第章线粒体遗传与线粒体疾病
线粒体遗传病
线粒体遗传病简介线粒体遗传病是一类由线粒体异常导致的遗传疾病，通常会影响身体的能量产生和细胞功能。
线粒体是细胞内的一个细小器官，负责生产细胞所需的能量（ATP）。
线粒体有自己的DNA，其中编码了一小部分参与线粒体功能的蛋白质。
线粒体遗传病可以通过遗传给下一代，也可以在个体发生随机突变时产生。
线粒体结构和功能线粒体是细胞的动力中心，它们是细胞内的能量生产工厂。
线粒体提供细胞所需的大部分ATP，以供细胞的各种生化反应和功能运作。
线粒体有自己的DNA，称为线粒体DNA（mtDNA）。
mtDNA是环状的，由37个基因编码，其中包括13个编码蛋白质、22个编码转运RNA和2个编码核糖体RNA。
这些蛋白质参与线粒体内的能量产生，并与细胞核中编码的蛋白质相互协作。
线粒体遗传病可能是由于mtDNA中的突变导致的。
这些突变可以影响线粒体蛋白质的功能，进而影响细胞的能量产生和其他线粒体相关功能。
线粒体遗传病的类型线粒体遗传病有多种不同的类型，其临床表现和症状也有很大的变化。
下面是一些常见的线粒体遗传病类型：韦尔尼柯-霍夫综合征韦尔尼柯-霍夫综合征是一种常见的线粒体疾病，具有多系统受累的表现。
病人通常会表现为进行性视力丧失、耳聋、心肌病、神经肌肉病等症状。
米尔瓦-格拉斯病米尔瓦-格拉斯病是一种罕见的线粒体疾病，主要影响心血管和神经系统。
症状可能与心肌病、运动障碍和智力障碍有关。
卡尼特-鲍尔病卡尼特-鲍尔病是一种遗传性神经肌肉病，病人通常会表现为进行性肌无力、运动障碍和呼吸衰竭等症状。
增生性肌病增生性肌病是一类由线粒体DNA突变导致的肌无力病。
这些突变会导致肌肉的进行性退化和功能障碍。
线粒体遗传病的诊断和治疗线粒体遗传病的诊断通常涉及以下几个方面：1.临床症状评估：医生会根据病人的症状和体征进行初步评估，如视力丧失、肌肉无力、心脏问题等。
2.实验室检测：通过检测血液、尿液或其他组织的线粒体功能和结构指标来帮助诊断，如乳酸、丙酮酸和氨基酸水平的测定，线粒体DNA的测序等。
线粒体遗传知识点总结
线粒体遗传知识点总结一、线粒体的结构和功能线粒体是细胞内的一个细胞器，它呈棒状或椭圆形，有两层膜结构。
线粒体的外膜平滑，内膜呈褶状，褶状内膜称为线粒体内膜。
线粒体间质是线粒体内膜和外膜之间的空间，有向内膜延伸的褶口。
线粒体内膜空间有分隔成许多棒状或条状的结构，称为内膜结构。
线粒体负责进行细胞呼吸、氧化磷酸化反应，提供细胞所需的能量。
线粒体参与产生ATP，是细胞的“能量中心”。
二、线粒体的遗传系统线粒体除了细胞核之外，还有自己的遗传系统，称为线粒体遗传系统。
线粒体的遗传物质主要是线粒体DNA（mtDNA）和线粒体RNA（mtRNA）。
线粒体内含有一定数量的线粒体DNA分子，线粒体DNA的形态为环状，构成一个小环状线粒体基因组。
线粒体遗传系统主要负责编码一些蛋白质和RNA，由于线粒体遗传系统的基因组非常小，因此编码的蛋白质和RNA数量也相对较少。
三、线粒体基因组线粒体基因组是线粒体内的遗传物质组成的一种基因组，它是细胞内除了细胞核之外的另一个遗传系统。
线粒体基因组大小相对较小，一般只有数十至数百个基因。
线粒体基因组包括编码一些蛋白质和RNA的基因，这些基因主要与线粒体内的生物氧化反应和ATP合成有关。
线粒体基因组由线粒体DNA（mtDNA）组成，mtDNA是环状双链分子，长度约为16-17kb，不同种类的线粒体基因组在长度和基因组组成上略有差异。
线粒体基因组编码的蛋白质主要包括细胞色素c氧化酶、ATP合成酶、核糖体蛋白等。
此外，线粒体基因组还编码一些tRNA和rRNA，用于线粒体内的蛋白质合成和RNA适配反应。
值得一提的是，线粒体基因组具有高度保守的特点，其在漫长的进化过程中保留了相对稳定的基因组结构和组成。
这种高度保守的基因组结构和组成是线粒体遗传系统在进化过程中保持遗传信息的一种保护机制。
四、线粒体DNA的复制和转录线粒体DNA的复制和转录是线粒体遗传系统的重要过程，它是线粒体内基因表达和蛋白合成的前提。
线粒体与疾病的关系
线粒体与疾病的关系线粒体是细胞中的一个重要器官，是细胞内能量代谢的中心。
通过氧化磷酸化途径，线粒体能够生成细胞内的ATP，为细胞提供能量。
然而，线粒体也与许多疾病的发生和发展密切相关。
本文将从线粒体与疾病的关系、线粒体疾病的原因和治疗方法三个方面进行探讨。
一、线粒体与疾病的关系1.控制疾病进程线粒体功能异常或结构异常与多种疾病的发生有密切联系，如癌症、肥胖症、脑部疾病以及心血管疾病等。
最新研究发现，线粒体可通过对细胞的死亡、代谢和免疫反应等过程的调节，间接控制疾病的进程。
例如，线粒体对机体的免疫功能具有显著影响，可以通过释放不同类型的细胞因子来调节炎症反应，并影响B细胞和T细胞的功能。
2.影响身体免疫系统研究表明，线粒体与身体免疫系统密切相关，其功能异常会直接影响机体的稳态和整体免疫反应。
事实上，线粒体与身体免疫系统之间的互动在病理生理学中被广泛研究，成为探究不同疾病发生机制的重要领域之一。
3.影响原发性疾病线粒体疾病是由于线粒体内某些基因发生突变，导致线粒体功能受损造成的一类难治性疾病，目前诊断困难，治疗方案有限。
线粒体疾病的发生与遗传基因有关，同时与生活方式、环境因素等也存在一定的相关性。
二、线粒体疾病的原因1.突变线粒体疾病的一个主要原因是线粒体内基因突变。
在人类体内，约有3-5%的基因是来自于线粒体，这些基因主要用于维持线粒体自身的正常运作。
当这些基因发生不正常的突变时，它们会导致线粒体功能异常。
2.染色体遗传线粒体疾病也可以通过染色体遗传传递，通常是母亲传给子女。
在某些病人身上，线粒体发生变异的概率会更高，从而导致患上线粒体疾病。
3.生活方式生活方式因素也与线粒体疾病的发生有关。
研究表明，不良的生活方式、糟糕的饮食习惯、大量吸烟、酗酒、缺乏运动等习惯，都会导致线粒体发生损伤。
三、线粒体疾病的治疗方法1.营养调整营养调整对于改善线粒体疾病的治疗效果非常重要。
正确的饮食习惯可以保证线粒体的正常运作，避免进一步损伤。
线粒体遗传与线粒体疾病
第八章线粒体疾病的遗传线粒体是真核细胞的能量代谢中心，其内膜上富含呼吸链-氧化磷酸化系统的酶复合体，可通过电子传递和氧化磷酸化生成A TP，为细胞提供进行各种生命活动所需要的能量。
大量研究表明，线粒体内含有DNA和转译系统，能够独立进行复制、转录和翻译，是许多人类疾病的重要病因。
第一节人类线粒体基因组线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）是独立于细胞核染色体外的又一基因组，被称为人类第25号染色体，遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗传。
mtDNA分子量小，结构简单，进化速度快，无组织特异性，具有特殊的结构特征、遗传特征和重要功能，而且在细胞中含量丰富（几乎每个人体细胞中都含有数以百计的线粒体，一个线粒体内有2～10个拷贝的DNA），易于纯化，是研究基因结构和表达、调控的良好模型，在人类学、发育生物学、分子生物学、临床医学、法医学等领域受到广泛的重视，并取得令人瞩目的成就。
