第七章线粒体病
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线粒体遗传病
Mitochondrial Disorder
本章节重点
线粒体遗传结构的特点 线粒体病的类型
光镜下
（二）线粒体的超微结构
1894，found in animal cell 1897，正式命名为mitochondrion
1963年Nass首次在鸡卵细胞中发现线粒 体中存在DNA。 Schatz于同年分离得到完整的线粒体 DNA（mtDNA）。
表型严重程度具有组织特异性，即病情与该组织器 官对氧化磷酸化的依赖程度有关，脑、骨骼肌、心 脏、肝脏等，对能量的依赖性渐次降低，一般受损 程度也渐次减轻。
6、突变率极高（比核基因大10-20倍）。
高突变率引起个体mtDNA序列在群体中的差别较 大。这一方面可将mtDNA用于个体识别，同时也 说明，线粒体病基因型很普遍，但表型的类型不多。
人类线粒体基因组
nDNA和mtDNA的比较
存在部位 形态 碱基数(bp) 编码基因数 基因拷贝数 间隔顺序 突变频率
核 DNA 细胞核 双螺旋 3.1 x 109 3-3.5 万个 单拷贝 有 低
mt DNA
细胞质 闭环双链 16 569 37 个 成千上万 无 高（自身无修复机制）
二、mtDNA的遗传特点
由于线粒体的大量中性突变，因此， 绝大多数细胞中有多种mtDNA拷贝， 其拷贝数存在器官组织的差异性。
为什么会有上述现象？
7、主要编码与氧化磷酸化过程相关的酶系。 不同组织依赖氧化磷酸化程度不同。
mtDNA突变比例在不同细胞、不同组织 中不同,称为mtDNA的细胞质异质性。
如心肌、骨骼肌和神经系统，完全 依赖氧化磷酸化，因此，Mi病常常表 现为肌病和神经系统疾病。典型的Mi 病是Leber`s遗传性视神经病。视神经 进行性并变，急性视觉丧失，通常在 20岁左右发病。
异质性和复制分离现象表明，即使核基因组完全 相同的个体，如一卵双生，也可具有不同的细胞 质基因型，从而表型有所不同。
5.阈值效应
异质性细胞的表现型依赖于细胞内突变型和正常 型mtDNA的相对比例，能引起特定组织器官功能障 碍的突变型mtDNA的最少数量称阈值。
在特定组织中，突变型mtDNA积累到一定程度，超 过阈值时，能量的产生就会急剧地降到正常的细 胞、组织和器官的功能最低需求量以下，引起某 些器官或组织功能异常，其能量缺损程度与突变 型mtDNA所占的比例大致相当。
后，随机分配到两个子代细胞，突变型和野生型mtDNA的比例发 生改变，分别向纯合突变型或纯合野生型漂变，再经过多次分裂 后，细胞达到完全纯合，称为均质性(homoplasmy）。
正常型mtDNA对突变型mtDNA有保护和补偿作用， 因此，mtDNA突变时并不立即产生严重后果。
细胞分裂时，突变型和野生型mtDNA发生分离， 随机地分配到子细胞中，使子细胞拥有不同比 例的突变型mtDNA分子，这种随机分配导致 mtDNA异质性变化的过程称为复制分离。
线粒体基因病系谱
4、在细胞分裂时进行复制和分离（不均等的分离）
异质性（heteroplasmy）： mtDNA在有丝分裂和减数分裂
期间都要经过复制分离，加之mtDNA突变率高，使得体细胞和生 殖细胞中可以同时具有突变型和野生型（正常型）mtDNA分子， 称为异质性（heteroplasmy）。
均质性(homoplasmy）异质性细胞经过有丝分裂和减数分裂
线粒体病(mitochondriopathy)的定义
因遗传缺陷引起线粒体代谢酶的缺陷导致 ATP 合成 障碍，能量产生不足而出现的一组多系统疾病，也称 为线粒体细胞病 (mitochondrial cytopathy)。也可 见散发病例。
线粒体的主要功能体现在氧化磷酸化系统：产生能 量，生成氧自由基，调节程序化细胞死亡, 即细胞凋 亡 (apoptosis)。
1、具有半自主性。 2、部分遗传密码与核不同。
核DNA与mtDNA密码子的差异
密码子
核DNA
mtDNA
UGA AGA, AGG
AUA AAA CUU,CUC,CUA CUG
