细胞分化与肿瘤PPT课件
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• 在高等生物体，细胞分化的一个显著 特点是分化状态，一旦确立将十分稳定。 换句话说，细胞一旦分化为某一稳定类型 后，就不能逆转到未分化状态。例如已分 化的成熟血细胞不能重新回复到相应前体 细胞状态。但是，在体外培养系统中，某 些已经分化甚至不再分裂的细胞不仅能重 新分化，而且可以失去原来的结构和功能 特点。这种称为“永生”细胞株的去分化 （dedifferentiation），细胞很可能转化为瘤 细胞。
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增强子常由几个亚基组成，其中每个亚单位 都可与一个或更多的转录因子特异地识别结合。 增强子有下列特征： （１）与启动子的相对位置无关，且具远距离效应。 （２）与启动子取向无关，它可位于启动子上游或 下游区，或在内含子中，都能表现出其增强功能。 （３）增强子的生物学效应需要特定的转录因子参 与。 （４）多数增强子具有组织和种族特异性少数增强 子如SV40增强子能对异源的启动子发挥作用。
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• 与细胞恶性增殖或凋亡受阻一样， 细胞分化异常在恶性肿瘤发病学上占 有重要地位。深入研究细胞分化及其 异常的发生机制可能为恶性肿瘤的治 疗提供新的手段。
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第一节 细胞分化的调控
• 一、转录水平的调控 细胞分化过程中，基因表达的调控主
要发生在转录水平，即细胞是否出现某种 性状取决于它是否存在相关的m RNA。基 因转导的调控涉及到基因的活化和参与基 因 转 录 调 控 的 顺 式 作 用 元 件 （ cis acting elements）和反式活化因子（anti-activating factor）即转录因子（transcription factor）
14
在一定条件下，DNA结合位点活化位 点可以相互交换。细胞核固定位点能使转 录因子在合成以后进入细胞核中；而配体 结合位点则使这些转录因子能被激素、生 长因子、分化因子和其它外源性刺激因子 所激活。根据DNA结合结构域或蛋白－蛋 白相互作用结构域的结构特点，转录因子 可划分为结构和功能相似的几类。
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• （三）转录因子――基因调控的反式作用 因子
基因调控的反式作用因子――转录因 子有两大类。一类是通用录因子，另一类 是特定的转录因子（是与DNA调节序列结 合的基因调节蛋白）。现已发现有数百种 以上。
13
转录因子是一类细胞内蛋白因子。它 通过识别和结合基因近端或远端的顺式作 用元件，实现对基因表达的正性或负性调 控。转录因子通常具有DNA结合位点、活 化位点、细胞核固定位点、配体结合位点 等多种结构域。其中，DNA结合位点具有 特殊的机构以识别特异的DNA序列，而活 化位点往往富含酸性氨基酸。
在距离上比较接近，并对转录具有调控作 用的特殊DNA序列。通常包括启动子和增 强子。
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• １、启动子
是决定基因转录的起始，能被RNA聚 合酶识别并结合的特异性DNA序列。它是 基因准确和有效的进行转录所必需的结构。
在启动子和启动子上游近侧序列中有三种
高 度 保 守 的 短 序 列 ， 分 别 称 为 TATA 盒 、 CAAT盒和GC盒。其中CAAT盒和GC盒对 转录的起始有较强的调节作用，能使RNA
10
真核细胞增强子是一种能增强某些启 动子功能的顺式作用元件。它的作用不仅 不受其序列方向的制约，而且即使处于和 启动子相对较远的上游和下游都能发挥作 用。某些真核细胞增强子存在组织特异性， 这种组织特异性是细胞分化过程中特异基 因表达的重要调控机制决定的。另一方面， 某些增强子在细胞的不同分化阶段针对不 同基因发挥作用。
15
• 结构模式： α螺旋－转角－α螺旋，锌指型。亮氨酸
拉链，螺旋－环－螺旋
• 种类 1、AP-1/Fos/Jun 2、细胞分化相关的转录因子 3、肝细胞分化相关因子 4、POU结构域蛋白 5、红细胞系分化相关转录因子
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• 二、转录后的调控 基因转录为 mRNA后，mRNA的
翻译过程涉及一系列事件，如高分子 量 mRNA 前 体 分 子 的 剪 接 和 加 工 、 mRNA编辑，mRNA由细胞核转运至胞 浆、翻译的起始和肽链的合成、mRNA 的降解和翻译后蛋白质多肽链的折叠 和加工等。
聚合酶趋近于转录起始点而有效地启动转
录。而TATA盒主要是调节转录起始点的选