1981年，Anderson等人完成了人类线粒体基因组的全部核苷酸序列的测定。
mtDNA所含信息量小，在呼吸链-氧化磷酸化系统的80多种蛋白质亚基中，mtDNA仅编码13种，绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于核DNA（nuclear DNA，nDNA）编码，在细胞质中合成后，经特定转运方式进入线粒体。
此外，mtDNA基因的表达受nDNA的制约，线粒体氧化磷酸化酶系统的组装和维护需要nDNA和mtDNA的协调，二者共同作用参与机体代谢调节。
因此线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组和核基因组两套遗传系统共同控制（图8-1），nDNA与mtDNA基因突变均可导致线粒体中蛋白质合成受阻，细胞能量代谢缺陷。
一、线粒体基因组的结构线粒体基因组全长16569bp，不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状，根据其转录产物在CsCl中密度的不同分为重链和轻链，重链（H 链）富含鸟嘌呤，轻链（L链）富含胞嘧啶。
线粒体疾病
线粒体疾病：
线粒体疾病 (mitochondrial disease) 是由于线粒体的功 能不正常而导致的一些疾病。线粒体是细胞内产生能量 的细胞器。除了红血细胞外， 它存在于人体内的每一个 细胞中。线粒体的主要功能是提供细胞所需要的能量-三 磷酸核苷酸 (ATP)。 线粒体疾病往往是由于线粒体DNA 的突变造成的，从而影响线粒体的功能。广义的线粒体 疾病还包括由细胞核编码的线粒体蛋白的突变而造成的 功能不正常。这些疾病往往是遗传的。
Leber遗传性视神经病（LHON）的遗传异质性
在编码线粒体呼吸链蛋白（多肽）的线粒体基因中，至少有 18种错义突变直接和间接地导致LHON表型出现。 LHON分为两种类型： （1）单一突变导致LHON表型 （2）需要2次突变或其它变异才能产生临床表型 第一种类型中，90％以上病例存在有下列突变之一： MTND1*LHON3460A、MTND4*LHON11778A、 MTND6*LHON14484C， 在不同人种背景中占LHON发病的80%--95%以上，在亚洲人 种中LHON患者MTND4*LHON11778A突变率高达90% LHON家族中存在同质性和异质性，而异质性LHON中突变
Kearns-Sayre Syndrome，KSS
特征性症状：眼外肌麻痹、视网膜变性、心传导阻滞、 脑脊液蛋白含量增高。 患者临床表现可有：虚弱、乳酸酸中度、听力丧失、痴 呆、个头矮小等 发病年龄一般<20岁，大多数病人在确诊几年后死亡。 病因学基础：线粒体DNA 大片段缺失和复制（重复）， 缺失多大于1000bp。 约1/3的Kearns-Sayre病例与线粒体存在4977bp大小的 DNA缺失有关
临床特征：复发性休克，肌病，共济失调，肌阵发性痉挛， 痴呆，反复癫痫发作、偏头痛，和呕吐等。部分患者伴随四肢 疲惫乏力、听力下降和身材矮小等。少数患者伴糖尿病、心肌 病、肾病等。在发病后10至15年死亡。
线粒体遗传病
第七章 线粒体疾病的遗传
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1
本章节重点
掌握线粒体遗传、线粒体疾病、异质性、 阈值效应等基本概念
掌握线粒体DNA结构和遗传特点 ❖ 熟悉线粒体基因组和核基因组的关系 ❖ 了解线粒体病的类型及遗传机制
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2
1894年，首次发现 1897年，正式命名为mitochondrion(线粒体)
野生型mtDNA和突变型mtDNA
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三、阈值效应
异质型细胞的表现型依赖于细胞内突变型和野 生型mtDNA的相对比例，能够引起特定组织器官功 能障碍的突变mtDNA的最少数量称阈值。
突变型mtDNA的累积可使正常组织、器官的能 量供给减少。
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能量
中枢神经系统、骨骼肌、心脏、胰腺、肾脏、肝脏
无数次分裂后？
细胞逐渐成为只有野生型mtDNA的纯质细胞
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突变型mtDNA具有复制优势，在分裂不旺盛的细 胞中逐渐累积。形成只有突变型mtDNA的纯质细胞
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第十二章 线粒体疾病
第一节 线粒体疾病的分类
生化分类
底物转运缺陷 底物利用缺陷 Krebs循环缺陷 电子传导缺陷 氧化磷酸化偶联缺陷
电镜下的线粒体
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5
mtDNA的结构特征
人 mtDNA 是 一 个长为16,569 bp的 双链闭合环状分子， 外环含G较多，称 重链(H链)，内环含 C 较 多 ， 称 轻 链 (L 链)。
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6
mtDNA结构紧凑， 没有启动子和内含子， 缺少终止密码子，仅以 U或UA结尾。
基因间隔区只有 87bp，占mtDNA总长度 的的0.5%。有两段非编 码区
浅述线粒体基因组与疾病
浅述线粒体基因组与疾病四川大学郑文生物技术专业线粒体是胞质细胞器，现大多数研究认为线粒体是15亿年前由和原始真核细胞共生的好氧细菌进化而来(Wallace 2005)。
线粒体是细胞物质氧化的主要场所和能量供给中心。
近年来的研究发现，线粒体在退行性疾病中扮演着关键的角色。
在这篇文章里，我将从线粒体的遗传的角度，来探讨它与相应疾病的关系。
线粒体的遗传方式作为半自主细胞器，线粒体包含其自身特有的蛋白质合成机制和自主复制的线粒体DNA （mtDNA）。
人的mtDNA分子是一个长16,569bp的双链闭环超螺旋DNA，包括H（重）链和L（轻）链。
人类mtDNA结构表明，它编码13个电子传递链上的亚基，22个tRNA和2个rRNA。
这些基因呈紧密排列，基因内没有内含子，但有一个长1～2kntp的非编码区，称为控制区，也叫取代环(D-1oop)，含有转录及复制的调控信号(Graeber et al 1998)（图一A）。
mtDNA分子上无核苷酸结合蛋白,缺少组蛋白的保护，而且线粒体内无DNA损伤修复系统，因些mtDNA易于突变，并且突变容易得到保存(Meissner 2007)。
现行解释mtDNA复制机制的模型主要有三种(Bowmaker et al 2003)。
