最新药物合成反应(第三版_闻韧)第二章烃化反应概要1教学讲义PPT
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Organic Reactions for Drug Synthesis
影响因素 c 溶剂的影响
溶剂: 过量醇 （即是反应物又是溶剂） 非质子溶剂： 苯、 甲苯（Tol）、 二甲苯 （xylene）、 DMF 、 DMSO 无水条件下 质子性溶剂： 有助于R-CH2X 解离，但是与RO易发生溶剂化，因此通常不用其它质子性溶剂.
Organic Reactions for Drug Synthesis
芳香卤化物作为烃化剂时，一般不易反应。但当芳环 上在卤素的邻对位有吸电基存在时，可增强卤原子活 性，能顺利地与醇羟基进行亲核取代反应而得到烃化 产物。
对硝基苯乙醚(非那西丁中间体)的合成
Organic Reactions for Drug Synthesis
E tO T l
R 'X
R O H
R O T l
R O R '
C 6 H 6
C H 3 C N
CO O Et
CO O Et
CO O Et
HCO H EtO Tl HCO Tl R'I/CH3CN HCO R'
HOCH
TlOCH 600C,20h R'OCH
CO O Et
CO O Et
CO O Et
R '= M e,n -C 6 H 1 3
非那西丁中间体
NO2
NO2
当卤代烃为叔卤代烃时，不能在强碱下反应，
易 消 除 HX， 可 在 中 性 或 弱 碱 性 下 反 应 。
CH3 B CH3 C +
CH2 CH 3-C
CH3
CH3
Organic Reactions for Drug Synthesis
影响因素 b 醇的影响
由于醇羟基氢原子的活性不同，进行烃化反应时所需的 条件也不同。前一反应醇的活性低，要先制成醇钠；而 二苯甲醇中，由于苯基的吸电子效应，羟基中氢原子的 活性增大，在反应中加入氢氧化钠作除酸剂即可。显然 后一反应优于前一反应，因此苯海拉明的合成采用了后 一种方式。
药物合成反应(第三版_ 闻韧)第二章烃化反应
概要1
定义：用烃基取代有机分子中的某些官能团上的 氢原子得到烃化产物的反应都称为烃化反应。
烃基： 饱和 、不饱和 、 脂肪 、芳香
分类 1）按被烃化物不同
被 烃 化 物 + 烃 化 剂
❖C-OH（醇或酚羟基） 变为-OR醚 ❖C-N(NH3) 变为伯、仲、叔胺 ❖C-C
Organic Reactions for Drug Synthesis
卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内Williamson 反 应,是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高环醚类化合物的方法
Organic Reactions for Drug Synthesis
糖环6-伯羟基的保护
在极性溶剂中，Ph3CCl可形成非常稳定的碳正 离子Ph3C+，此步为控制步骤，该碳正离子形成 后迅速与伯羟基结合，生成醚。反应机理：碳正 离子历程(SN1)。
Organic Reactions for Drug Synthesis
Organic Reactions for Drug Synthesis
Organic Reactions for Drug Synthesis
第一节 氧原子上的烃化反应 一 醇的O-烃化
烃化剂： 卤代烷、磺酸酯、环氧乙烷类、 烯烃、醇、其它。
二 酚的O-烃化
1 烃化剂 2 DCC的催化
Organic Reactions for Drug Synthesis
一、醇的O－烃基化
1 卤代烷为烃化剂： 通式
R O H + B R 'X+ O R
R O+ H B R 'O R+X
(W illiam son 1850)
结论：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚
产 物
Organic Reactions for Drug Synthesis
分类 2）按烃化剂的种类分类
卤代烷 ： RX 最常用
硫酸酯、 磺酸酯 醇
O HO SOH
O
O
O
RO SORArSOR
O
O
烯烃
环氧烃：发生羟乙基化 O
CH2N2：很好的重氮化试剂
Organic Reactions for Drug Synthesis
反应机理：SN2
R 'O+R - C H 2 - X 从 X 的 背 面 进 攻ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
R
R 'O C X HH
R 'O -C H 2 R+X 构 型 翻 转
伯卤代烷RCH2X按SN2历程
随着与X相连的C的取代基数目 的增加越趋向SN1
Organic Reactions for Drug Synthesis
Organic Reactions for Drug Synthesis
代表性反应：
有些有旋光活性的醇，如果加金属钠制成醇钠，再与卤 代烃反应，产物比较复杂，如用氢化钠，则可立体专一 性地得到相应的甲醚（ 2 ）或（ 4 ）
Organic Reactions for Drug Synthesis
用ROTl作试剂(改进的williamson合成法)
SO3R , H3C
SO3R
RO SO
RO
O
制备方法:
O
ROS
O
： TsO 很 好 的 离 去 基 团
欲制备
H3C CH O C2H5
AB
从A、B哪一处切断好？
C H 3 A :C 6 H 5CC l +C 2 H 5 O -
H
B :
C H O - + C 2 H 5 B r C H 3
Organic Reactions for Drug Synthesis
2. 磺酸酯（硫酸酯 ）为烃化剂：
(CH3)2SO4 , (C2H5)2SO4,
Organic Reactions for Drug Synthesis
反应机理：SN1
慢
R-X
R +X
R + R'OH
决定反应速率
快
R-O-R'
R-O-R' + H
H
消旋产物
叔卤代烷、Ph-CH2X、R-CH=CH-CH2X 按SN1历程
Organic Reactions for Drug Synthesis
影响因素 a RX的影响
i）当R相同C-X极化度 活性
活性：RI>RBr>RCl>RF 成本：RI>RBr>RCl
Organic Reactions for Drug Synthesis
ii） 当 X 相 同 时
卤 代 丙 烯 , 卤 苄 > 卤 代 烷 > 卤 芳 烃 ArX
Cl
OEt
+ EtO H N aO H
影响因素 c 溶剂的影响
溶剂: 过量醇 （即是反应物又是溶剂） 非质子溶剂： 苯、 甲苯（Tol）、 二甲苯 （xylene）、 DMF 、 DMSO 无水条件下 质子性溶剂： 有助于R-CH2X 解离，但是与RO易发生溶剂化，因此通常不用其它质子性溶剂.
