霍奇金淋巴瘤治疗及预后

第二章霍奇金淋巴瘤

第五节霍奇金淋巴瘤的治疗

目前HL的治疗主要是根据患者的病例分型、预后分组、分期来进行治疗选择，同时还要考虑患者的一般状况等综合因素，甚至还要考虑经济、社会方面的因素，最终选择最理想的方案。综合治疗是治疗HL的发展方向，对中晚期HL 单纯放疗疗效不理想，常以化疗为主，辅以放疗。复发性、难治性霍奇金淋巴瘤的治疗已较多考虑造血干细胞移植。

一、初发患者的治疗方案

（一）早期HL

即使是早期HL，患者的一般情况也各有不同,多个临床中心对危险因素有不同的定义，德国HL研究小组(GHSG)通过对膈上肿块﹑结外病变﹑淋巴结累及部位及血沉的综合分析将早期HL分为高危和低危2组,而欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）则通过对年龄﹑性别﹑病变部位数量﹑全身症状及组织学亚型进行

5 分）和极低危（0 分）

评分将HL早期分为高危（≥9分）﹑低危（1

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Fermé 等[1]根据 EORTC评分对1 538例Ⅰ期或Ⅱ期病变位于膈上的患者进行分组: H8-F组具有较好的预后因素；H8-U组则相反。H8-F组的542例患者随机分配，接受次全淋巴结放疗或3个周期MOPP-ABV（氮芥、长春新碱﹑甲基苄肼﹑泼尼松﹑多柔比星﹑博来霉素﹑长春花碱）加累及部位放疗（IF-RT）。 H8-U组的996例患者随机接受以下3项治疗之一：6个周期MOPP-ABV加IF-RT，或4个周期MOPP-ABV加IF-RT，或4个周期MOPP-ABV加次全淋巴结放疗。中位随访时间为92个月， H8-F组中，3周期MOPP-ABV联合IF-RT的5年无事件生存（EFS）率远高于单用次全淋巴结放疗(98%对74%, P<0.001)；10年总生存（OS）率分别为97%和92%（P=0.001），在H8-U组的3个治疗组间5年EFS率无明显差异，6周期MOPP-ABV联合IF-RT组为84%，4周期MOPP-ABV联合IF-RT组为 88%，4周期MOPP-ABV联合次全淋巴结放疗组为87%；10年OS率分别为88%、85%和84%。因此，化疗联合IF-RT是具有较好预后因素的早期HL治疗标准方案，而对于具有危险因素的早期HL，4个周期的化疗联合IF-RT应是首选方案。目前，欧洲和美国的多个研究中心一致接受综合治疗[ABVD（多柔比星﹑博来霉素﹑长春花碱和氮烯咪胺）联合IF-RT是早期HL的标准治疗方案。

（二）进展期HL

对于进展期HL，常见的治疗方案主要有ABVD﹑BEACOPP（博来霉素﹑依托泊苷﹑多柔比星﹑环磷酰胺﹑长春新碱﹑甲基苄肼﹑泼尼松）﹑MOPP/ABVD（氮芥﹑长春新碱﹑甲基苄肼﹑泼尼松与多柔比星、博来霉素﹑长春花碱﹑氮烯脒胺交替使用）或 MOPP-ABV 等。与MOPP/ABVD或MOPP-ABV相比，ABVD具有相同的反应率和PFS率，以及较少的毒性，因此是治疗