第一种模型认为，其复制起始于O H（重链复制起点）在聚合酶γ (POLG)的作用下沿顺时针方向合成2/3长度的mtDNA，再从O L（轻链复制起点）开始以逆时针方向完成mtDNA的复制（图一B）。
基于这个模型，会形成暂时的单链mtDNA，而单链mtDNA会更容易发生突变。
第二种模型认为，双链从O H开始单向复制（图一C）。
而对复制中间体的双向凝胶电泳实验则暗示可能存在一个新的复制模型，其认为mtDNA的复制是双向的，并起始于一个较长的起始区域上的多个起始点(Bowmaker et al 2003)（图一D）。
mtDNA的结构和复制机制使之较nDNA有更高的突变率，据报道mtDNA的突变率比nDNA高10到20倍。
线粒体基因与线粒体疾病的研究
线粒体基因与线粒体疾病的研究线粒体是细胞内的能量工厂，能够为身体提供大部分的能量。
而线粒体基因则是编码线粒体蛋白质的基因。
当线粒体基因发生突变时，就可能导致线粒体疾病的发生。
线粒体疾病是一类常见的遗传性疾病，包括了一系列疾病，如线粒体脑肌病、线粒体肝病和线粒体神经病等。
这些疾病的发病机制是由于线粒体功能不足或缺陷导致的。
这些缺陷往往会导致细胞能量代谢障碍和细胞凋亡，最终导致器官和组织的损害。
一些线粒体疾病的发生与婴儿时期的死亡有关。
婴儿期的遗传性线粒体疾病是一种罕见的疾病，患者通常会出现癫痫、肌肉无力、心脏衰竭等症状，从而导致早期死亡。
在全球范围内，婴儿时期的遗传性线粒体疾病是一种致死性疾病。
线粒体基因突变通常是由母亲遗传给子女的。
这是因为只有母亲会传递细胞内的线粒体和线粒体基因。
因此，如果母亲携带线粒体基因缺陷，那么她的子女也可能患有线粒体疾病。
目前，科学家正在进行一系列的研究来研究线粒体基因和线粒体疾病的相关性。
其中，重点研究集中在以下方面：1.研究线粒体基因突变的机制在研究线粒体基因和线粒体疾病的相关性时，科学家首先需要了解线粒体基因突变的机制。
这需要使用一系列的实验室技术和分子生物学方法来研究线粒体基因的结构和功能，以及基因突变会导致哪些细胞和组织的损害。
2.通过基因编辑技术修复线粒体基因在基因编辑技术日益成熟的今天，科学家们正在探索利用基因编辑技术修复线粒体基因的方法来治疗线粒体疾病。
这种方法可以通过将正常的线粒体基因导入到患者的细胞中来实现。
该方法已经在实验室中获得了成功，并且有望成为治疗遗传性线粒体疾病的新方法。
3.使用药物治疗线粒体疾病除了基因编辑技术，治疗线粒体疾病的另一种方法是使用药物。
这些药物旨在改善线粒体功能，从而减轻症状并改善生活质量。
一些研究表明，氯喹和奎尼丁等药物可能有效地治疗线粒体疾病，但这些药物还没有得到广泛应用。
在研究线粒体基因和线粒体疾病的相关性时，科学家们面临着许多挑战。
第四章线粒体遗传病
• 线粒体病有累加效应因此线粒体病有 随着年龄的增加病情会越来越严重的特 征。
• 问题：什么叫阈值效应？
（六）mtDNA的突变率极高
mtDNA的突变率比核DNA高10~20倍。 但因为都是中性和中度有害的mtDNA的 突变，有害的突变会通过选择(例如遗传 瓶颈) 而消除，故线粒体遗传病并不常 见。
第二节 线粒体基因突变与线粒体基因病
•线粒体的代谢障碍，则不能产生足够的能量而导致 细胞功能衰退，出现一系列临床症候。人群患病率 约为1/8,500
线粒体基因突变
表现的临床特征：
线粒体突变导致的疾病主要累 及中枢和外周神经系统，肌病 和脑病症状。与贫血和糖尿病
等疾病也相关。
问题：线粒体疾病主要受累的器官是哪些
tRNALeu(UUR)
tRNALeu(UUR)
tRNALeu(UUR) tRNALeu(UUR)
tRNALeu(UUR)
tRNAIle
tRNAAsn
tRNALys tRNALys tRNAPro A6
ND4
ND1
ND1 COX1
ND6
Cyt6
表
型
MELAS/PEO/耳聋
PEO
MELAS
心肌病
心肌病/肌病 心肌病
遗传方式：多数是纯质性的母系遗传病，如是杂质 性的个体细胞中突变mtDNA超过96％时发病， 少于80％时男性病人症状不明显。受累器官主 要有中枢神经系统。
主要影响线粒体氧化磷酸化水平和产生ATP的能力。 通过引物PCR扩增后再酶切可诊断。
男性发病率为女性5倍，差异的原因还不清楚。
•
临床表现：为双侧视神 经严重萎缩引起的急性 或亚急性双侧中央视力 丧失，可伴有神经、心 血管、骨骼肌等系统异 常，如头痛、癫痫及心 律失常等。
线粒体DNA的功能及其与疾病的关系
线粒体DNA的功能及其与疾病的关系线粒体是细胞内的一个重要细胞器，它主要产生细胞所需要的能量，并对细胞进行调节。
在线粒体内，有一个特殊的DNA，称为线粒体DNA（mitochondrial DNA, mtDNA），中文也称作线粒体遗传体。
与普通细胞的DNA不同，线粒体DNA是循环的小分子，在编码过程中不同于普通细胞的核DNA，它是双链的，其中有37个基因编码了多个氧化酶（呼吸链复合物）。
而这些氧化酶又是生物体内合成三磷酸腺苷（ATP）的所必须的。
线粒体DNA与疾病的关系最早在20世纪80年代被发现。
一些疾病如肌肉纤维进行性变性和 Kearns-Sayre 综合症等被发现仅仅是由于线粒体DNA的已知缺陷造成的。
线粒体DNA突变是一种被广泛研究的基因缺陷类型，这些缺陷已与约200种与人类相关的疾病联系起来。
其中一些疾病被称为“线粒体病”。
称为“mitochondrial diseases”。
线粒体病通常被视为是遗传疾病。
因为线粒体DNA只能由母亲传递给子女，所以线粒体病通常受到男性血缘所影响。
产生线粒体病的原因包括单个线粒体DNA基因的突变，或者线粒体DNA的整个基因组遭到破坏。
线粒体病的种类非常多，且范围非常广泛。
有些病症可能只影响个人的心脏，肌肉和肺部，而另一些则可能引起智力障碍症状，如失明、耳聋等。
线粒体DNA基因突变甚至还可能导致神经性退行性疾病，如帕金森症和阿尔茨海默病。
线粒体DNA突变会导致线粒体DNA复制过程中产生一个含有突变基因的大数量的线粒体，只要一个线粒体有突变，所有在该母细胞中产生的线粒体也会被传递到每个细胞。
这些产生了突变的细胞，细胞内的某些部分会缺少正常功能，继而导致细胞分裂、组织分化和器官功能的失调。
目前，有一些可以有效治疗线粒体病的方法。
其中之一是细胞核移植技术。
这种技术可以从一个健康的细胞核中提取基因信息，并将其注入另一个细胞中，而这个细胞里只有其线粒体。
这种技术的意义在于，如果一名女性携带有线粒体疾病，她可以将自己的细胞核注入一个健康女性捐献的卵母细胞中，然后再移植到自己的体内。
医学遗传学名词解释与简答题
医学遗传学名词解释与简答题第一章概论一、名词解释1. 医学遗传学：是医学与遗传学相互渗透的一门边缘学科。
它研究人类疾病与遗传的关系，主要研究遗传病的发病机制、传递规律、诊断、治疗和预防等，从而降低人群中遗传病的发生率，提高人类的健康素质。
2. 临床遗传学：侧重于研究临床各种遗传病的检出、诊断、治疗和预防等的学科称为临床遗传学。
3. 关联：是指两种遗传上独立的性状非随机地同时出现，而且并非连锁所致。
4. 遗传性疾病：简称遗传病，是指生殖细胞或受精卵细胞的遗传物质（染色体和基因）发生突变（或畸变）所引起的疾病，通常具有垂直传递的特征。
