促黄体生成激素释放激素_LHRH_类似物及其制剂的研究进展_杜丽娜

促黄体生成激素释放激素（LHRH） 类似物及其制剂的研究进展
杜丽娜，金义光∗ （军事医学科学院放射与辐射医学研究所，北京 100850） [ 摘 要 ] 目 的 ： 对 促 黄 体 生 成 激 素 释 放 激 素 （ luteinizing hormone-releasing hormone，LHRH）类似物及其制剂的研究进行综述。 方法：综合国内外相关文献报道，对 LHRH 类似物的分类、药理作用、 在前列腺癌治疗方面的应用及其制剂的研究进行综述。结果： LHRH 类似物的药理作用较为广泛，其剂型主要为埋植剂和微球，二者相比， 微球制剂具有更大的优势。结论：LHRH 类似物微球制剂必将拥有更 大的应用前景。 [关键词] 促黄体生成激素释放激素；激动剂；拮抗剂；埋植剂；微球 [中图分类号] R944.9; R977 [文献标识码] A [文章编号]
Advances in luteinizing hormone-releasing hormones (LHRH) and their formulations
Du Li-na, Jin Yi-guang* (Beijing Institute of Radiation Medicine, Beijing 100850, China) [Abstract] Objective: This article reviewed the development of LHRH analogues and their formulations. Methods: This article focused on the
作者简介: 杜丽娜，博士，助理研究员 * 通讯作者: 金义光，博士，副研究员，Tel: (010)66931220; E-mail: jinyg@
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classification, pharmacology, applications in the treatment of prostate cancer of LHRH analogues and their formulations, including implants and microspheres. Results: LHRH analogues had extensive clinical
applications and the main formulations were implants and microspheres. Microspheres had much broader advantages over implants. Conclusion： Microspheres of LHRH analogues could be applied in clinical use much more comprehensively. [Key words] luteinizing hormone-releasing hormone; agonist;
antagonist; implants; microspheres 生殖， 是动物和人类赖以世代繁衍的最基本的生物功能， 受神经和 体液等多种因素的调节，与机体各系统的功能状态密切相关，其中内 分泌系统功能的完整性尤为重要。几乎所有内分泌腺分泌的激素，包 括多种蛋白或多肽激素都直接或间接参与生殖功能的调节。与生殖功 能直接相关的蛋白或多肽激素主要是下丘脑分泌的促黄体生成激素释 放激素(GnRH 或 LHRH)，垂体前叶分泌的卵泡刺激素（FSH） ，黄体生 成素（LH） 。其中 LHRH 尤为重要。 1 LHRH 类物质 1937 年 Harris 首次推论，垂体前叶功能受下丘脑分泌的因子或激 素的调节，1971 年由 Schally 和 Guillemin 领导的两组科学家分别从猪 和羊的下丘脑组织中分离出能刺激垂体前叶释放 LH 和 FSH 的活性物 质，故命名为促黄体生成激素释放激素(GnRH 或 LHRH)，并迅速确定 了它的化学结构和氨基酸序列。此后很快人工合成了 LHRH 及其类似 物约 1700 多种。LHRH 的发现开辟了生殖医学、生殖生物学发展史上 又一个新的里程碑，促进了这些学科的迅猛发展。
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LHRH 是由 10 个氨基酸组成的小分子肽类化合物，其氨基酸序列 为：焦谷 1-组 2-色 3-丝 4-酪 5-甘 6-亮 7-精 8-脯 9-甘 10-NH2。LHRH 的分 子结构并无种属特异性。 1.1 LHRH 类物质的分类 1.1.1 LHRH 激动剂（LHRH agonist，LHRH-Ag） 系修饰天然 LHRH 的第 6 和 9 位氨基酸而产生的中、高效类似物。去掉甘 10，代之以脯 9-乙酰胺，而形成 9 肽化合物，可将 LHRH 生物活力提高 3～5 倍。 1.1.2 LHRH 拮抗剂（LHRH antagonist，LHRH-An）用右旋氨基酸取 代组 2 即成为 LHRH 的拮抗剂，其拮抗活力随丝 3 和甘 6 被其他基团 所取代而增强[1]。 1.2 LHRH 类物质的药理作用 当外源性 LHRH 或其类似物以生理脉冲频率(每 90min 一次)短期、 小剂量给药时，对垂体性腺系统起促进作用，临床用于治疗性功能低 下、不排卵、青春期延缓、隐睾病、排卵异常、月经不调等；而以非 生理脉冲频率长期、大剂量给药时，可抑制垂体分泌黄体生成素(LH) 和卵泡刺激素(FSH)，导致性腺分泌激素能力下降，性器官萎缩，临床 用于治疗一些激素依赖性疾病，如前列腺癌、子宫肌瘤、乳腺癌、子 宫内膜异位、卵巢癌、子宫纤维瘤、及青春期性早熟等。 下丘脑－垂体－性腺轴系统的主线是下丘脑分泌促性腺激素释放 激素（GnRH，LHRH）通过垂体门脉血流到达腺垂体控制垂体促性腺 激素（LH，FSH）的分泌，后者经血液循环达到性腺，调节性腺的活 动[2,3]。 1.3 LHRH 类物质在前列腺癌治疗方面的应用 前列腺癌是男性常见恶性肿瘤， 在欧美国家其发病率位居男性恶性 肿瘤的第一位，死亡率居于第二位。前列腺癌发病率高、死亡率高，
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