霍奇金淋巴瘤治疗及预后

第二章霍奇金淋巴瘤
第五节霍奇金淋巴瘤的治疗
目前HL的治疗主要是根据患者的病例分型、预后分组、分期来进行治疗选择，同时还要考虑患者的一般状况等综合因素，甚至还要考虑经济、社会方面的因素，最终选择最理想的方案。

综合治疗是治疗HL的发展方向，对中晚期HL 单纯放疗疗效不理想，常以化疗为主，辅以放疗。

复发性、难治性霍奇金淋巴瘤的治疗已较多考虑造血干细胞移植。

一、初发患者的治疗方案
（一）早期HL
即使是早期HL，患者的一般情况也各有不同,多个临床中心对危险因素有不同的定义，德国HL研究小组(GHSG)通过对膈上肿块﹑结外病变﹑淋巴结累及部位及血沉的综合分析将早期HL分为高危和低危2组,而欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）则通过对年龄﹑性别﹑病变部位数量﹑全身症状及组织学亚型进行
5 分）和极低危（0 分）
评分将HL早期分为高危（≥9分）﹑低危（1
~
Fermé 等[1]根据 EORTC评分对1 538例Ⅰ期或Ⅱ期病变位于膈上的患者进行分组: H8-F组具有较好的预后因素；H8-U组则相反。

H8-F组的542例患者随机分配，接受次全淋巴结放疗或3个周期MOPP-ABV（氮芥、长春新碱﹑甲基苄肼﹑泼尼松﹑多柔比星﹑博来霉素﹑长春花碱）加累及部位放疗（IF-RT）。

H8-U组的996例患者随机接受以下3项治疗之一：6个周期MOPP-ABV加IF-RT，或4个周期MOPP-ABV加IF-RT，或4个周期MOPP-ABV加次全淋巴结放疗。

中位随访时间为92个月， H8-F组中，3周期MOPP-ABV联合IF-RT的5年无事件生存（EFS）率远高于单用次全淋巴结放疗(98%对74%, P<0.001)；10年总生存（OS）率分别为97%和92%（P=0.001），在H8-U组的3个治疗组间5年EFS率无明显差异，6周期MOPP-ABV联合IF-RT组为84%，4周期MOPP-ABV联合IF-RT组为 88%，4周期MOPP-ABV联合次全淋巴结放疗组为87%；10年OS率分别为88%、85%和84%。

因此，化疗联合IF-RT是具有较好预后因素的早期HL治疗标准方案，而对于具有危险因素的早期HL，4个周期的化疗联合IF-RT应是首选方案。

目前，欧洲和美国的多个研究中心一致接受综合治疗[ABVD（多柔比星﹑博来霉素﹑长春花碱和氮烯咪胺）联合IF-RT是早期HL的标准治疗方案。

（二）进展期HL
对于进展期HL，常见的治疗方案主要有ABVD﹑BEACOPP（博来霉素﹑依托泊苷﹑多柔比星﹑环磷酰胺﹑长春新碱﹑甲基苄肼﹑泼尼松）﹑MOPP/ABVD（氮芥﹑长春新碱﹑甲基苄肼﹑泼尼松与多柔比星、博来霉素﹑长春花碱﹑氮烯脒胺交替使用）或 MOPP-ABV 等。

