促黄体生成激素释放激素_LHRH_类似物及其制剂的研究进展_杜丽娜

促黄体生成激素释放激素（LHRH） 类似物及其制剂的研究进展杜丽娜，金义光∗ （军事医学科学院放射与辐射医学研究所，北京 100850） [ 摘 要 ] 目 的 ： 对 促 黄 体 生 成 激 素 释 放 激 素 （ luteinizing hormone-releasing hormone，LHRH）类似物及其制剂的研究进行综述。

方法：综合国内外相关文献报道，对 LHRH 类似物的分类、药理作用、 在前列腺癌治疗方面的应用及其制剂的研究进行综述。

结果： LHRH 类似物的药理作用较为广泛，其剂型主要为埋植剂和微球，二者相比， 微球制剂具有更大的优势。

结论：LHRH 类似物微球制剂必将拥有更 大的应用前景。

[关键词] 促黄体生成激素释放激素；激动剂；拮抗剂；埋植剂；微球 [中图分类号] R944.9; R977 [文献标识码] A [文章编号]Advances in luteinizing hormone-releasing hormones (LHRH) and their formulationsDu Li-na, Jin Yi-guang* (Beijing Institute of Radiation Medicine, Beijing 100850, China) [Abstract] Objective: This article reviewed the development of LHRH analogues and their formulations. Methods: This article focused on the作者简介: 杜丽娜，博士，助理研究员 * 通讯作者: 金义光，博士，副研究员，Tel: (010)66931220; E-mail: jinyg@1591classification, pharmacology, applications in the treatment of prostate cancer of LHRH analogues and their formulations, including implants and microspheres. Results: LHRH analogues had extensive clinicalapplications and the main formulations were implants and microspheres. Microspheres had much broader advantages over implants. Conclusion： Microspheres of LHRH analogues could be applied in clinical use much more comprehensively. [Key words] luteinizing hormone-releasing hormone; agonist;antagonist; implants; microspheres 生殖， 是动物和人类赖以世代繁衍的最基本的生物功能， 受神经和 体液等多种因素的调节，与机体各系统的功能状态密切相关，其中内 分泌系统功能的完整性尤为重要。

几乎所有内分泌腺分泌的激素，包 括多种蛋白或多肽激素都直接或间接参与生殖功能的调节。

与生殖功 能直接相关的蛋白或多肽激素主要是下丘脑分泌的促黄体生成激素释 放激素(GnRH 或 LHRH)，垂体前叶分泌的卵泡刺激素（FSH） ，黄体生 成素（LH） 。

其中 LHRH 尤为重要。

1 LHRH 类物质 1937 年 Harris 首次推论，垂体前叶功能受下丘脑分泌的因子或激 素的调节，1971 年由 Schally 和 Guillemin 领导的两组科学家分别从猪 和羊的下丘脑组织中分离出能刺激垂体前叶释放 LH 和 FSH 的活性物 质，故命名为促黄体生成激素释放激素(GnRH 或 LHRH)，并迅速确定 了它的化学结构和氨基酸序列。

此后很快人工合成了 LHRH 及其类似 物约 1700 多种。

LHRH 的发现开辟了生殖医学、生殖生物学发展史上 又一个新的里程碑，促进了这些学科的迅猛发展。

1592LHRH 是由 10 个氨基酸组成的小分子肽类化合物，其氨基酸序列 为：焦谷 1-组 2-色 3-丝 4-酪 5-甘 6-亮 7-精 8-脯 9-甘 10-NH2。

LHRH 的分 子结构并无种属特异性。

1.1 LHRH 类物质的分类 1.1.1 LHRH 激动剂（LHRH agonist，LHRH-Ag） 系修饰天然 LHRH 的第 6 和 9 位氨基酸而产生的中、高效类似物。

去掉甘 10，代之以脯 9-乙酰胺，而形成 9 肽化合物，可将 LHRH 生物活力提高 3～5 倍。

1.1.2 LHRH 拮抗剂（LHRH antagonist，LHRH-An）用右旋氨基酸取 代组 2 即成为 LHRH 的拮抗剂，其拮抗活力随丝 3 和甘 6 被其他基团 所取代而增强[1]。

1.2 LHRH 类物质的药理作用 当外源性 LHRH 或其类似物以生理脉冲频率(每 90min 一次)短期、 小剂量给药时，对垂体性腺系统起促进作用，临床用于治疗性功能低 下、不排卵、青春期延缓、隐睾病、排卵异常、月经不调等；而以非 生理脉冲频率长期、大剂量给药时，可抑制垂体分泌黄体生成素(LH) 和卵泡刺激素(FSH)，导致性腺分泌激素能力下降，性器官萎缩，临床 用于治疗一些激素依赖性疾病，如前列腺癌、子宫肌瘤、乳腺癌、子 宫内膜异位、卵巢癌、子宫纤维瘤、及青春期性早熟等。

下丘脑－垂体－性腺轴系统的主线是下丘脑分泌促性腺激素释放 激素（GnRH，LHRH）通过垂体门脉血流到达腺垂体控制垂体促性腺 激素（LH，FSH）的分泌，后者经血液循环达到性腺，调节性腺的活 动[2,3]。

