制药工业微生物控制

制药工业微生物控制
无菌药品的生产操作环境
洁净度级别
最终灭菌产品生产操作示例
C级背景下的 局部A级
高污染风险的产品灌装(或灌封)
1.产品灌装(或灌封)
2.高污染风险产品的配制和过滤
C级
3.眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬 剂等的配制、灌装(或灌封)
4.直接接触药品的包装材料和器具最
终清洗后的处理
1.轧盖
制药工业微生物控制
GMP洁净区微生物监测的动态标准
洁净 度级
别
浮游菌
cfu/m3
沉降菌
(90mm) cfu /4小时
要求最高
A级 1
1
B级 10
5
C级 100
50
D级 200
100
表面微生物
接触
(55mm)
cfu /碟
5指手套 cfu/手套
1
1
5
5
25
－
50
－
制药工业微生物控制
浮游菌采集器
制药工业微生物控制
浮游菌采集器
制药工业微生物控制
(2)空气卫生控制方法
① 过滤法 ② 紫外线 ③ 化学消毒法：甲醛、戊二醛、丙
二醇、臭氧、过氧乙酸、乳酸、 过氧化氢气体、环氧乙烷等
制药工业微生物控制
（3）药品的生产操作环境洁净级别 口服液体和固体 腔道用药（含直肠用药） 表皮外用药品
以上药品生产的暴露工序区域 及其直接接触药品的包装材料 最终处理的暴露工序区域，应 在D级洁净区进行
3.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后
的装配以及处于未完全密封状态下的转
运和存放
4.无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装
1.处于未完全密封状态下的产品置于完全
B级
密封容器内的转运 2直接接触药品的包装材料、器具灭菌后
处于密闭容器内的转运和存放
C级
1.灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制 2.产品的过滤
D级
4、药物原辅料、包装材料 （1）原辅料
① 来源 ② 卫生学检查:无菌检查和微生物限度检查 ③ 采用适宜方法消毒灭菌 ④ 存放条件
非
无
无 菌 原
菌 原
料
料
制药工业微生物控制
（2）包装材料 ① 包装用容器 ② 包装纸 ③ 运输纸箱
制药工业微生物控制
（3）控制方法： ① 植物来源中药原料：洗净、晾干、
每100ml水中不得检出 耐热大肠菌群
适用范围
大肠埃希菌
药材净制时的漂洗
制药用具的粗洗
药材的提取溶剂
制药工业微生物控制
② 纯化水
制法:饮用水经蒸馏法、离子交换法、 反渗透法或其它适宜方法制得
卫生标准 :细菌、霉菌和酵母菌 总数≤100个/ml
适用范围 配制普通药物制剂的溶剂
试验用水
灭菌制剂所用药材的提取溶剂
适用范围 配制注射剂用的溶剂或稀释剂
配制滴眼剂的溶剂
注射用容器的精洗
制药工业微生物控制
④灭菌注射用水
制法 :注射用水经灭菌所得 卫生标准
无菌检查 细菌内毒素检查:
内毒素量应＜0.25EU /ml
适用范围 注射用无菌粉末的溶剂 注射剂的稀释剂
制药工业微生物控制
水
（2）制药用水的卫生控制 供水设备
制药工业微生物控制
药厂外景
制药工业微生物控制
药厂GMP车间
制药工业微生物控制
振荡筛/震动筛
压片机
制药工业微生物控制
糖衣机
胶囊填充机
制药工业微生物控制
（3）卫生控制方法 ① 热力灭菌：高压蒸汽灭菌、干烤法 ② 紫外线 ③ 化学消毒法：甲醛、戊二醛、丙二
醇、臭氧、过氧乙酸、乳酸、 新洁尔灭、过氧化氢气体、环 氧乙烷等制药工业微生物控制
GMP各级别空气悬浮粒子的标准
洁净Байду номын сангаас 级别
悬浮粒子最大允许数/立方米
静态
动态
≥0.5μm ≥5.0μm ≥0.5μm ≥5.0μm
A级 3520
20
3520
20
B级 3520
29
352000 2900
C级 352000 2900
29000
D级
29000
不作 不作
规定 规定
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悬浮粒子检测器
① 热力灭菌法 ② 过滤法 ③ 紫外线 ④化学消毒法
制药用纯化水设备
制药工业微生物控制
3、厂房建筑物和制药设备
（1）厂房建筑：选址、厂区规划、 设施、车间表面
（2）制药设备：材料、结构、清洁
洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚） 应当平整光滑、无裂缝、接口严密、 无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效 清洁，必要时应当进行消毒。
直接接触药品的包装材料、器具的最终清 洗、装配或制药包 工业微装生物、 控制 灭菌
2、制药用水
（1）种类、适用范围及卫生标准 ① 饮用水 ② 纯化水 ③ 注射用水 ④ 灭菌注射用水
制药工业微生物控制
① 饮用水
制法：天然水经净化处理，符合国家
《生活饮用水卫生标准》。 卫生标准
细菌总数≤100个/ml 总大肠菌群
第二篇 微生物与药学关系
一、药物、流通和保藏中的微生物 的控制(10)
二、医药工业中利用微生物发酵生产药 物如抗生素、维生素、酶制剂等(9)
三、药物制剂的微生物学检查(8)
制药工业微生物控制
第十章 制药工业的微生物控制
第1节 制药工业中的微生物污染 第2节 制药工业中的消毒与灭菌 第3节 制药工业中常用灭菌法验证
（略）
制药工业微生物控制
厂房和设备
水
人员
原辅料
生产过程
成品
空气
工艺流程
包装
药物生产过程中可能产生的微生物污染的环节
制药工业微生物控制
一、药物中微生物污染来源及其 控制方法
1、空气
(1) GMP空气洁净级别：
A、B、C、D四级
监测
悬浮粒子 静态 动态
浮游菌 微生物 沉降菌
表面微生物
制药工业微生物控制
非灭菌制剂制药用工业微生器物控制具的精洗用水
纯化水制备
原水 用水点
机械 活性炭 5μm 精密 一级
过滤器 过滤器 过滤器
反渗透
0.22μm 微滤
紫外线 消毒器
制药工业微生物控制
二级 反渗透
③ 注射用水
制法 :纯化水经蒸馏所得
卫生标准
细菌、霉菌和酵母菌总数≤10个/100ml 细菌内毒素检查:
内毒素量应＜0.25EU /ml
2.灌装前物料的准备
D级
3.产品配制(指浓配或采用密闭系统
的配制)和过滤
4.直接接制药工触业微药生物控品制 的包材和器具的终洗
洁净度 级别
非最终灭菌产品的无菌生产操作示例
1.处于未完全密封状态下产品的操作和转
运，如产品灌装(或灌封)、分装、压
塞、轧盖等
B级背景 下的A级
2.灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配 制
烘烤、辐射、微波 ② 化学合成药物：干热、湿热 ③中药提取物：耐高温的用高压或流
通蒸气、微波；不耐高温的用过 滤除菌法 ④ 生化药物原料：过滤除菌、环氧乙烷 ⑤ 包装材料：高压蒸汽灭菌、干热、 辐射、超声波制药、工业微臭生物控制氧、环氧乙烷
制药微波烘干杀菌设备