与MOPP/ABVD或MOPP-ABV相比，ABVD具有相同的反应率和PFS率，以及较少的毒性，因此是治疗
40%的失败率。

因此，多个进展期HL的“金标准”。

然而，ABVD方案仍然有 30%
~
临床随机对照试验（RCTs）均尝试性地使用新的化疗方案。

GHSG曾设计老年HD9临床试验，将患者随机分为COPP/ABVD、BEACOPP和escBEACOPP。

对标准剂量的BEACOPP和COPP/ABVD进行分析比较，发现两者OS率并无显著差别。

但接受BEACOPP 治疗的老年人TRM率较高（21%）。

escBEACOPP在OS和早期进展的控制上明显比COPP/ABVD有效。

但是escBEACOPP 有较多的血液方面和感染等不良反应，尤其值得注意的是，其比ABVD更易导致性腺衰竭。

由于随访时间较短，对化疗的远期作用如心血管并发症或继发肿瘤等并未得到可靠数据。

Stanford小组提出了Stanford V方案，强调了对于局部巨大肿块（至少5cm）和脾脏浸润灶的放疗。

该小组Gobbi等[3]将患者随机分为 MOPPEBVCAD（氮芥﹑长春新碱﹑甲基苄肼﹑泼尼松﹑表柔比星﹑博来霉素﹑长春花碱﹑罗莫司丁﹑多柔比星和长春地辛）组（106 例）﹑ABVD （122例）组和Stanford V（107 例）组。

5 年 PFS 率分别为 94%、85%和 73%； 5年OS 率分别为89% 、90%和82% 。

MOPPEBVCAD 组和ABVD组的完全缓解（CR）率较高（分别为 81%和 71%），而Stanford V 组仅56%。

在血液系统毒性方面，MOPPEBVCAD组最高，Stanford V 组次之，ABVD组最低，而在非血液系统毒性方面，则3组无显著差别。

由此可以看出，并无证据表明MOPPEBVCAD方案可以取代ABVD一线治疗的地位，但其可成为进展期HL的高效二线方案。

这个结论有待更多临床中心的研究。

在另一项临床试验，UKNCRI曾将Stanford V方案与 ABVD 方案进行随机对照研究，在39 个月的中位随访时间内，PFS 和 OS 均无明显差异，提示包括Stanford V在内的 RCTs 仍然有待研究。

综上所述，GHSG 及 Stanford 小组的2个临床试验均无证据表明现行的方案优于ABVD，对进展期HL的化疗方案还需更多临床试验的支持，以期达到减少治疗的长期并发症和降低进展期 HL 的治疗失
败率的目的。

二、复发及难治患者的治疗方案
多数患者经一线治疗均能治愈，但仍有15%~20%Ⅰ~Ⅱ期患者及 35%~40% Ⅲ~Ⅳ期或具有危险因素的患者在一线治疗后复发。

目前对于复发或难治的患者，主要的治疗措施是二线的挽救治疗：大剂量化疗（HDCT）和自体干细胞移植（ASCT）、挽救放疗（SRT）及异基因干细胞移植（allo-SCT）。

（一）HDCT 和 ASCT
对于复发和难治 HL 的治疗，最重要的目的便是通过HDCT 来控制疾病。

高效的方案必定同时带来不良反应，但最重要的是减少造血干细胞异常，否则在挽救化疗后不易行 ASCT。

对复发或难治 HL 最常用的治疗方案是以铂类为基础的ESHAP（依托泊苷﹑甲泼尼龙﹑顺铂和阿糖胞苷）、ASHAP （多柔比星﹑甲泼尼龙﹑顺铂和阿糖胞苷）和 DHAP（顺铂﹑阿糖胞苷和地塞米松）以及包含异环磷酰胺的 ICE（异环磷酰胺﹑卡铂和依托泊苷）方案。

以吉西他滨为基础的方案同样在复发和难治 HL 有较好疗效。

在对外周血干细胞的动员和收集中，该类方案具有更显著的意义。

某些研究报道指出含有美法仑的化疗方案，如BEAM（地塞米松-卡莫司丁﹑依托泊苷﹑阿糖胞苷和美法仑）或小剂量 BEAM（卡莫司丁﹑依托泊苷﹑阿糖胞苷和美法仑）会降低干细胞动员。