1.3 LHRH 类物质在前列腺癌治疗方面的应用 前列腺癌是男性常见恶性肿瘤， 在欧美国家其发病率位居男性恶性 肿瘤的第一位，死亡率居于第二位。

前列腺癌发病率高、死亡率高，1593危害严重。

据统计， 1992 年美国白人的发病率约为 404.5 人/10 万男性， 黑人可达 477.2 人/10 万男性。

我国前列腺癌的发病率约为 2.41 人/10 万男性，虽然低于西方国家，但随着物质生活的改善，人均寿命的延 长，发病率呈明显上升趋势。

治疗前列腺癌的方法包括前列腺切除术、 内外照射放疗、化疗、激素治疗等。

以 LHRH 激动剂为代表的药物治 疗由于能使前列腺癌患者血中睾酮水平下降至去势水平，因而基本上 取代了已在临床上应用 50 余年的双侧睾丸切除术和口服雌激素等治疗 方法，成为目前治疗前列腺癌的主要方法[4]。

与亮丙瑞林等激动剂相比， LHRH 拮抗剂作用机理不同， 且具有显 效快、作用强、用药早期不出现血清雄激素上冲等优点[5,6]，属新一代 前列腺癌治疗药物，具有更大的应用前景。

2 LHRH 类药物的制剂研究 LHRH 类药物在常温下稳定性差，体内易降解，半衰期很短，如 制成常规注射用溶液剂和冻干粉针剂，给药途径单一，且必须频繁给 药。

单一的给药途径和频繁给药不仅给患者造成诸多不便，而且也不 能满足日益增长的此类药物的临床应用需求[7-9]。

因此发展 LHRH 类药 物的缓释制剂成为药剂学研究的热点，并在多种新剂型、新技术上取 得了长足进步，其制剂主要分埋植剂和微球注射剂两类。

2.1 埋植剂（implants） 可生物降解聚合物作为埋植型或注射型缓释骨架制剂是近 20 年来 国内外学者大力研究的方向。

近年 Zenica 公司研制成功商品名为 Zoladex 的可注射埋植剂，将 LHRH 激动剂戈舍瑞林(goserelin)与聚酯 类乳酸/羟基乙酸共聚物 （PLGA） 在熔融状态混匀后经一多孔装置挤出， 挤出物直径为 1mm，切割成一定长度的条状物，单剂量 3.6mg，灭菌 后直接密封于一次性注射器内待用。

该制剂可直接注射于皮下或肌内，1594基质在体内逐渐降解，彻底改变了以往埋植剂必须经手术途径取出的 局面[10]。

但可降解埋植剂也有自身缺陷：①必须经手术途径植入；②制剂 在局部组织有刺激与不适感；③酸性降解产物(乳酸、羟乙酸)在埋植剂 内部逐渐蓄积，多肽稳定性可能会受影响，故近来研究重点转向注射 微球。

2.2 微球（microspheres） 微型包囊与微型成球技术是近 30 年来应用于药物的新工艺、新技 术。

将药物溶解或分散在高分子材料基质中，形成骨架型微小球状实 体的固体骨架物，称为微球（microspheres） ，粒径通常在 1～1000µm 之间；利用天然或合成的高分子材料为囊材，将固体或液体药物作为 囊心物包裹而成的药库型微型小囊，称为微囊（microcapsules） 。

2.2.1 研究概况 LHRH 类似物微球是诸多多肽缓释注射剂中研究最为成功的品种。

已上市 LHRH 激动剂类似物微球产品见表 1。

亮丙瑞林(leuprorelin)是 LHRH 激动剂类似物，生物活性为 LHRH 的 15 倍，其缓释 1 个月的微 球注射剂由日本武田化学制药公司开发，于 1989 年进入美国市场。

表 1 LHRH 激动剂类似物上市微球产品药名 曲普瑞林 亮丙瑞林 那法瑞林 戈舍瑞林 商品名 Decapeptyl Enantone Prostap SR Tap-144 Synarel Zoladex 载体材料 PLCG(50:50) PLGA(75:25) PLGA(75:25) PLA PLGA(75:25) PLCG(50:50) 可持续释放时间 （月） 1 1 1 3 1 1 研发单位 Debiopharm Takeda Abbott Takeda Roche ICR2.2.2 微球载体材料 在微球制备中很关键的一步是微球载体材料的选择，其中生物可降 解聚合物应用最为广泛。

生物可降解聚合物分为天然聚合物和人工合1595成聚合物，天然聚合物包括多糖（葡聚糖、壳聚糖、海藻酸盐） 、多肽、 蛋白质（明胶、牛血清白蛋白）等；人工合成聚合物包括聚酯（聚乙 交酯，聚丙交酯） 、聚酐、聚磷酸盐、聚酰胺等。

近年合成聚合物尤为 人们重视，它除具有良好的生物相容性(biocompatibility)、无免疫反应、 安全性较高外，更可贵的是可通过改变两单体比例及聚合条件调节聚 合物在体内的降解速度。

合成聚合物理化性质稳定，控制工艺条件可 得到所需规格，批间质量差异小。

这些都是天然聚合物无法比拟的优 点。