治疗放化疗所致白细胞减少症的药物研究进展

2010年第19卷第13期

治疗放化疗所致白细胞减少症的药物研究进展

顾宏琼

(浙江省湖州市中医院药剂科，浙江湖州313000）

摘要：放化疗所致白细胞减少症是恶性肿瘤患者难以完成治疗的主要原因。在放化疗后白细胞下降初期应用升白药物，可显著升高白细胞数，使患者有效、顺利地完成化疗，提高其生存率及生存质量，这也是肿瘤防治的又一新途径。该文对各种升白制剂的研究进展进行了综述。关键词：白细胞减少症；升白制剂；放射治疗；化学治疗；进展

中图分类号：R973+.4文献标识码：A文章编号：1006－4931(2010)13－0087－02

白细胞减少症是由多种原因引起的一组综合征，以周围血白细胞总数持续低于4.0ˑ109/L为主要诊断依据，目前在临床内科比较常见，据其发病原因可分为原因不明性和继发性两种，而继发于肿瘤放疗、化疗后的白细胞减少症尤为常见。约90%的癌症患者放化疗后会出现白细胞减少等不良反应，使机体抵抗力下降，易感性明显增高，个别合并严重感染而危及生命；同时可影响化疗周期用药，成为患者完成治疗的主要障碍。因此，升高放化疗所致的白细胞减少非常重要。目前升白药物较多，传统的有肌苷、鲨肝醇、利血生、人粒细胞集落刺激因子等，较新研发的有重组人粒细胞集落刺激因子、粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子、单核－巨噬细胞集落刺激因子等。在此对各种升白制剂的研究进展作一综述。

1药效学研究

传统药物中，维生素B6[1]、利血生对各种粒细胞缺乏有效；维生素B6、鲨肝醇、肌苷、脱氧核糖核酸、康力龙对抗癌药、放疗或氯霉素等因素所致白细胞减少有较好的疗效；肾上腺皮质激素可促进骨髓释放细胞进入外周血循环，如果粒细胞减少是由于免疫因素如系统性红斑狼疮所致时，肾上腺皮质激素则有较好且持久的疗效。碳酸锂虽然既有抗甲状腺功能亢进作用，又有刺激骨髓粒细胞生成作用，但由于缺乏血锂浓度监测措施，故临床使用受限。然而，虽然鲨肝醇、肌苷、利血生等传统药物在临床应用已数十年，早已深入人心，但近年来人们逐渐发现，其疗效并不确切。

近年来，集落刺激因子类药物的研究受到国内外关注[2]。其中粒细胞集落刺激因子(granulocyte CSF，G－CSF)和粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子(granulocytemacrophage CSF，GM－CSF)已用于临床。G－CSF类药物主要有非格司亭(Filgrastim)、来格司亭(Lenograstim)和培非格司亭（Pegfilgrastim）等，主要作用于中性粒细胞系造血细胞的增殖、分化和活化。在体外，G－CSF可刺激骨髓造血祖细胞中中性粒细胞集落的形成，延长成熟中性粒细胞的存活时间，活化中性粒细胞，促进其依赖细胞介导的细胞毒效应(ADCC)，产生超氧阴离子，合成碱性磷酸酶。最近的研究表明，单用G－CSF或与干细胞因子(SCF)协同可促进多能造血干细胞(CFU－S)的增殖、母细胞集落形成以及体内CFU－S的形成。G－CSF还具有对人粒细胞、单核细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞以及成肌纤维细胞的趋化作用。肿瘤患者注射G－CSF后可提高血循环中中性粒细胞的水平，这可能与缩短某些骨髓细胞进入S期的时间以及增加生成粒细胞的祖细胞数量有关。G－CSF对巨噬细胞、巨核细胞的影响很小。而GM－CSF类药物能促使造血干细胞、祖细胞增殖和分化，刺激粒细胞、单核巨噬细胞的生长和成熟，也有促进巨核细胞和嗜酸性粒细胞生长的作用，对红细胞生长有辅助调节作用，可促进成熟中性粒细胞的趋化、固定和杀菌作用，目前已较多地应用于各种不同原因所致骨髓抑制、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血以及在外周血干细胞移植治疗各种疾病中用于动员外周血干细胞。其主要品种有沙格司亭(Sargramostim)和莫拉司亭(Molgramostim)。CSF类药物在临床上有较好的疗效，但由于不能排除其可能为肿瘤的生长因子，特别是由骨髓细胞产生的肿瘤，如急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病，因此恶性肿瘤者忌用。另外，在细胞毒性化疗的同时使用本品的有效性和安全性尚未明确，以及其价格昂贵使患者难以承受等缺点，使其临床应用受到一定限制。