5. 家族性疾病：具有家族聚集现象的疾病，即在一个家庭中不止一个成员罹患同一种疾病称为家族性疾病。
6. 发病的一致性：是指双生中一个患某种疾病，另一个也发生同样的疾病。
7. 染色体病：染色体数目或结构异常(畸变)所导致的疾病。
8. 单基因病：主要受一对等位基因所控制的疾病，即由于一对染色体(同源染色体)上单个基因或一对等位基因发生突变所引起的疾病，单基因病呈孟德尔式遗传。
9. 微效基因：多基因遗传病中，数量性状的遗传基础是两对以上的等位基因，这些基因的遗传方式仍然按照孟德尔遗传方式进行，彼此之间没有显性与隐性的区别，而是呈共显性，但每对等位基因对多基因的性状形成的效应是微小的，称其为微效基因。
10. 体细胞遗传病：在体细胞中遗传物质的改变(体细胞突变)1. 怎样区别遗传病、先天性疾病和家族性疾病？答先天性疾病是指婴儿出生时已发生的发育异常或疾病，不论其是否具有遗传物质的改变，故先天性疾病并不都是遗传病。
遗传病多数是先天性疾病，但有些遗传病出生时无症状，发育至一定年龄才发病，甚至可到年近半百时才发病。
家族性疾病是指某种疾病的发生具有家族聚集现象，即在一个家族中不止一个成员罹患同一种疾病，表现为亲代和子代中或子代同胞中多个成员患有同一种疾病，很多显性遗传病家族聚集现象尤为明显。
线粒体与疾病
➢线粒体DNA排列紧凑，没有内含子，任何mtDNA旳 突变都可能影响其基因组旳主要功能； ➢线粒体DNA缺乏组蛋白旳保护； ➢线粒体DNA轻易被呼吸链生成自由基氧化损伤； ➢线粒体中没有DNA损伤旳修复系统；
5. mtDNA具有阈值效应旳特征
同质性（homoplasmy） ：在一种细胞或组织中，全部 旳线粒体都具有相同旳基因组，或者全都是野生型序列，或 者都是携带有一样一种基因突变旳序列。
mtDNA长度（bp）
85779 19431 366924 490520 13794 19517 17553 16300
内共生学说
林恩·马古利斯（Lynn Margulis）
线粒体DNA旳遗传学特点
1. mtDNA具有半自主性。
❖线粒体DNA能独立地复制、转
录和翻译。
❖核DNA编码了大量维持线粒体
6.线粒体DNA在有丝分裂和减数分裂期间都要 经过复制分离
线粒体DNA的遗传与疾病
线粒体DNA的遗传与疾病线粒体DNA，又称为mtDNA，是指细胞内的线粒体中所包含的一种DNA分子。
与细胞质一样，线粒体也是细胞内的一个小器官，其功能是为细胞提供能量。
线粒体DNA具有许多特殊的遗传特点，其中最重要的一点是它的遗传方式与核基因不同。
线粒体DNA的遗传方式是单亲遗传，即只由母亲传递给子女。
这是因为在受精卵中，只有母亲的卵细胞中含有线粒体，而父亲的精子中则没有线粒体。
因此，线粒体DNA的遗传特点成为了研究人类遗传学和疾病发生的热点话题。
与核基因不同，线粒体DNA缺少重组的机制，而且突变率非常高。
因此，线粒体DNA突变可以引起一些疾病。
这些疾病被称为线粒体病。
线粒体病可以在个体发育的早期阶段就表现出来，或者在个体中年后才出现，症状因人而异。
线粒体病可以分为两类：常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传。
常染色体显性遗传的线粒体病是由母亲的线粒体DNA同时携带正常和突变两种形式而引起的。
当这两种形式的线粒体DNA在细胞内相互竞争时，就会出现一些症状。
例如，常染色体显性遗传的线粒体病有麻痹性斜视、舞蹈病和智力障碍等。
常染色体隐性遗传的线粒体病是由母亲的线粒体DNA仅携带突变形式而引起的。
这种线粒体病发生的风险比显性遗传的情况更高。
常染色体隐性遗传的线粒体病有癔症性痉挛和中风等。
线粒体病的诊断是从临床症状和生化检测入手的。
例如，通过检测肌肉组织中的线粒体呼吸链酶的活性和某些代谢物的浓度等可以协助诊断线粒体病。
此外，利用基因测序技术也可以识别和分析线粒体DNA中的突变。
目前，治疗线粒体病还没有有效的方法。
但是，借助于一些新的技术和方法，如体外生殖技术和基因编辑技术等，可以通过移植正常线粒体DNA的方法来预防线粒体病的发生。
当然，这种方法也存在一定的风险和限制，需要进一步的研究和探索。
线粒体DNA的遗传特点与疾病发生密切相关。
深入了解线粒体遗传，可以为预防和治疗线粒体病提供新的思路和方法。
同时，研究线粒体DNA还可以从遗传角度解释人类的起源和进化，具有广泛的科学价值和应用前景。
医学遗传学课件-线粒体病
除了典型的線粒體病以外，目前還發現 越來越多的疾病與線粒體功能障礙有關， 如2型糖尿病、腫瘤、帕金森病及衰老等。
mtDNA堿基替換疾病的命名
MTND4*LHON11778A 第一部分 MT：線粒體基因突變；ND4：
一、編碼線粒體蛋白的核基因缺陷
1.丙酮酸脫氫酶複合體缺乏症
X連鎖隱性遺傳病 患者主要臨床症狀：乳酸性酸中毒、眼部
異常和中樞神經系統退行性病變。 由定位於Xp22.12的PDHA1 基因突變引
起。
2.Mohr-Tranebjaerg 綜合征 又稱為肌張力障礙-耳聾綜合征
X連鎖隱性遺傳病 臨床特徵：兒童期起病的漸進性耳聾、肌
視神經細胞提供的能量不能長期維持視神
經的完整結構，導致神經細胞退行性變、 死亡。
利用LHON患者的特異性mtDNA突變，可 進行該病的基因診斷。
例如，mtDNA第11778位G→A是LHON患 者最常見的突變類型，該突變可導致原有 的限制性內切酶sfaNⅠ的切點消失，正常 人mtDNA經sfaNⅠ酶切後產生915bp、 679bp兩個片段，而LHON患者mtDNA經酶 切後只產生1590bp片段。
（三）糖尿病
母系遺傳的糖尿病伴耳聾（diabetes and deafness，maternally inherited，MIDD）：發病 與mtDNA點突變或缺失相關。
患者表現為成年後的糖尿病發病及神經性聽力損 傷，部分患者可能出現視網膜色素沉著、眼瞼下 垂、心肌病、肌病、腦病等。
由MTTL1 基因的A3243G突變 （最常見）、 MTTE 基因的T14709C突變、MTTK 基因的 A8396G等突變導致。
第章线粒体遗传与线粒体疾病
第十三章线粒体疾病广义的线粒体病（mitochondrial disease）指以线粒体功能异常为主要病因的一大类疾病。
除线粒体基因组缺陷直接导致的疾病外，编码线粒体蛋白的核DNA突变也可引起线粒体病，但这类疾病表现为孟德尔遗传方式。
目前发现还有一类线粒体疾病，可能涉及到mtDNA 与nDNA的共同改变，认为是基因组间交流的通讯缺陷。
通常所指的线粒体疾病为狭义的概念，即线粒体DNA突变所致的线粒体功能异常。
第一节疾病过程中的线粒体变化线粒体对外界环境因素的变化很敏感，一些环境因素的影响可直接造成线粒体功能的异常。
例如在有害物质渗入（中毒）、病毒入侵（感染）等情况下，线粒体亦可发生肿胀甚至破裂，肿胀后的体积有的比正常体积大3～4倍。