Organic Reactions for Drug Synthesis
芳香卤化物作为烃化剂时，一般不易反应。但当芳环 上在卤素的邻对位有吸电基存在时，可增强卤原子活 性，能顺利地与醇羟基进行亲核取代反应而得到烃化 产物。
对硝基苯乙醚(非那西丁中间体)的合成
Organic Reactions for Drug Synthesis
E tO T l
R 'X
R O H
R O T l
R O R '
C 6 H 6
C H 3 C N
CO O Et
CO O Et
CO O Et
HCO H EtO Tl HCO Tl R'I/CH3CN HCO R'
HOCH
TlOCH 600C,20h R'OCH
CO O Et
CO O Et
CO O Et
R '= M e,n -C 6 H 1 3
非那西丁中间体
NO2
NO2
当卤代烃为叔卤代烃时，不能在强碱下反应，
易 消 除 HX， 可 在 中 性 或 弱 碱 性 下 反 应 。
CH3 B CH3 C +
CH2 CH 3-C
CH3
CH3
Organic Reactions for Drug Synthesis
影响因素 b 醇的影响
由于醇羟基氢原子的活性不同，进行烃化反应时所需的 条件也不同。前一反应醇的活性低，要先制成醇钠；而 二苯甲醇中，由于苯基的吸电子效应，羟基中氢原子的 活性增大，在反应中加入氢氧化钠作除酸剂即可。显然 后一反应优于前一反应，因此苯海拉明的合成采用了后 一种方式。
药物合成反应(第三版_ 闻韧)第二章烃化反应
概要1
定义：用烃基取代有机分子中的某些官能团上的 氢原子得到烃化产物的反应都称为烃化反应。
烃基： 饱和 、不饱和 、 脂肪 、芳香
分类 1）按被烃化物不同
被 烃 化 物 + 烃 化 剂
❖C-OH（醇或酚羟基） 变为-OR醚 ❖C-N(NH3) 变为伯、仲、叔胺 ❖C-C
Organic Reactions for Drug Synthesis
卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内Williamson 反 应,是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高环醚类化合物的方法
Organic Reactions for Drug Synthesis
糖环6-伯羟基的保护
在极性溶剂中，Ph3CCl可形成非常稳定的碳正 离子Ph3C+，此步为控制步骤，该碳正离子形成 后迅速与伯羟基结合，生成醚。反应机理：碳正 离子历程(SN1)。
Organic Reactions for Drug Synthesis
Organic Reactions for Drug Synthesis
Organic Reactions for Drug Synthesis
第一节 氧原子上的烃化反应 一 醇的O-烃化
烃化剂： 卤代烷、磺酸酯、环氧乙烷类、 烯烃、醇、其它。
二 酚的O-烃化
1 烃化剂 2 DCC的催化
Organic Reactions for Drug Synthesis
一、醇的O－烃基化
1 卤代烷为烃化剂： 通式
R O H + B R 'X+ O R
R O+ H B R 'O R+X
(W illiam son 1850)
结论：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚
产 物
Organic Reactions for Drug Synthesis
分类 2）按烃化剂的种类分类
卤代烷 ： RX 最常用
硫酸酯、 磺酸酯 醇
O HO SOH
O
O
O
RO SORArSOR
O
O
烯烃
环氧烃：发生羟乙基化 O
CH2N2：很好的重氮化试剂
Organic Reactions for Drug Synthesis
反应机理：SN2
R 'O+R - C H 2 - X 从 X 的 背 面 进 攻ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
R
R 'O C X HH
R 'O -C H 2 R+X 构 型 翻 转
伯卤代烷RCH2X按SN2历程
随着与X相连的C的取代基数目 的增加越趋向SN1
Organic Reactions for Drug Synthesis
Organic Reactions for Drug Synthesis
代表性反应：
有些有旋光活性的醇，如果加金属钠制成醇钠，再与卤 代烃反应，产物比较复杂，如用氢化钠，则可立体专一 性地得到相应的甲醚（ 2 ）或（ 4 ）
Organic Reactions for Drug Synthesis
用ROTl作试剂(改进的williamson合成法)
SO3R , H3C
SO3R
RO SO
RO
O
制备方法:
O
ROS
O
： TsO 很 好 的 离 去 基 团
欲制备
H3C CH O C2H5
AB
从A、B哪一处切断好？
C H 3 A :C 6 H 5CC l +C 2 H 5 O -
H
B :
C H O - + C 2 H 5 B r C H 3
Organic Reactions for Drug Synthesis
2. 磺酸酯（硫酸酯 ）为烃化剂：
(CH3)2SO4 , (C2H5)2SO4,
Organic Reactions for Drug Synthesis
反应机理：SN1
慢
R-X
R +X
R + R'OH
决定反应速率
快
R-O-R'
R-O-R' + H
H
消旋产物
叔卤代烷、Ph-CH2X、R-CH=CH-CH2X 按SN1历程
Organic Reactions for Drug Synthesis
影响因素 a RX的影响
i）当R相同C-X极化度 活性
活性：RI>RBr>RCl>RF 成本：RI>RBr>RCl
Organic Reactions for Drug Synthesis
ii） 当 X 相 同 时
卤 代 丙 烯 , 卤 苄 > 卤 代 烷 > 卤 芳 烃 ArX
Cl
OEt
+ EtO H N aO H