择过程。如果这些短序列发生突变，这可
能导致启动子功能丧失。
9
• ２、增强子
从病毒到真核细胞均发现有增强子的 存在，它是存在于生物体基因中的一个调 节序列。实验证明这一类特定的DNA序列 通过结合特定的转录因子或影响DNA构象， 能大大地增强与之相连锁的基因转录活性， 从而明显地提高RNA的转录速率。
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• 包括 １、松解染色体DNA的５’端和３’端，产
生对DNA酶１（DNase1）敏感或高敏感区 域。其中，Dnase1高敏感区域大多位于待 转录基因的５’旁区 。
２、高迁移组分（HMC）等非组蛋白与染色 体特定部位的结合
３、DNA的甲基化和螺旋结构改变等。 7
• （二）、顺式作用元件 顺式作用元件是指那些与被转录基因
5
• (一)、基因的活化
真核生物DNA与组蛋白和非组蛋白组 成具有紧密结合蛋白质，使RNA聚合酶不 能和DNA链接触而启动转录。因此，基因 的活化首先要求待活化基因所处的染色体 松解，以保证RNA聚合酶直接结合相应的 DNA链。细胞分化过程中，基因活化的高 度特异性决定了相应部位染色质松解的特 异性。这一特异的染色体松解过程涉及一 系列相关事件。
细胞分wk.baidu.com与肿瘤
从受精卵发育成动物个体是通过细胞 生长、分裂、死亡和分化实现的，通过细 胞分化产生不同的细胞类型。是胚胎细胞 分裂后未定型的细胞，在形态和生化组成 上向专一和特异方向分化，或由原来较简 单，具有可塑性状态向异样化、稳定状态 进行分化的过程。
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细胞分化（cell differentiation）是指同 源细胞逐渐发育为具有稳定状态、生理功 能和生化特征的另一类细胞过程。狭义讲， 这种功能和形态学上逐渐特化的过程就是 分化。如受精卵通过细胞分裂，经桑葚胚、 中胚和原胚形成期等形成内、中、外三个 胚层的细胞，这时胚层的细胞合成潜力已 经受到限制。由于细胞空间关系和微环境 的变化，它们只倾向发育为相应的终分化 细胞，并逐渐衍生出来组织器官的轮廓。
• 在高等生物体，细胞分化的一个显著 特点是分化状态，一旦确立将十分稳定。 换句话说，细胞一旦分化为某一稳定类型 后，就不能逆转到未分化状态。例如已分 化的成熟血细胞不能重新回复到相应前体 细胞状态。但是，在体外培养系统中，某 些已经分化甚至不再分裂的细胞不仅能重 新分化，而且可以失去原来的结构和功能 特点。这种称为“永生”细胞株的去分化 （dedifferentiation），细胞很可能转化为瘤 细胞。
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增强子常由几个亚基组成，其中每个亚单位 都可与一个或更多的转录因子特异地识别结合。 增强子有下列特征： （１）与启动子的相对位置无关，且具远距离效应。 （２）与启动子取向无关，它可位于启动子上游或 下游区，或在内含子中，都能表现出其增强功能。 （３）增强子的生物学效应需要特定的转录因子参 与。 （４）多数增强子具有组织和种族特异性少数增强 子如SV40增强子能对异源的启动子发挥作用。
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• 与细胞恶性增殖或凋亡受阻一样， 细胞分化异常在恶性肿瘤发病学上占 有重要地位。深入研究细胞分化及其 异常的发生机制可能为恶性肿瘤的治 疗提供新的手段。
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第一节 细胞分化的调控
• 一、转录水平的调控 细胞分化过程中，基因表达的调控主
要发生在转录水平，即细胞是否出现某种 性状取决于它是否存在相关的m RNA。基 因转导的调控涉及到基因的活化和参与基 因 转 录 调 控 的 顺 式 作 用 元 件 （ cis acting elements）和反式活化因子（anti-activating factor）即转录因子（transcription factor）
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在一定条件下，DNA结合位点活化位 点可以相互交换。细胞核固定位点能使转 录因子在合成以后进入细胞核中；而配体 结合位点则使这些转录因子能被激素、生 长因子、分化因子和其它外源性刺激因子 所激活。根据DNA结合结构域或蛋白－蛋 白相互作用结构域的结构特点，转录因子 可划分为结构和功能相似的几类。
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• （三）转录因子――基因调控的反式作用 因子
基因调控的反式作用因子――转录因 子有两大类。一类是通用录因子，另一类 是特定的转录因子（是与DNA调节序列结 合的基因调节蛋白）。现已发现有数百种 以上。