在Kuruvilla 等[4]的回顾性分析中曾将GDP（吉西他滨﹑地塞米松和顺铂）方案与小剂量 BEAM 方案进行比较。

GDP 与小剂量 BEAM 的总反应率（ORR）分别为 62%和 68%，无显著差别。

而 GDP 方案的 PFS 更佳。

在获取外周血干细胞方面，GDP 组有 97%达到理想数量，而小剂量 BEAM 仅57%。

综合以上因素，包含 BEAM 在内的化疗方案，由于高发病率和干细胞毒性而失去其优势，包含吉西他滨的方案更佳。

目前普遍认为 HDCT 和 ASCT 是治疗初次耐药或复发HL 的标准方案。

（二）SRT
SRT 主要与化疗合用。

对于复发的难治的 HL， Moskowitz
等[5]将 IF-RT 与挽救化疗结合形成一种新的方案。

患者接受 2 个周期的 ICE 和 IF-RT（局部结节病灶>5 cm 或挽救化疗后仍有残余灶时使用）。

在总共 65 例患者中，88%对 ICE 和 IF-RT 有效，几乎所有的患者接受 HDCT 和 ASCT。

在 43 个月的中位随访时间内，对于上述那些治疗有效的患者，EFS 和 OS 率分别为 68%和 83%。

对于复发和难治的 HL，较少单独使用放疗。

仅对无 B症状的一般情况较好的晚期复发患者，单用 SRT 以解除患者局部症状时可以考虑。

（三）allo-SCT
在ASCT后，仍约有50%的复发率。

ASCT后复发往往提示预后不良，其中位生存时间一般在 24 个月左右。

对于这类患者，可以采取SRT、进一步化疗、再次 ASCT 和 allo-SC，目前，异基因移植主要分为清髓性移植或非清髓性移植。

清髓性 allo-SCT 的优点主要在于移植后可产生免疫介导的移植物抗恶性肿瘤效应，可有助于移植物的植入以及对肿瘤细胞的杀灭。

但是，尽管早期的一些研究非常强调移植物抗肿瘤效应，但是经调查发现，清髓性移植会产生较高的TRM 率，从而影响患者的生存率。

因此，学者们开始引入非清髓性移植，以减少 TRM。

国际骨髓移植登记处（IBMTR）曾对 100 例通过清髓化疗后接受亲缘性人类白细胞抗原（HLA）相合骨髓移植患者（中位年龄 28 岁）进行回顾性分析。

其中 89%的患者在移植时并未缓解。

3 年的复发率为 65%，OS 率为 21%，EFS 率为 15%，TRM 率为 61%。

而在一项对 49 例复发 HL 患者进行非清髓化疗的研究中，4 年 OS 和 PFS 率分别为 55.7%和 39%，730 d 的 TRM 率为 16.3%。

欧洲血液骨髓移植协作组 (EMBT) 首先完成对清髓性及非清髓性移植患者的回顾性分析。

在非清髓组的 89 例患者中，62%曾接受 ASCT，而在清髓组的79 例中，则有 41%。

结果显示，非清髓组的复发率几乎为清髓组的 2 倍（57% 对 30% ），非清髓组的 5年 OS 率则显著高于清髓组（28%对 22%，P=0.003）。

而在移植物抗宿主反应方面，2 组则无显著差异。

但是发展为慢性移植物抗宿主病患者的复发率
显著降低（P=0.05）。

1 年的无复发病死率非清髓组较低，为23%，清髓组则为46%（P=0.001）。

因此，对于自体移植后复发的HL，虽然清髓性化疗后allo-SCT 的复发率较非清髓组显著减少，但由于其过高的TRM 率，从而影响患者的 OS 率。

临床医师应根据患者的自身情况实施个体化治疗，采取最为合适的方案。

（四）新药
目前比较有前景的新药有抗CD30单抗，组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂及mTOR抑制剂。

对于复发、难治 HL，最常见的单克隆抗体（单抗）为抗CD30 单抗。

HL 镜影细胞（RS 细胞）大多表达特殊细胞表面抗原，例如 CD30[28]，而在其他正常组织，CD30 多不表达。

这些患者对于以单抗为基础的免疫治疗可能较为理想。

尽管第1代抗CD30单抗（如SGN-30﹑MDX60）的治疗效果令人失望，但新型抗体-药物轭合物（ADC）如 SGN-35 的发展前景可观。

SGN-35 由抗 CD30 标记抗体 SGN-30（CAC10）与抗微管蛋白剂单甲基 auristatin E（MMAE）结合。

ADC 与 RS 细胞表面的CD30 结合并转移
/M 期终至溶酶体，在那里 MMAE 被释放后再与微管蛋白结合，导致细胞在 G
2
止及凋亡。

在符合条件的Ⅰ期临床试验中，45 例患者在 3 周内接受SGN-35 的剂量由 0.1 mg/kg 至 3.6 mg/kg 不等，总有效率为 39%，肿瘤减退（CT 诊断）的有 36 例（86%）。