40%的失败率。因此，多个进展期HL的“金标准”。然而，ABVD方案仍然有 30%

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临床随机对照试验（RCTs）均尝试性地使用新的化疗方案。GHSG曾设计老年HD9临床试验，将患者随机分为COPP/ABVD、BEACOPP和escBEACOPP。对标准剂量的BEACOPP和COPP/ABVD进行分析比较，发现两者OS率并无显著差别。但接受BEACOPP 治疗的老年人TRM率较高（21%）。 escBEACOPP在OS和早期进展的控制上明显比COPP/ABVD有效。但是escBEACOPP 有较多的血液方面和感染等不良反应，尤其值得注意的是，其比ABVD更易导致性腺衰竭。由于随访时间较短，对化疗的远期作用如心血管并发症或继发肿瘤等并未得到可靠数据。Stanford小组提出了Stanford V方案，强调了对于局部巨大肿块（至少5cm）和脾脏浸润灶的放疗。该小组Gobbi等[3]将患者随机分为 MOPPEBVCAD（氮芥﹑长春新碱﹑甲基苄肼﹑泼尼松﹑表柔比星﹑博来霉素﹑长春花碱﹑罗莫司丁﹑多柔比星和长春地辛）组（106 例）﹑ABVD （122例）组和Stanford V（107 例）组。 5 年 PFS 率分别为 94%、85%和 73%； 5年OS 率分别为89% 、90%和82% 。MOPPEBVCAD 组和ABVD组的完全缓解（CR）率较高（分别为 81%和 71%），而Stanford V 组仅56%。在血液系统毒性方面，MOPPEBVCAD组最高，Stanford V 组次之，ABVD组最低，而在非血液系统毒性方面，则3组无显著差别。由此可以看出，并无证据表明MOPPEBVCAD方案可以取代ABVD一线治疗的地位，但其可成为进展期HL的高效二线方案。这个结论有待更多临床中心的研究。在另一项临床试验，UKNCRI曾将Stanford V方案与 ABVD 方案进行随机对照研究，在39 个月的中位随访时间内，PFS 和 OS 均无明显差异，提示包括Stanford V在内的 RCTs 仍然有待研究。综上所述，GHSG 及 Stanford 小组的2个临床试验均无证据表明现行的方案优于ABVD，对进展期HL的化疗方案还需更多临床试验的支持，以期达到减少治疗的长期并发症和降低进展期 HL 的治疗失

败率的目的。

二、复发及难治患者的治疗方案

多数患者经一线治疗均能治愈，但仍有15%~20%Ⅰ~Ⅱ期患者及 35%~40% Ⅲ~Ⅳ期或具有危险因素的患者在一线治疗后复发。目前对于复发或难治的患者，主要的治疗措施是二线的挽救治疗：大剂量化疗（HDCT）和自体干细胞移植（ASCT）、挽救放疗（SRT）及异基因干细胞移植（allo-SCT）。

（一）HDCT 和 ASCT

对于复发和难治 HL 的治疗，最重要的目的便是通过HDCT 来控制疾病。高效的方案必定同时带来不良反应，但最重要的是减少造血干细胞异常，否则在挽救化疗后不易行 ASCT。对复发或难治 HL 最常用的治疗方案是以铂类为基础的ESHAP（依托泊苷﹑甲泼尼龙﹑顺铂和阿糖胞苷）、ASHAP （多柔比星﹑甲泼尼龙﹑顺铂和阿糖胞苷）和 DHAP（顺铂﹑阿糖胞苷和地塞米松）以及包含异环磷酰胺的 ICE（异环磷酰胺﹑卡铂和依托泊苷）方案。以吉西他滨为基础的方案同样在复发和难治 HL 有较好疗效。在对外周血干细胞的动员和收集中，该类方案具有更显著的意义。某些研究报道指出含有美法仑的化疗方案，如BEAM（地塞米松-卡莫司丁﹑依托泊苷﹑阿糖胞苷和美法仑）或小剂量 BEAM（卡莫司丁﹑依托泊苷﹑阿糖胞苷和美法仑）会降低干细胞动员。在Kuruvilla 等[4]的回顾性分析中曾将GDP（吉西他滨﹑地塞米松和顺铂）方案与小剂量 BEAM 方案进行比较。 GDP 与小剂量 BEAM 的总反应率（ORR）分别为 62%和 68%，无显著差别。而 GDP 方案的 PFS 更佳。在获取外周血干细胞方面，GDP 组有 97%达到理想数量，而小剂量 BEAM 仅57%。综合以上因素，包含 BEAM 在内的化疗方案，由于高发病率和干细胞毒性而失去其优势，包含吉西他滨的方案更佳。目前普遍认为 HDCT 和 ASCT 是治疗初次耐药或复发HL 的标准方案。

（二）SRT

SRT 主要与化疗合用。对于复发的难治的 HL， Moskowitz