中南大学药物化学课件53 拟肾上腺素药.pdf

(1R,2R)
(+)伪麻黄碱
(+)Pseudoephedrine
(1S,2S)
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麻黄素
¾ （-）Ephedrine 为(1R, 2S)
9 赤藓糖型（Erythro-）
¾ β-碳与Norepinephrine的R构型相同
9 活性最强 9 为临床主要药用异构体
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伪麻黄素
¾ （+）Pseodoephedrine（1S, 2S）
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1。结构和命名
¾ （R）-4-[2-（甲氨基）-1-羟基乙基]1，2-苯二酚
¾ （R）-4-[1-Hydroxy-2-（methylamino） ethyl]-1，2-benzenediol）
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结构特点
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2。Adrenaline的生物合成
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¾ α2受体
9 抑制心血管活动 9 抑制NA、Ach和胰岛素的释放 9 减少NA更新及使血小板聚集
9 收缩平滑肌
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β受体的亚型
¾ β1受体
9 增强心肌收缩力 9 扩张冠状动脉和松弛肠肌
¾ β2受体
9 扩张血管和支气管 9 使子宫肌松弛
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拟肾上腺素药物分类
¾ 直接直作接用作药用药 9 直混接与合肾作上用腺药素受体结合，兴奋受体 —间产接生作α型用作药用和/或β型作用的药物
¾ 吸收后极少量脱胺氧化或N-去甲基化 ¾ 79%以原形经尿排泄 ¾ 作用较持久
9 因代谢、排泄较慢 9 t1/2为3-4小时
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作用特点
¾ 混合作用型药物
9 对α和β受体均有激动作用
¾ 呈现出松弛支气管平滑肌 ¾ 收缩血管，兴奋心脏等作用 ¾ 具中枢兴奋作用
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临床作用
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合成
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3。理化性质
¾ 1，还原性 ¾ 2，酸碱性 ¾ 3，消旋化
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(1)还原性
¾ 邻苯二酚 ¾ 空气中的氧或其他弱氧化剂，使氧化变质
9 日光、热及微量金属离子能加速氧化 9 成红色的肾上腺素红，继而聚合成棕色多聚体
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氧化反应式
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结构特点
（与肾上腺素类药物相比）
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光学异构体
¾ 二个手性中心，四个异构体
9 均具肾上腺素作用，但强度不同
(-)麻黄碱 (-)Ephedrine
(1R,2S)
(+)麻黄碱 (+)Ephedrine
(1S,2R)
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(-)伪麻黄碱 (-)Pseudoephedrine
9 而a受体结合部位没有这样的口袋
¾ 取代基增大有助于
9 和β受体的疏水键合 9 使β受体变构以便与拟肾上腺素药的β羟基形成氢键
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1。作用特点
¾ 选择性β2受体激动药
9 扩张支气管作用明显
¾ 较异丙肾上腺素强十倍以上，作用持久
9 对心脏β1受体激动作用较弱，
¾ 增强心率的作用为Isoproterenol的1/7
— 在pH4以下，速度较快 — 水溶液应注意控制pH
¾ 消旋后活性降低
9 药典控制旋光度
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消旋化的反应式
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4。Adrenaline的代谢过程
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作用
¾ 同时具有较强的α和β受体的兴奋作用
9 用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的 急救
9 可制止鼻粘膜和牙龈出血 9 与局部麻醉药合用可减少毒副作用 9 可减少手术部位的出血
9 交感神经节后神经元的化学递质
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受体的分类
¾ 工具药：
肾上腺素
去甲肾上腺素 异丙肾上腺素
¾α受体：
去甲肾上腺素> 肾上腺素> 异丙肾上腺素
¾β受体：
异丙肾上腺素> 肾上腺素> 去甲肾上腺素
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α受体的亚型
¾ α1受体
9 增强心肌收缩力
9 增加自主活动
9 收缩平滑肌
9 只有间接作用 9 中枢副作用也较小
¾ 复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂
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2。来源
¾ 存在于草麻黄和木 贼麻黄等植物中的 生物碱
¾ 1887年发现，1930 年用于临床
¾ 生产方法
9 从麻黄中分离提取
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合成
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3。体内代谢
¾ Ephedrine口服后在肠内易吸收，并可进 入脑脊液
激动剂药物
用途
兴奋α1受体 升高血压和抗休克
兴奋中枢α受体
降血压
兴奋β1受体
强心和抗休克
兴奋β2受体
平喘和改善微循 环，及防止早产
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主要学习药物
■ 肾上腺素
■ 盐酸麻黄碱
■ 沙丁胺醇
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9
一、肾上腺素 Adrenaline
¾ 副肾碱（Epinephrine)
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■2，拟肾上腺素药物的构效关系
■3，拟肾上腺素药物的理化性质
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第三节 拟肾上腺素药
Adrenergic Drugs