如人体原发性肝癌细胞癌变过程中，线粒体嵴的数目逐渐下降而最终成为液泡状线粒体；缺血性损伤时的线粒体也会出现结构变异如凝集、肿胀等；坏血病患者的病变组织中有时也可见2到3个线粒体融合成一个大的线粒体的现象，称为线粒体球；一些细胞病变时，可看到线粒体中累积大量的脂肪或蛋白质，有时可见线粒体基质颗粒大量增加，这些物质的充塞往往影响线粒体功能甚至导致细胞死亡；如线粒体在微波照射下会发生亚微结构的变化，从而导致功能上的改变；氰化物、CO等物质可阻断呼吸链上的电子传递，造成生物氧化中断、细胞死亡；随着年龄的增长，线粒体的氧化磷酸化能力下降等等。
在这些情况下，线粒体常作为细胞病变或损伤时最敏感的指标之一，成为分子细胞病理学检查的重要依据。
第二节线粒体疾病的分类根据不同的角度，线粒体疾病可以有不同的分类。
从临床角度，线粒体疾病主要涉及心、脑等组织器官或系统；从病因和病理机制角度，线粒体疾病有生化分类和遗传分类之别。
一、生化分类根据线粒体所涉及的代谢功能，线粒体疾病可分为以下5种类型：底物转运缺陷、底物利用缺陷、Krebs循环缺陷、电子传导缺陷和氧化磷酸化偶联缺陷（表13-1）。
表13-1 线粒体疾病的生化分类二、遗传分类根据缺陷的遗传原因，线粒体疾病分为核DNA（nDNA）缺陷、mtDNA缺陷以及nDNA和mtDNA联合缺陷3种类型（表13-2）。
医学遗传学习题附答案第章线粒体遗传病
第六章线粒体遗传病一选择题A型选择题1．下面关于线粒体的正确描述是______;A.含有遗传信息和转译系统B.线粒体基因突变与人类疾病基本无关C.是一种完全独立自主的细胞器D.只有极少量DNA,作用很少E.线粒体中所需蛋白质均来自细胞质2. 关于线粒体遗传的叙述,不正确的是______;A．线粒体遗传同样是由DNA控制的遗传B．线粒体遗传的子代性状受母亲影响C．线粒体遗传是细胞质遗传D．线粒体遗传同样遵循基因的分离规律E．线粒体遗传的表现度与突变型mtDNA的数量有关;3．以下符合mtDNA结构特点的是______;A.全长61569bpB.与组蛋白结合C.呈闭环双链状D.重链H链富含胞嘌呤E.轻链L链富含鸟嘧啶4.人类mtDNA的结构特点是______;A. 全长,不与组蛋白结合,为裸露闭环单链B. 全长,不与组蛋白结合,分为重链和轻链C. 全长,与组蛋白结合,为闭环双链D. 全长,不与组蛋白结合,为裸露闭环单链E. 全长,不与组蛋白结合,为裸露闭环双链5．下面关于mtDNA的描述中,不正确的是______;A．mtDNA的表达与核DNA无关B．mtDNA是双链环状DNAC．mtDNA转录方式类似于原核细胞D．mtDNA有重链和轻链之分E．mtDNA的两条链都有编码功能6．线粒体遗传属于______;A.多基因遗传B.显性遗传C.隐性遗传D.非孟德尔遗传E.体细胞遗传7. 线粒体中的tRNA兼用性较强,tRNA数量为______;个个个个个8．mtDNA编码线粒体中______;A. 全部呼吸链-氧化磷酸化系统的蛋白质B. 约10%的蛋白质C. 大部分蛋白质D. 线粒体基质中的全部蛋白质E. 线粒体膜上的全部蛋白质9. 目前已发现与mtDNA有关的人类疾病种类约为______;A. 100余种B. 10多种C. 60多种D. 几十种E. 种类很多10．UGA在细胞核中为终止密码,而在线粒体编码的氨基酸是______;A．色氨酸 B．赖氨酸 C．天冬酰胺 D．苏氨酸 E．异亮氨酸11．每个线粒体内含有mtDNA分子的拷贝数为______;A．10～100个 B．10～20个 C．2～10个 D．15～30个 E．105 12．mtDNA中编码mRNA基因的数目为______;A．37个 B．22个 C．17个 D．13个 E．2个13．关于mtDNA的编码区,描述正确的是______;A.包括终止密码子序列B.不同种系间的核苷酸无同源性C.包括13个基因D.各基因之间部分区域重叠E.包括启动子和内含子14．关于mtDNA的D环区,描述正确的是______;A.是线粒体基因组中进化速度最慢的DNA序列B.具有高度同源性C.包含线粒体基因组中全部的调控序列D.突变率较编码区低E.是子代H链在复制过程中与亲代H链发生置换的部位15．mtDNA中含有的基因为______;A. 22个rRNA基因,2个tRNA基因,13个mRNA基因B. 13个rRNA基因,22个tRNA基因,2个mRNA基因C. 2个rRNA基因,13个tRNA基因,22个mRNA基因D. 2个rRNA基因,22个tRNA基因,13个mRNA基因E. 13个rRNA基因,2个tRNA基因,22个mRNA基因16．mtDNA中的13个mRNA基因编码的蛋白质是______;A. 与线粒体氧化磷酸化有关的蛋白质B. mtDNA复制所需的酶蛋白C. mtDNA转译所需的酶蛋白D. 线粒体的结构蛋白E.以上都有17．mtDNA编码线粒体中的______;A. 部分蛋白质和全部的tRNA、rRNAB. 部分蛋白质和部分tRNA、rRNAC. 全部蛋白质和部分tRNA、rRNAD. 全部蛋白质、tRNA、rRNAE. 部分蛋白质、tRNA和全部rRNA18．mtDNA中D环的两个高变区______;A. 导致了个体间的高度差异B. 导致了线粒体遗传病的发生C. 导致mtDNA复制缺陷D. 是衰老的重要原因E. 适用于生化遗传学研究19．线粒体遗传不具有的特征为______;A．异质性 B．母系遗传 C．阈值效应D．交叉遗传 E．高突变率20．mtDNA中含有______;A．37个基因 B．大量调控序列 C．内含子D．终止子 E．高度重复序列21．下面关于线粒体遗传系统的错误描述是______;A．可编码线粒体中全部的tRNA、rRNAB．能够独立复制、转录,不受nDNA的制约C．在细胞中有多个拷贝D．进化率极高,多态现象普遍E．所含信息量小22．mtDNA的D环区不含有______;A．H链复制的起始点B．L链复制的起始点C．保守序列D．H链转录的启动子E．L链转录的启动子23．下面不符合mtDNA的转录特点的是______;A．两条链均有编码功能B．两条链的初级转录产物都很大C．两条链都从D-环区开始复制和转录D．tRNA兼用性较强E．遗传密码与nDNA不完全相同24．AGA和AGG 在细胞核中编码精氨酸,而在线粒体为______;A．终止密码 B．起始密码C．天冬酰胺 D．苏氨酸 E．异亮氨酸25. 异质性细胞的表现型依赖于______;A. 突变型和野生型mtDNA的相互作用B. 突变型和野生型mtDNA的拮抗作用C. 突变型和野生型mtDNA的相对比例D. 突变型mtDNA的表达程度E. 野生型mtDNA的表达程度26.关于线粒体异质性的不正确描述是______;A.可分为序列异质性和长度异质性B.同一细胞甚至同一线粒体内有不同的mtDNA拷贝C.同一个体在不同的发育时期产生不同的mtDNAD.不同组织中异质性水平的比率和发生率各不相同的异质性仅表现在编码区27.关于线粒体异质性的正确描述是______;A．D环区的异质性通常与线粒体疾病相关B．是mtDNA发生突变所导致的C．在成人中的发生率远远低于儿童中的发生率D．在血液中发生率高E．正常人mtDNA的异质性高发于编码区28.线粒体中的tRNA兼用性较强是因为其反密码子______;A. 