目前，已有不少升白新药正在研究中。新蝶呤（NP）来源于单核细胞，对免疫活性有刺激作用。近年来有研究表明，NP可以通过刺激骨髓基质细胞促进造血细胞增殖，能够促进骨髓中CFU－GM的形成和脾结节数，诱导生血刺激因子如IL－6和GM－CSF的产生[3－4]。氨磷汀又名阿米福汀，是一种硫化磷酸化合物，在组织中可被与细胞膜结合的碱性磷酸酶水解，脱磷酸后成为具有活性的代谢产物HR－1065。HR－1065的自由硫羟基可直接与烷化剂、铂类药物结合而降低其毒性，减少正常组织的细胞凋亡。氨磷汀作为一种细胞保护剂，可有效地减少毒性物质对正常组织的损害。氨磷汀在肿瘤病患者的治疗过程中能够有效地减少副作用如白细胞减少、感染的发生，骨髓抑制的不良反应较小，且花费低于CSF类药物[5]。life－mel honey(LMH)可以治疗白细胞减少症和减少CSF类药物的使用。对已经使用了CSF药物的化疗患者注射life－mel honey，40%的患者没有出现白细胞减少的不良反应[5]。脐血含有丰富的造血干细胞(HSC HPS)，CD34+抗原是HSC HPS分离纯化的主要标志[6]。脐血中CD34+细胞约占有核细胞的1%，所占比例与骨髓相似，高于外周血。脐血中的红系爆式集落形成单位(BFU－E)、红系集落形成单位（CFU－E）的数量也高于成人外周血及骨髓[7]。由于脐血中存在丰富的造血活性物质，而脐血方便易得，可以部分替代昂贵的重组集落刺激因子用于造血干/祖细胞的体外扩增或培养，在临床治疗中也初步展现出广阔的前景。

2成型工艺研究

集落刺激因子类药物是通过基因重组技术获得的造血因子，其给药途径为静脉或皮下注射，口服无效。这给需要长期治疗的患者带来极大不便。糖基化的细胞活素类物质可以增强药物的稳定性，减少给药次数[8]，来格司亭就是糖基化的产物。培非格司亭是非格司亭与聚乙二醇经共价结合形成的一种新分子，其最大特点在于半衰期延长且清除延缓，故可有效减少给药次数，而其毒性和不良反应却未提高[9－10]。Schippinger等[11]将非格司亭和培非格司亭分别用于乳腺癌患者，结果显示培非格司亭组患者中出现Ⅳ度中性粒细胞缺乏症者明显少于未修饰组，且合并感染和发热者显著少于非格司亭给药组。Choi等[12]以生物可降解材料乳酸－乙醇酸共聚物（PLGA）制备了重组粒细胞集落刺激因子（G－CSF）纳米粒，并对其进行体内外释药研究，结果制得的CSF－PLGA纳米粒可改变CSF体内的药代动力学行为，延长CSF在体内的循环时间，具有明显的缓释作用，生物利用度高。重组人粒细胞集落刺激因子（rhG－CSF）壳聚糖胶囊是以壳聚糖为载体，将rhG－CSF导向大肠，可以避免胃、小肠对rhG－CSF的分解作用，这种载药壳聚糖胶

综述报告