对于所有患者，中位 PFS 期在20周以上，而对于接受剂量≥1.2 mg/kg者，则为 27 周。

在一项II期临床研究中，102例自体造血干细胞移植后复发难治患者接受SGN35治疗后，总缓解率(ORR)为75%，95%的患者出现肿瘤缩小.35例治疗前有B症状的患者中，29例症状消失。

其中最常见的毒性是外周神经毒性、乏力、恶心、骨髓抑制、腹泻，毒性大多为1~2级。

Panobinostat 是一种 HDAC 抑制剂，129 例复发难治 HL 患者使用panobinostat。

77% 的患者肿瘤缩小，ORR 为 27% （ 5 例 CR，30 例 PR），疾病控制率高达 82%。

SWOG 进行的一项 II 期临床试验评价vorinostat（ HDAC 抑制剂）治疗 27 例复发 HL，虽有 1 例达 PR，但有 5 例患者在接受治疗后 9 个月或更长时间疾病稳定。

MGCD-0103 也是一种HDAC 抑制剂，其
在复发 HL 中的的总有效率高达40% ，20 例可评价患者中有 2 例CR，6 例 PR。

75%的患者肿瘤体积缩小。

Everolimus （ RAD001 ）是一种口服 mTOR 抑制剂。

15 例复发 HL 患者接受RAD001治疗，总有效率为47%。

利妥昔单抗单药治疗复发难治有效率达22%。

雷利度胺（lenalidomide）是新一代沙利度胺结构类似物，主要用于骨髓异常增生综合征及多发性骨髓瘤治疗。

Kuruvilla 等[4]曾对 15 例复发 HL 患者给予雷利度胺治疗（25 mg/d 维持 21 d，每 28 d 为一个周期，直至病情进展或出现不良事件），3.2 个月的中位随访时间后，2 例患者获得PR，7 例病情稳。

共有 11 例终止治疗，其中 6 例病情进展，5例无法耐受药物。

在药物毒性方面，4例发展为3
4 度中性粒细胞减少或血小板减少，5例产
~
生1
2 度皮疹。

研究结果显示，雷利度胺作为复发 HL 的治疗具有一定的前景。

~
参考文献:
[1]Fermé C, Eghbali H, Meerwaldt JH, et al. Chemotherapy plus involved-field radiation in early-stage Hodgkin’s disease[J].N Engl J Med, 2007, 357(19):1916-1927.
[2]ArmitageJO. Early-stage Hodgkin’s lymphoma[J]. N Engl J Med, 2010, 363(7):653-662.
[3]Gobbi PG, Levis A, Chisesi T, et al. ABVD versus modified stanford V versus MOPPEBVCAD with optional and limited radiotherapy in intermediate- and advanced- stage Hodgkin’s lymphoma: final results of a multicenter randomized trial by the Intergruppo Italiano Linfomi[J]. J Clin Oncol, 2005, 23(36): 9198-9207.
[4]Kuruvilla J. Standard therapy of advanced Hodgkin lymphoma[J]. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2009: 497-506.
[5]Moskowitz CH, Nimer SD, Zelenetz AD, et al. A 2-step comprehensive high-dose chemoradiotherapy second-line program for relapsed and refractory Hodgkin disease: analysis by intent to treat and development of a prognostic model[J]. Blood, 2001, 97(3): 616-623.
第六节霍奇金淋巴瘤的预后
一、不同病理分型的预后
结节性淋巴细胞为主HL（NLPHL）80%~90%的病例经过治疗可达完全缓解，并能存活10年以上。