第1位碱基的识别有一定的自由度B. 第2位碱基的识别有一定的自由度C. 第3位碱基的识别有一定的自由度D. 第2、3位碱基的识别有一定的自由度E. 3个碱基的识别都有一定的自由度29. mtDNA高突变率的原因不包括______;A．缺乏有效的修复能力 B．基因排列紧凑C．易受氧化损伤 D．缺乏组蛋白保护E．复制频率过低30．线粒体多质性指______;A．不同的细胞中线粒体数量不同B．一个细胞中有多个线粒体C．一个线粒体中有多个DNAD．一个细胞中有多种mtDNA拷贝E．一个线粒体中有多种DNA拷贝31.受精卵中线粒体的来源是______;A．几乎全部来自精子B．几乎全部来自卵子C．精子与卵子各提供1/2D．不会来自卵子E．大部分来自精子32．线粒体疾病的遗传特征是______;A．母系遗传B．近亲婚配的子女发病率增高C．交叉遗传D．发病率有明显的性别差异E．女患者的子女约1/2发病33．下列不符合线粒体基因组特点的描述是_______;A.不属于人类基因组的组成部分B.全长16569bpC.不与组蛋白结合,呈裸露闭环双链状D.根据其转录产物在CsCl中密度的不同分为重链和轻链E.重链H链富含鸟嘌呤,轻链L链富含胞嘧啶34．下列不是线粒体DNA的遗传学特征的是______;A．半自主性 B. 符合孟德尔遗传规律 C．复制分离D. 阈值效应 E．突变率高于核DNA35.遗传瓶颈效应指______;A．卵细胞形成期mtDNA数量剧减B．卵细胞形成期nDNA数量剧减C．受精过程中nDNA.数量剧减D．受精过程中mtDNA数量剧减E．卵细胞形成期突变mtDNA数量剧减36．“阈值效应”中的阈值______;A．指细胞内突变型和野生型mtDNA的相对比例B．易受突变类型的影响C．个体差异不大D．无组织差异性E．与细胞老化程度无关37．下面关于线粒体遗传的不正确描述是______;A．异质性细胞可漂变为同质性B．低突变型mtDNA水平不会引起临床症状C．正常mtDNA具有复制优势D．线粒体疾病随年龄增加而渐进性加重E．父方的mtDNA对表型无明显作用38．影响阈值的因素不包括______;A．组织器官对能量的依赖程度B．父方mtDNA的突变类型C．组织的功能状态D．组织细胞的老化程度E．个体的发育阶段39. 符合母系遗传的疾病为______;A．甲型血友病B. 抗维生素D性佝偻病C．子宫阴道积水D. Leber遗传性视神经病E．家族性高胆固醇血症40．最易受线粒体阈值效应的影响而受累的组织是______;A．心脏 B．肝脏 C．骨骼肌D．肾脏 E．中枢神经系统41．最早发现与mtDNA突变有关的疾病是______;A．遗传性代谢病 B．Leber遗传性视神经病 C．白化病D．红绿色盲 E．进行性肌营养不良42. 不同的组织器官对能量的依赖程度依次为______;A. 中枢神经系统＞骨骼肌＞心脏＞胰腺＞肾脏＞肝脏B. 肝脏＞心脏＞中枢神经系统＞骨骼肌＞胰腺＞肾脏C. 骨骼肌＞肝脏＞心脏＞中枢神经系统＞胰腺＞肾脏D. 心脏＞肝脏＞中枢神经系统＞骨骼肌＞胰腺＞肾脏E. 心脏＞中枢神经系统＞骨骼肌＞肝脏＞胰腺＞肾脏43．点突变若发生于tRNA或rRNA基因上,可导致______;A. 呼吸链中多种酶缺乏B. 呼吸链中某种酶的缺乏C. 错义突变D. 线粒体数量减少E. tRNA或rRNA不能复制44. 与mtDNA的错义突变有关的疾病主要是______;A.眼肌病B.乳酸中毒C.肝、肾衰竭D.糖尿病E.脑脊髓性及神经性疾病45．与线粒体疾病的临床多样性无关的因素是______;A. 个体的发育阶段B. 组织对能量的依赖程度C. 异质性水平D. mtDNA的突变类型E. 交叉遗传46. 下列与mtDNA缺陷无关的疾病是______;A．Ⅱ型糖尿病 B. 肿瘤 C. 帕金森病D. 红绿色盲E. 衰老47．1987年,Wallace等发现与mtDNA突变有关的遗传病是______;A. 氨基糖甙类诱发的耳聋B. Leber遗传性视神经病C. 帕金森病D. Leigh综合征E. Kearns-Sayre综合征48．下面______不是判断mtDNA致病性突变的标准;A. 突变发生于高度保守的序列或发生突变的位点有明显的功能重要性B. 在来自不同家系但有类似表型的患者中发现相同的突变C. 正常人群中有该mtDNA突变类型D. 异质性程度与疾病严重程度正相关E. 突变可引起呼吸链缺损49．点突变若发生于mtDNA rRNA基因上,可导致______;A．呼吸链中多种酶缺陷B．电子传递链中某种酶缺陷C．线粒体蛋白输入缺陷D．底物转运蛋白缺陷E．导肽受体缺陷50．常见的mtDNA的大片段重组是______;A．插入 B．重复 C．易位 D．缺失 E．倒位51．mtDNA大片段的缺失往往涉及多个______;A．ATPase8基因 B．ND基因 C．tRNA基因D．rRNA基因 E．多种基因52．mtDNA突变类型不包括______;A．缺失 B．点突变 C．mtDNA数量减少D．双着丝粒 E．重复53. 一位女士的母亲患有LHON,如果该女士结婚生育,其子女的情况是______;A．儿子不会携带致病基因B．女儿不会携带致病基因C．儿子和女儿都携带致病基因D．必须经基因检测才能确定E. 儿子和女儿都发病54. 线粒体疾病随年龄渐进性加重是因为______;A．突变mtDNA积累 B．机体免疫能力减退C．对能量的需求增加 D．异质性漂变E．mtDNA的突变率激增55. Pearson综合征PS;可引起缺铁性贫血的原因是______;A．运铁蛋白功能缺损 B．消化道吸收铁功能受损C．饮食摄入铁不足 D．血细胞不能利用铁来进行血红蛋白的合成E．机体出血导致铁流失56. 发病具有性别差异,一般男性患者是女性患者5倍的疾病是______;A．遗传性小脑性运动共济失调 B．红绿色盲C．Leber遗传性视神经病 D．抗维生素D佝偻病E．先天愚型57. 1981年,______;A. Wallace等发现Leber遗传性视神经病与mtDNA突变有关B. Anderson等人完成了人类线粒体基因组的全部核苷酸序列的测定C. Leber等发现Leber遗传性视神经病与mtDNA突变有关D. Anderson等发现线粒体DNAE. Wallace等发现线粒体具有转译系统58. 个体及群体中的mtDNA序列有极大的不同,任何两个人的mtDNA,平均每1 000个碱基对中,不同的碱基对大约为______;A．10个 B．20个 C．2个 D．15个 E．4个59. MELAS综合征的特征性病理变化是______;A．在小脑、脑干和脊索等部位也发现神经元的缺如B．尾状核中小神经细胞缺失,伴胶质纤维化C．电子传导链中复合物Ⅱ的特异性染料能将肌细胞染成红色;D．基底神经节和脑干部位神经元细胞的退化E．在脑和肌肉的小动脉和毛细血管管壁中有大量的形态异常的聚集的线粒体60. 1993年,Prezant等通过3个母系遗传的氨基糖甙类抗生素致聋家系的研究,首次报道mtDNA编码的12SrRNA基因1555位点的突变是______;A．G→A B．A→G C．T→G D．G→T E． T →C三是非判断题1．