第12章核酸的降解和核苷酸代谢

• Synthesized on PRPP
• Synthesized then added to PRPP
• Regulated by GTP/ATP
• Regulated by UTP • Generates UMP/CMP
• Generates IMP
• Requires Energy
• Requires Energy
– Increased uric acid – Spasticity – Neurological defects – Aggressive behavior – Self-mutilation
嘌呤核苷酸生物合成的调控
（二）嘧啶核苷酸的生物合成
与嘌呤核苷酸合成的 显著不同处：先合成嘧啶环，然后再和PRPP作用形成核苷酸。 相同处：都有从头合成途径和补救途径。
FH4是一碳单位的载体，叶酸的拮抗物如氨基喋呤 （amino protein）、氨甲蝶呤（amethop terin）抑制反 应4,10，阻止嘌呤核苷酸的合成，研究这些化合物对治疗 癌肿可提供有益的帮助。
Purine Biosynthesis (de novo)
(A bunch of steps you don’t need to know)
The committed step in the do novo synthesis of purine nucleotides
第二阶段:
5-氨基咪唑核苷酸→IMP，在5-氨基咪唑核苷酸 分子上形成另一个环状结构（嘧啶环），形成IMP。
IMP合成总结
purine环各原子的来源
Gln是合成嘌呤核的氮原子供体，与Gln结构相似的一 些化合物如氮丝氨酸（azaserine）和6-重氮-5-氧代正亮 氨酸（6-diazo-5-oxonorleucine,DON）是Gln的拮抗物， 阻止生物体利用Gln合成嘌呤核苷酸（即阻止反应5）， 从而阻止核苷酸的合成。
(1) Pu R-1-P Pi 嘌呤核苷 ATP ADP 嘌呤核苷酸
核苷磷酸化酶
核苷磷酸激酶
(2) phosphoribosyl transferase
腺嘌呤磷酸核糖转移酶
腺嘌呤+PRPP
APRT
AMP+PPi
(adenine phosohoribosyl transferase)
次黄嘌呤- 鸟嘌呤
ADP ATP
CTP Mg2+
Mg 2 +
CDP
CM P
CDP激酶
CMP激酶
CTP synthesis from UTP
补救途径
Cyt + PRPP
CMP + PPi
ATP
ADP
C
胞苷激酶
(胞苷)
CMP
嘧啶核苷酸生物合成的调控
Biosynthesis: Purine vs Pyrimidine
DNA：Thy
嘧啶分解代谢总结
二、核苷酸的生物合成
（一）嘌呤核苷酸的生物合成
1．从头合成途径（De novo synthesis） 首先合成IMP AMP IMP GMP
IMP合成概况：
第一阶段: R-5-P→5-氨基咪唑核苷酸，形成了咪唑环，包括反应 （1）～（6）
Many steps require an activated ribose sugar
O
H
N
C
C
N CH
CC N
N
(Inosine Monophosphate)
ATP
O
H
N
C
C
N CH
H2N C N C N
GTP
Feedback Inhibition
N H2
N
C
C
N CH
H CN C N
The synthesis of AMP and GMP from IMP
2．补救途径（salvage pathway）
（二）核苷酸的分解代谢
核苷酸酶（磷酸单酯酶）
❖ 专一性的磷酸单酯酶: 3ˊ-核苷酸酶, 5ˊ-核苷酸酶 ❖ 非专一性磷酸单酯酶
（三）核苷的分解代谢
▪ 磷酸解
核苷 + Pi
核苷磷酸化酶
碱基 + 核糖-1-P
▪ 水解
核苷水解酶
核苷 + H2O
碱基+核糖
（四）嘌呤的分解代谢
不同种类的生物分解嘌呤的能力不同，产物也 不同。人、灵长类、鸟类、某些爬虫类将嘌呤分解 成尿酸，其他生物还可将尿酸进一步分解成尿囊素、 尿囊酸、尿素、甚至CO2、NH3。
Both are very complicated multi-step process which your kindly professor does not expect you to know in detail
（三）脱氧核苷酸的生物合成 1. 核苷二磷酸的还原
Hydroxyurea
Ura
R-1-P Pi 尿苷磷酸化酶
U（尿苷）
ATP 尿苷激酶
PRPP PPi
Ura
尿嘧啶磷酸核糖转移酶
ADP
UMP
2. 胞苷酸（CMP）的合成
UMP + NH3
CMP
ATP ADP
Mg 2 +
ATP ADP
Mg 2 +
(1)动植物
UM P
UDP
UMP激酶
UDP激酶
UTP (2)微生物
ADP ATP
次黄嘌呤+PRPP 磷酸核糖转移酶(HGPRT) IMP+PPi
(hypoxanthine-guanine phosohoribosyl transferase)
鸟嘌呤+PRPP
次黄嘌呤- 鸟嘌呤 磷酸核糖转移酶( H G P R T )
GMP+PPi
嘌呤核苷酸补救合成的生理意义
• 节约能量和一些氨基酸的消耗。 • 有些组织（如脑、骨髓）不能从头合成嘌呤核苷酸，只能
UMP
CMP TMP
1．尿苷酸（UMP）的合成：
（1）从头合成途径（De novo synthesis）
第一阶段：合成氨甲酰磷酸 第二阶段: 嘧啶核的形成，包括反应2，3，4 第三阶段：形成尿苷酸, 包括反应5，6
The pyrimidine biosynthetic pathway
（2）补救途径（salvage pathway）
O H2N C NHOH
• Specifically inhibits ribonucleotide reductase
• Inhibits DNA synthesis without affecting RNA synthesis or other nucleotide pools
• Cleared from the body rapidly so not used extensively in the clinic
2. 脱氧胸苷酸（dTMP）的合成
UMP→dTMP
要解决二个问题: （1）糖基的脱氧 （2）碱基的甲基化，先脱氧后甲基化，高等动物中
在DP水平上脱氧，在MP水平上甲基化
UMP → UDP -(O) dUDP →dUMP + CH3 dTMP
胸苷酸合成的抑制剂 癌症治疗中的应用
进行嘌呤核苷酸的补救合成。 – HGPRT完全缺失的患儿，表现为自毁容貌综合症。
Lesch-Nyhan Syndrome
• Absence of HGPRTase • X-linked (Gene on X)
– Occurs primarily in males • Characterized by:
第十二章 核酸的降解和核苷酸代谢
主要内容：
▪ 核酸怎样分解成核苷酸 ▪ 核苷酸又怎样进一步分解 ▪ 生物怎样合成核苷酸
一、核酸的分解代谢
概况：
核酸
核酸酶
(磷 酸 二 酯 酶)
核苷酸
核苷酸酶 (磷 酸 单 酯 酶)
核苷
+
Pi
核苷磷酸化酶
碱基 + 戊糖-1-P
（一）核酸的酶解
核酸酶（磷酸二酯酶） 核酸内切酶：DNwk.baidu.comse、RNase 核酸外切酶：蛇毒磷酸二酯酶、牛脾磷酸二酯酶
核酸中的嘌呤主要是Ade、Gua首先脱氨，分 别生成次黄嘌呤和黄嘌呤，再进一步代谢生成尿酸。
尿酸过多导致痛风（gout）
结构与次黄嘌呤很相似的别嘌呤醇（allopurinol） 对黄嘌呤氧化酶有很强的抑制作用，可用来治疗痛风。
总结嘌呤的分解代谢。
（五）嘧啶碱的分解代谢 RNA：Cyt、Ura