晚期是不利的预后因素。

3%~5%的病例可能变为大B细胞淋巴瘤。

患NLPHL的患者比其他类型HL的患者发展成NHL的风险略高，其中发展成弥漫性大B细胞性淋巴瘤（DLBCL）最常见。

Hansmann等报道了在537个病例
中，这种转变的发生率为2.6%。

英国国家淋巴瘤研究组报道了182例患者的转变率为2%。

有报道由NLPHL进展演变的DLBCL与原发的DLBCL预后相似。

并存型患者的预后明显比一般DLBCL患者好。

NLPHL患者较少转变成外周性T细胞性淋巴瘤。

在经典霍奇金淋巴瘤（CHL）中，淋巴细胞为主型预后最好，5年生存率为94.3%；淋巴细胞消减型（LDHL）预后最差，5年生存率仅为27.4%。

采用现代治疗方法后，如果临床分期相同，LDHL与其他亚型CHL具有相似的预后。

结节硬化型（NSHL）的预后略好于混合细胞型（MCHL）和LDHL，其中部分原因是NSHL 被发现时多处于较早期（II期）。

纵膈形成巨大肿块是本病发展成晚期的危险因素。

二、不同临床表现的预后
不同研究组关于HL的预后因素的认识略有不同，一般认为不良预后因素包括：1、年龄≥45~50岁；2、≥3~4个淋巴结区域受侵；3、ESR≥50或ESR≥30（伴有B症状）；4、巨块（直径＞10cm）或纵膈大肿块（纵膈肿物最大横径大于第6胸椎下缘水平胸腔横径的1/3）；5、男性；6、B组症状；7、混合细胞或淋巴细胞消减型。

有研究者发现，HIV+患者预后较差。

EORTC对早期霍奇金淋巴瘤进行了预后分组，分为预后极好组、预后良好组、预后不良组。

（1）预后极好组的条件是IA期，女性，年龄＜40岁，淋巴细胞为主型或结节硬化型，非巨块或大纵隔肿块。

（2）预后不良组的条件是≥50岁，≥4个淋巴结区域受侵，ESR≥50或ESR ≥30（伴有B症状），巨块（肿块＞10cm）或纵隔大肿块（纵隔肿物最大横径大于第5、第6胸椎水平胸腔横径的1/3或0.35）。

（3）预后良好组：不符合预后极好组和预后不良组条件的其他临床I/II期患者。

GHSG、EORTC对I-II期霍奇金淋巴瘤不良危险因素更重视年龄是否＞50岁，GHSG则更重视是否发生结外病变，其他各项均相似（表6-1）。

表6-1GHSG、EORTC和NCIC对I-II期霍奇金淋巴瘤不良危险因素
危险因素E O R T C G H S G N CI C
年龄≥50≥40
组织学M C H L和LDH L
血沉和B症状＞30（有B症状）＞50（无B症状）＞50或有B症状
纵隔肿物M T R＞0.35M M R＞0.33 MM R＞0.33或＞10c m 淋巴结数目＞3＞2＞3
结外病变任何
注：M M R（m e d i a s t i n a l m a s s r a t i o），M T R（m e d i a s t i n a l t h or a c ic r ati o）NCCN2012年公布的HL诊治指导原则中认为早期HL的预后因素主要是：1、大肿块：1）纵隔肿块：最大肿物宽径/最大胸腔内径＞1/3。

2）任何肿块＞10cm。

2、如无症状，ESR≥50。

3、＞3个部位。

4、B症状。

5、≥2个结外病变。

对于进展期HL则要参考另一个预后标准，即预后指数。

1990年在哥伦比亚研究机构对711例HL患者进行研究，制订了7个风险因素：1、男性；2、IV 期；3、年龄≥45岁；5、WBC≥15×10^9/L；6、淋巴细胞绝对计数＜0.6×10^9/L 或淋巴细胞比例＜8%；7、血浆蛋白＜40g/L。

含有0~1个风险因素的进展期患者，复发难治的风险小于20%；而有4个或更多风险因素的进展期患者，复发和难治的风险大于50%。

2003年的美国血液学年会（ASH）提出了更简单的预后因素：分期早晚；是否有B组症状；是否有巨大肿块（肿块直径≥10cm）。

一般来说，没有上述不良预后因素者为预后良好组，或低危组；相反，具有上述不良预后因素者为预后不良组，或高危组，两组患者在治疗和预后上有区别。