陈克恢本人以后长期在美国大药厂里莱药厂工作，曾任美国药理毒理学会理事长。

3.2 中国神经科学奠基人
林、蔡、陈以后，两位长期工作于中国科学院的冯德培和张香桐，是现代神经科学在中国的奠基人。

冯德培于复旦毕业后到协和医学院林可胜处，由林先送至美国，后转当时的神经生理中心英国读研究生。

冯师从诺贝尔奖获得者希尔于1933年得博士学位，在与另两位神经生理的诺贝尔奖获得者短期工作后，他于34年回到协和医学院，在一间地下室开始了他的独立研究生涯。

直到1995年去世前，冯德培的科学工作几乎全在中国进行。

1936至1941年在。