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转录因子是一类细胞内蛋白因子。它 通过识别和结合基因近端或远端的顺式作 用元件，实现对基因表达的正性或负性调 控。转录因子通常具有DNA结合位点、活 化位点、细胞核固定位点、配体结合位点 等多种结构域。其中，DNA结合位点具有 特殊的机构以识别特异的DNA序列，而活 化位点往往富含酸性氨基酸。
在距离上比较接近，并对转录具有调控作 用的特殊DNA序列。通常包括启动子和增 强子。
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• １、启动子
是决定基因转录的起始，能被RNA聚 合酶识别并结合的特异性DNA序列。它是 基因准确和有效的进行转录所必需的结构。
在启动子和启动子上游近侧序列中有三种
高 度 保 守 的 短 序 列 ， 分 别 称 为 TATA 盒 、 CAAT盒和GC盒。其中CAAT盒和GC盒对 转录的起始有较强的调节作用，能使RNA
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真核细胞增强子是一种能增强某些启 动子功能的顺式作用元件。它的作用不仅 不受其序列方向的制约，而且即使处于和 启动子相对较远的上游和下游都能发挥作 用。某些真核细胞增强子存在组织特异性， 这种组织特异性是细胞分化过程中特异基 因表达的重要调控机制决定的。另一方面， 某些增强子在细胞的不同分化阶段针对不 同基因发挥作用。
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• 结构模式： α螺旋－转角－α螺旋，锌指型。亮氨酸
拉链，螺旋－环－螺旋
• 种类 1、AP-1/Fos/Jun 2、细胞分化相关的转录因子 3、肝细胞分化相关因子 4、POU结构域蛋白 5、红细胞系分化相关转录因子
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• 二、转录后的调控 基因转录为 mRNA后，mRNA的
翻译过程涉及一系列事件，如高分子 量 mRNA 前 体 分 子 的 剪 接 和 加 工 、 mRNA编辑，mRNA由细胞核转运至胞 浆、翻译的起始和肽链的合成、mRNA 的降解和翻译后蛋白质多肽链的折叠 和加工等。
聚合酶趋近于转录起始点而有效地启动转
录。而TATA盒主要是调节转录起始点的选
择过程。如果这些短序列发生突变，这可
能导致启动子功能丧失。
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• ２、增强子
从病毒到真核细胞均发现有增强子的 存在，它是存在于生物体基因中的一个调 节序列。实验证明这一类特定的DNA序列 通过结合特定的转录因子或影响DNA构象， 能大大地增强与之相连锁的基因转录活性， 从而明显地提高RNA的转录速率。
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• 包括 １、松解染色体DNA的５’端和３’端，产
生对DNA酶１（DNase1）敏感或高敏感区 域。其中，Dnase1高敏感区域大多位于待 转录基因的５’旁区 。
２、高迁移组分（HMC）等非组蛋白与染色 体特定部位的结合
３、DNA的甲基化和螺旋结构改变等。 7
• （二）、顺式作用元件 顺式作用元件是指那些与被转录基因
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• (一)、基因的活化
真核生物DNA与组蛋白和非组蛋白组 成具有紧密结合蛋白质，使RNA聚合酶不 能和DNA链接触而启动转录。因此，基因 的活化首先要求待活化基因所处的染色体 松解，以保证RNA聚合酶直接结合相应的 DNA链。细胞分化过程中，基因活化的高 度特异性决定了相应部位染色质松解的特 异性。这一特异的染色体松解过程涉及一 系列相关事件。
细胞分wk.baidu.com与肿瘤
从受精卵发育成动物个体是通过细胞 生长、分裂、死亡和分化实现的，通过细 胞分化产生不同的细胞类型。是胚胎细胞 分裂后未定型的细胞，在形态和生化组成 上向专一和特异方向分化，或由原来较简 单，具有可塑性状态向异样化、稳定状态 进行分化的过程。
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细胞分化（cell differentiation）是指同 源细胞逐渐发育为具有稳定状态、生理功 能和生化特征的另一类细胞过程。狭义讲， 这种功能和形态学上逐渐特化的过程就是 分化。如受精卵通过细胞分裂，经桑葚胚、 中胚和原胚形成期等形成内、中、外三个 胚层的细胞，这时胚层的细胞合成潜力已 经受到限制。由于细胞空间关系和微环境 的变化，它们只倾向发育为相应的终分化 细胞，并逐渐衍生出来组织器官的轮廓。