nDNA与mtDNA基因突变均可导致线粒体中蛋白质合成受阻;√2．mtDNA具有2个复制起始点, 之间相隔2/3个mtDNA,分别起始复制H,L链;√3．多细胞生物中,mtDNA复制并不均一,有些mtDNA分子合成活跃,有些mtDNA分子不合成;√4．NARP患者mtDNA的8993G突变阻止了复合物Ⅳ的质子转位;×5．女性体细胞中异常mtDNA未达到阈值时不发病,突变mtDNA不会向后代传递;×6. mtDNA能够独立地进行复制,因此不受核DNA影响;×7. 线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码是相同的;×8. 母亲将她的mtDNA传递给她的所有子女,但只有她的女儿可将其mtDNA传给下一代;√9. 线粒体遗传病不符合孟德尔遗传规律,表现为母系遗传;√10. mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离;√11. 诱发LHON的mtDNA突变均为点突变; √12. KSS和CPEO主要是由于mtDNA的点突变引起的;×mtDNA的缺失13. “同质性”是指一个细胞或组织中所有的线粒体都是野生型序列; ×都是野生型序列或都是突变型序列14. 人的卵母细胞成熟时,其中的线粒体数量大约为105个; ×不超过100个15. 突变的mtDNA基因很普遍,并不一定都引起粒体遗传病; √四名词解释题1. 线粒体病mitchondrial disease2．异质性heteroplasmy3．阈值效应threshould effect4．D-loop5．母系遗传maternal inheritance6. 同质性homeoplasmy7．复制分离replicative segregation8．遗传瓶颈genetic bottleneck9．多质性multiplasmy五问答题1．什么是mtDNA它有什么特性2．说明线粒体的遗传规律;3．简述nDNA在线粒体遗传中的作用;4．简述人类线粒体基因组的结构和功能; 5．mtDNA编码区内的基因排列有何特点6．mtDNA非编码区有何功能7．D环区的多态性研究有何意义8．与核基因转录比较,mtDNA的转录有何特点9．简述mtDNA的复制过程;10．哪些因素与线粒体病的外显率、表现度有关11．如何确定一个mtDNA是否为致病性突变12．mtDNA基因突变的后果和主要突变类型是什么13．mtDNA基因点突变会产生什么效应14．mtDNA的大片段重组有哪些类型产生何种效应15．异质性细胞如何发生漂变16．简述mtDNA基因突变率高的分子机制; 17．什么是mtDNA的复制分离三、参考答案一A型选择题5. A 8. B 9. A三是非判断题1.对;2.对;3.对;4.错;复合物Ⅴ的质子转位;5.错;母系遗传是线粒体DNA的遗传特点之一;6.错;mtDNA进行复制,受核DNA影响;7.错;mtDNA的遗传密码与nDNA不完全相同;8.对;9.对;10.对;11.对12.错;KSS和CPEO主要是由于mtDNA的缺失引起的13.错;“同质性”是指一个细胞或组织中所有的线粒体或都是野生型序列,或都是突变型序列;14. 错;人的卵母细胞成熟时,其中的线粒体数量最多不超过100个;15. 对;四名词解释题1．广义的线粒体病指以线粒体功能异常为病因学核心的一大类疾病,包括线粒体基因组、核基因组缺陷以及二者之间的通讯缺陷;狭义的线粒体病仅指线粒体DNA突变所致的线粒体功能异常,为通常所指的线粒体病;线粒体DNA为呼吸链的部分肽链及线粒体蛋白质合成系统rRNA和tRNA编码,这些线粒体基因突变所导致的疾病也称为线粒体遗传病;2．由于mtDNA发生突变,导致一个细胞内同时存在野生型mtDNA和突变型mtDNA;3．在特定组织中,突变型mtDNA积累到一定程度,超过阈值时,能量的产生就会急剧地降到正常的细胞、组织和器官的功能最低需求量以下,引起某些器官或组织功能异常;4． D 环区,又称非编码区或控制区,与mtDNA 的复制及转录有关,包含H 链复制的起始点O H 、H 链和L 链转录的启动子P H1、P H2、P L 以及4个保守序列;5．即母亲将mtDNA 传递给她的儿子和女儿,但只有女儿能将其mtDNA 传递给后代;6．同一组织或细胞中的mtDNA 分子都是相同的,称为同质性;7．细胞分裂时,突变型和野生型mtDNA 发生分离,随机地分配到子细胞中,使子细胞拥有不同比例的突变型mtDNA 分子,这种随机分配导致mtDNA 异质性变化的过程称为复制分离;8．异质性在亲子代之间的传递非常复杂,人类的每个卵细胞中大约有10万个mtDNA,但只有随机的一小部分2～200个可以进入成熟的卵细胞传给子代,这种卵细胞形成期mtDNA 数量剧减的过程称“遗传瓶颈”;9．人体不同类型的细胞含线粒体数目不同,通常有成百上千个,而每个线粒体中有2～10个mtDNA 分子,由于线粒体的大量中性突变,因此,绝大多数细胞中有多种mtDNA 拷贝,其拷贝数存在器官组织的差异性;五问答题1．①线粒体DNA 约,为一种双链环状DNA,由一条重链和一条轻链组成,含37个基因：22个tRNA 基因、2个rRNA 基因、13个mRNA 基因；②与nDNA 相比,具有高度简洁型、高突变率、母系遗传、异质性等特点;2．⑴高度简洁性：基因内无内含子,整个DNA 分子中很少非编码顺序;⑵高突变率：①mtDNA 是裸露的,无组蛋白保护；②mtDNA 复制时,多核苷酸链长时间处于单链状态,分子不稳定,易发生突变；③线粒体中缺少DNA 修复系统;⑶异质性：同一个细胞中野生型mtDNA 和突变型mtDNA 共存;⑷阈值效应：细胞中突变型mtDNA 达到一定数量,能量代谢不足以满足细胞生命活动需要时,才会表现出临床症状;⑸母系遗传：精子中线粒体数量很少,受精卵中的线粒体几乎全部来自卵子,因此,只有母亲的突变线粒体可以传给后代,临床上表现为母亲发病,子代可能发病,父亲发病,子代正常;⑹与nDNA 的遗传密码不完全相同;⑺mtDNA 的转录过程类似于原核生物,即在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离;3．尽管线粒体中存在DNA 和蛋白质合成系统,但是,线粒体只能合成一小部分线粒体蛋白,呼吸链-氧化磷酸化系统的80多种蛋白质亚基中,mtDNA 仅编码13种,绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于核nDNA 编码,在细胞质中合成后,经特定转运方式进入线粒体;此外,mtDNA 基因的表达受nDNA 的制约,mtDNA 自我复制、转录需要由核nDNA 编码的酶蛋白参与,线粒体的遗传系统只有靠核基因所合成的大量蛋白质的协调才能发挥作用,所以mtDNA 基因的表达受核DNA 的制约;4．