终止 精氨酸 异亮氨酸 赖氨酸 亮氨酸
色氨酸 终止 甲硫氨酸 天冬酰胺 苏氨酸
3、母系遗传。
卵子与精子细胞核的结合是对等的，但细胞质的结合是 远远不对等的。在绝大多数情况下，突变的线粒体DNA 通过母亲卵子细胞质的线粒体传给子代，线粒体遗传病 表现为母系遗传，即男女均可患病，但只有女性患者的 子代患病，男性患者子代正常。
由于缺乏组蛋白的保护，且线粒体内无DNA损 伤修复系统，mtDNA的突变率较高
人 mtDNA的结构特征
人为m内 人t含 类m1D61N子 的t3，D条Am，N5结多t6唯AD构9肽A是一b紧N链p的一编凑的非个码，双编长无 链码区闭是合D环环状区分，长子约， 外100环02b含2p种。GtR较N多A ，称 重D环链2区（种包rHR括N链mA）tD，AN内重 环链 13条复含多制C肽较起链始多均点，是，称呼重轻吸轻链 链链 酶复 复（制 合L链的 物）启的动亚。子单。位。
线粒体疾病的发病机理
细胞分裂时，子代细胞中突变型和野生型 mt DNA 的比例可能发生变化，改变其基 因型和表现型。
本组疾病为多系统疾病，最常受影响的是 骨骼肌、脑及心肌、其他为周ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ神经、肾、 肝、内分泌腺体等等。
氧化磷酸化随着年龄的增长而衰退， 这与mtDNA突变的积累有关。
第二节线粒体基因突变与线粒体病
根据缺陷的遗传原因，线粒体病分为：
nDNA缺陷 mtDNA缺陷 nDNA和mtDNA缺陷
线粒体肌病的临床分型
一、线粒体肌病 二、线粒体脑肌病 三、Leber 遗传性视神经病 四、亚急性坏死性脑脊髓病 (Leigh disease)
1981年测定线粒体DNA。
1987年Wallace提出mtDNA突变可能引 起疾病。
1988年首次报道线粒体突变。
第一节 mtDNA的结构与遗传特征
一、mtDNA结构特点：
线粒体DNA是真核细胞中独立的的细胞器，也是 动物细胞核外唯一的含有DNA的细胞器。
1981年，剑桥大学的Anderson小组测定了人 mtDNA完整的序列，被命名为“剑桥序列”
Mitochondrial Disorder
本章节重点
线粒体遗传结构的特点 线粒体病的类型
光镜下
（二）线粒体的超微结构
1894，found in animal cell 1897，正式命名为mitochondrion
1963年Nass首次在鸡卵细胞中发现线粒 体中存在DNA。 Schatz于同年分离得到完整的线粒体 DNA（mtDNA）。
表型严重程度具有组织特异性，即病情与该组织器 官对氧化磷酸化的依赖程度有关，脑、骨骼肌、心 脏、肝脏等，对能量的依赖性渐次降低，一般受损 程度也渐次减轻。
6、突变率极高（比核基因大10-20倍）。
高突变率引起个体mtDNA序列在群体中的差别较 大。这一方面可将mtDNA用于个体识别，同时也 说明，线粒体病基因型很普遍，但表型的类型不多。
人类线粒体基因组
nDNA和mtDNA的比较
存在部位 形态 碱基数(bp) 编码基因数 基因拷贝数 间隔顺序 突变频率
核 DNA 细胞核 双螺旋 3.1 x 109 3-3.5 万个 单拷贝 有 低
mt DNA
细胞质 闭环双链 16 569 37 个 成千上万 无 高（自身无修复机制）
二、mtDNA的遗传特点
由于线粒体的大量中性突变，因此， 绝大多数细胞中有多种mtDNA拷贝， 其拷贝数存在器官组织的差异性。
为什么会有上述现象？
7、主要编码与氧化磷酸化过程相关的酶系。 不同组织依赖氧化磷酸化程度不同。
mtDNA突变比例在不同细胞、不同组织 中不同,称为mtDNA的细胞质异质性。
如心肌、骨骼肌和神经系统，完全 依赖氧化磷酸化，因此，Mi病常常表 现为肌病和神经系统疾病。典型的Mi 病是Leber`s遗传性视神经病。视神经 进行性并变，急性视觉丧失，通常在 20岁左右发病。
异质性和复制分离现象表明，即使核基因组完全 相同的个体，如一卵双生，也可具有不同的细胞 质基因型，从而表型有所不同。
5.阈值效应