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肾上腺素能神经系统药物
¾ 包括
9 拟肾上腺素药 9 抗肾上腺素药
¾ 主要作用于肾上 腺素受体
9 或合并其他作用
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拟肾上腺素药
¾ 通过兴奋交感神经发挥作用的药物
9 (拟交感神经药)
¾ 肾上腺素 拟交感胺 儿茶酚胺
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制剂
¾ 盐酸肾上腺素注射液 ¾ 酒石酸肾上腺素注射液
9 因Adrenaline易被消化液分解，不宜口服
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5。构效关系
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光学活性体
¾ R构型Adrenaline为左旋体
9 活性比右旋体约强12倍 9 消旋体的活性只有左旋体的一半
消旋化而致活性降低
¾ 在体内经过酶催化的，除水解反应以外的 氧化、还原、磷酸化和脱羧反应等方式化 的前药
¾ 称生物前体前药，简称生物前体
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生物前体-多巴胺
¾ 广泛使用的拟肾上腺素药物之一 ¾ 对心脏β1受体的激动作用较强 ¾ 用于治疗慢性心功能不全和各种类型休克
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31百度文库
多巴酚丁胺
¾ β1受体激动剂，对心排血量低的休克 和心衰患者有效
9 选择性β2受体激动剂可大大降低和消除心脏毒性
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2。临床用途
¾ 治疗支气管哮喘
9 哮喘型支气管炎 9 肺气肿患者的支气管痉挛等
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体内代谢
¾ Salbutamol从胃肠道吸收 ¾ 大部在肠壁和肝脏代谢 ¾ 成极性代谢物经肾排泄
9 药量的25%代谢成（4-O-Sulfate）
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溶液的还原性
¾ 水溶液露置空气及日光中，会氧化变色
9 加入焦亚硫酸钠等抗氧剂，可防止氧化 9 储藏时应避光并避免与空气接触
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(2)酸碱性
¾ pKa（HB+) 10.6 ¾ pKa（HA) 8.9
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(3)消旋化
¾ 水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化
9 速度与pH有关
¾ 用于
9 支气管哮喘 9 过敏性反应 9 低血压 9 鼻粘膜出血肿胀引起的鼻塞 ¾ 用量过大或长期连续使用会产生震颤、 焦虑、失眠、心悸等反应
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4。构效关系-与肾上腺素比较
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麻黄素的特殊管理
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苯乙胺类中枢兴奋药
苯丙醇胺
PPA
安非拉酮
芬氟拉明
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肾上腺素受体激动剂的用途
激动剂药物
用途
兴奋α1受体 升高血压和抗休克
兴奋中枢α受体
降血压
兴奋β1受体
强心和抗休克
兴奋β2受体
平喘和改善微循 环，及防止早产
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选择性的意义
¾ 用于平喘时，兴奋β2受体
9 作为支气管扩张剂
¾ 同时具有的对β1受体的兴奋作用有心脏毒性
盐酸苯甲曲嗪
盐酸哌甲酯
盐酸哌苯甲醇
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三、沙丁胺醇 Salbutamol
¾ 阿布叔醇（Albuterol）
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叔丁氨基的作用
¾ 选择性
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N-取代基作用的解释
¾ 在β受体结合部位，与氨基相结合的天冬氨酸残基 ¾ 旁边有一个亲脂性口袋，可容纳较大烷基
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3。其它平喘的β2受体激动剂
Orciprenaline
Terbutaline
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4。构效关系
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沙美特罗（Salmeterol）
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克仑特罗
¾ 瘦猪精
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学习主要内容
■1，重点药物
肾上腺素
盐酸麻黄碱
沙丁胺醇
9 肾上腺素受体激动剂（Adrenergic Agonists)
¾ 间接作用药
9 药物不与肾上腺素受体结合 9 发挥作用，因：
— 能促进肾上腺素能神经末梢释放递质 — 增加受体周围去甲肾上腺素浓度
¾ 混合作用药
9 兼有直接和间接作用的药物
•只介绍直接作用药和混合作用药
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肾上腺素受体激动剂的用途
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光学异构体与受体结合
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结构改造
¾ 结构改造在X、R1、R2、R3处进行 ¾ 目标
9 激动α-受体为主 9 使血管收缩，血压升高 9 用于治疗休克和低血压
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6。相似的拟肾上腺素药物
去甲肾上腺素
去氧肾上腺素
间羟胺
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甲氧明
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生物前体
9 但二者均作用短暂 9 口服无效
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二、盐酸麻黄碱
¾ Ephedrine hydrochloride
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1。结构与化学名
¾ （1R，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐 ¾ （1R，2S）-2-methylamino-1-
phenylpropan-1-ol hydrochloride