异质性细胞的表现型依赖于细胞内突变型和正常 型mtDNA的相对比例，能引起特定组织器官功能障 碍的突变型mtDNA的最少数量称阈值。
在特定组织中，突变型mtDNA积累到一定程度，超 过阈值时，能量的产生就会急剧地降到正常的细 胞、组织和器官的功能最低需求量以下，引起某 些器官或组织功能异常，其能量缺损程度与突变 型mtDNA所占的比例大致相当。
后，随机分配到两个子代细胞，突变型和野生型mtDNA的比例发 生改变，分别向纯合突变型或纯合野生型漂变，再经过多次分裂 后，细胞达到完全纯合，称为均质性(homoplasmy）。
正常型mtDNA对突变型mtDNA有保护和补偿作用， 因此，mtDNA突变时并不立即产生严重后果。
细胞分裂时，突变型和野生型mtDNA发生分离， 随机地分配到子细胞中，使子细胞拥有不同比 例的突变型mtDNA分子，这种随机分配导致 mtDNA异质性变化的过程称为复制分离。
线粒体基因病系谱
4、在细胞分裂时进行复制和分离（不均等的分离）
异质性（heteroplasmy）： mtDNA在有丝分裂和减数分裂
期间都要经过复制分离，加之mtDNA突变率高，使得体细胞和生 殖细胞中可以同时具有突变型和野生型（正常型）mtDNA分子， 称为异质性（heteroplasmy）。
均质性(homoplasmy）异质性细胞经过有丝分裂和减数分裂
线粒体病(mitochondriopathy)的定义
因遗传缺陷引起线粒体代谢酶的缺陷导致 ATP 合成 障碍，能量产生不足而出现的一组多系统疾病，也称 为线粒体细胞病 (mitochondrial cytopathy)。也可 见散发病例。
线粒体的主要功能体现在氧化磷酸化系统：产生能 量，生成氧自由基，调节程序化细胞死亡, 即细胞凋 亡 (apoptosis)。
1、具有半自主性。 2、部分遗传密码与核不同。
核DNA与mtDNA密码子的差异
密码子
核DNA
mtDNA
UGA AGA, AGG
AUA AAA CUU,CUC,CUA CUG
终止 精氨酸 异亮氨酸 赖氨酸 亮氨酸
色氨酸 终止 甲硫氨酸 天冬酰胺 苏氨酸
3、母系遗传。
卵子与精子细胞核的结合是对等的，但细胞质的结合是 远远不对等的。在绝大多数情况下，突变的线粒体DNA 通过母亲卵子细胞质的线粒体传给子代，线粒体遗传病 表现为母系遗传，即男女均可患病，但只有女性患者的 子代患病，男性患者子代正常。
由于缺乏组蛋白的保护，且线粒体内无DNA损 伤修复系统，mtDNA的突变率较高
人 mtDNA的结构特征
人为m内 人t含 类m1D61N子 的t3，D条Am，N5结多t6唯AD构9肽A是一b紧N链p的一编凑的非个码，双编长无 链码区闭是合D环环状区分，长子约， 外100环02b含2p种。GtR较N多A ，称 重D环链2区（种包rHR括N链mA）tD，AN内重 环链 13条复含多制C肽较起链始多均点，是，称呼重轻吸轻链 链链 酶复 复（制 合L链的 物）启的动亚。子单。位。
线粒体疾病的发病机理
细胞分裂时，子代细胞中突变型和野生型 mt DNA 的比例可能发生变化，改变其基 因型和表现型。
本组疾病为多系统疾病，最常受影响的是 骨骼肌、脑及心肌、其他为周ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ神经、肾、 肝、内分泌腺体等等。
氧化磷酸化随着年龄的增长而衰退， 这与mtDNA突变的积累有关。
第二节线粒体基因突变与线粒体病
根据缺陷的遗传原因，线粒体病分为：
nDNA缺陷 mtDNA缺陷 nDNA和mtDNA缺陷
线粒体肌病的临床分型
一、线粒体肌病 二、线粒体脑肌病 三、Leber 遗传性视神经病 四、亚急性坏死性脑脊髓病 (Leigh disease)
1981年测定线粒体DNA。
1987年Wallace提出mtDNA突变可能引 起疾病。
1988年首次报道线粒体突变。
第一节 mtDNA的结构与遗传特征
一、mtDNA结构特点：
线粒体DNA是真核细胞中独立的的细胞器，也是 动物细胞核外唯一的含有DNA的细胞器。
1981年，剑桥大学的Anderson小组测定了人 mtDNA完整的序列，被命名为“剑桥序列”