线粒体基因组是人类基因组的重要组成部分,全长16569bp,不与组蛋白结合,呈裸露闭环双链状,根据其转录产物在CsCl 中密度的不同分为重链和轻链,重链H 链富含鸟嘌呤,轻链L 链富含胞嘧啶;mtDNA 编码线粒体中部分蛋白质和全部的tRNA 、rRNA,能够独立进行复制、转录和翻译,但所含信息量小;mtDNA 分为编码区与非编码区,编码区包括37个基因：2个基因编码线粒体核糖体的rRNA16S 、12S,22个基因编码线粒体中的tRNA,13个基因编码与线粒体氧化磷酸化OXPHOS 有关的蛋白质;非编码区与mtDNA 的复制及转录有关,包含H 链复制的起始点O H 、H 链和L 链转录的启动子P H1、P H2、P L 以及4个保守序列;5．各基因之间排列极为紧凑,部分区域还出现重叠,即前一个基因的最后一段碱基与下一个基因的第一段碱基相衔接,利用率极高;无启动子和内含子,缺少终止密码子,仅以U 或UA 结尾;基因间隔区只有87bp,占mtDNA 总长度的的%;因而,mtDNA 任何区域的突变都可能导致线粒体氧化磷酸化功能的病理性改变;6．mtDNA 非编码区与mtDNA 的复制及转录有关,包含H 链复制的起始点O H 、H 链和L 链转录的启动子P H1、P H2、P L 以及4个保守序列;7．D 环区是线粒体基因组中进化速度最快的DNA 序列,极少有同源性,而且参与的碱基数目不等,其16024～16365nt 及73～340nt 两个区域为多态性高发区,分别称为高变区Ⅰhypervariable region Ⅰ,HV Ⅰ及高变区Ⅱhypervariable region Ⅱ,HV Ⅱ,这两个区域的高度多态性导致了个体间的高度差异,适用于群体遗传学研究,如生物进化、种族迁移、亲缘关系鉴定等;8．①mtDNA 两条链均有编码功能：重链编码2个rRNA 、12个mRNA 和14个tRNA ；轻链编码1个mRNA 和8个tRNA ；②两条链从D-环区的启动子处同时开始以相同速率转录,L 链按顺时针方向转录,H 链按逆时针方向转录；③mtDNA 的基因之间无终止子,因此两条链各自产生一个巨大的多顺反子初级转录产物;H 链还产生一个较短的、合成活跃的RNA 转录产物,其中包含2个tRNA 和2个mRNA ；④tRNA 基因通常位于mRNA基因和rRNA基因之间,每个tRNA基因的5′端与mRNA基因的3′端紧密相连,核酸酶准确识别初级转录产物中tRNA序列,并在tRNA两端剪切转录本,形成单基因的mRNA、tRNA和rRNA,剪切下来的mRNA无5′帽结构,在polyA聚合酶的作用下,在3′端合成一段polyA,成为成熟的mRNA;初级转录产物中无信息的片段被很快降解；⑤mtDNA的遗传密码与nDNA不完全相同：UGA编码色氨酸而非终止信号,AGA、AGG是终止信号而非精氨酸,AUA编码甲硫氨酸兼启动信号,而不是异亮氨酸的密码子；⑥线粒体中的tRNA兼用性较强,其反密码子严格识别密码子的前两位碱基,但第3位碱基的识别有一定的自由度称碱基摆动,可以识别4种碱基中的任何一种,因此,1个tRNA往往可识别几个密码子,22个tRNA便可识别线粒体mRNA的全部密码子;9．mtDNA可进行半保留复制,其H链复制的起始点OH 与L链复制起始点OL相隔2/3个mtDNA;复制起始于L链的转录启动子,首先以L链为模板合成一段RNA作为H 链复制的引物,在DNA聚合酶作用下,复制一条互补的H链,取代亲代H链与L链互补;被置换的亲代H链保持单链状态,这段发生置换的区域称为置换环或D环,故此种DNA 复制方式称D-环复制;随着新H链的合成,D环延伸,轻链复制起始点OL暴露,L链开始以被置换的亲代H链为模板沿逆时针方向复制;当H链合成结束时,L链只合成了1/3,此时mtDNA有两个环：一个是已完成复制的环状双链DNA,另一个是正在复制、有部分单链的DNA环;两条链的复制全部完成后,起始点的RNA引物被切除,缺口封闭,两条子代DNA分子分离;新合成的线粒体DNA是松弛型的,约需40分钟成为超螺旋状态;10．①细胞中线粒体的异质性水平；②组织器官对能量的依赖程度；③能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量；④同一组织在不同功能状态对OXPHOS损伤的敏感性不同；⑤线粒体疾病的临床多样性也与发育阶段有关；⑥突变mtDNA随年龄增加在细胞中逐渐积累,因而线粒体疾病常表现为与年龄相关的渐进性加重;11．确定一个mtDNA是否为致病性突变,有以下几个标准：①突变发生于高度保守的序列或发生突变的位点有明显的功能重要性；②该突变可引起呼吸链缺损；③正常人群中未发现该mtDNA突变类型,在来自不同家系但有类似表型的患者中发现相同的突变；④有异质性存在,而且异质性程度与疾病严重程度正相关;12．mtDNA基因突变可影响OXPHOS功能,使ATP合成减少,一旦线粒体不能提供足够的能量则可引起细胞发生退变甚至坏死,导致一些组织和器官功能的减退,出现相应的临床症状;mtDNA突变类型主要包括点突变、大片段重组和mtDNA数量减少;13．点突变发生的位置不同,所产生的效应也不同;已知的由mtDNA突变所引起的疾病中,2/3的点突变发生在与线粒体内蛋白质翻译有关的tRNA或rRNA基因上,使tRNA和rRNA的结构异常,普遍影响了mtDNA编码的全部多肽链的翻译过程,导致呼吸链中多种酶合成障碍；点突变发生于mRNA相关的基因上,可导致多肽链合成过程中的错义突变,进而影响氧化磷酸化相关酶的结构及活性,使细胞氧化磷酸化功能下降;14．mtDNA的大片段重组包括缺失和重复,以缺失较为常见;大片段的缺失往往涉及多个基因,可导致线粒体OXPHOS功能下降,产生的ATP减少,从而影响组织器官的功能;15．在连续的分裂过程中,异质性细胞中突变型mtDNA和野生型mtDNA的比例会发生漂变,向同质性的方向发展;分裂旺盛的细胞如血细胞往往有排斥突变mtDNA的趋势,经无数次分裂后,细胞逐渐成为只有野生型mtDNA的同质性细胞;突变mtDNA具有复制优势,在分裂不旺盛的细胞如肌细胞中逐渐积累,形成只有突变型mtDNA的同质性细胞;漂变的结果,表型也随之发生改变;16．①mtDNA中基因排列非常紧凑,任何mtDNA的突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域；②mtDNA是裸露的分子,不与组蛋白结合,缺乏组蛋白的保护；③mtDNA位于线粒体内膜附近,直接暴露于呼吸链代谢产生的超氧粒子和电子传递产生的羟自由基中,极易受氧化损伤;④mtDNA复制频率较高,复制时不对称;亲代H 链被替换下来后,长时间处于单链状态,直至子代L链合成,而单链DNA可自发脱氨基,导致点突变；⑤缺乏有效的DNA损伤修复能力;17．细胞分裂时,突变型和野生型mtDNA发生分离,随机地分配到子细胞中,使子细胞拥有不同比例的突变型mtDNA分子,这种随机分配导致mtDNA异质性变化的过程称为复制分离;。
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第十三章线粒体疾病广义的线粒体病（mitochondrial disease）指以线粒体功能异常为主要病因的一大类疾病。
除线粒体基因组缺陷直接导致的疾病外，编码线粒体蛋白的核DNA突变也可引起线粒体病，但这类疾病表现为孟德尔遗传方式。
目前发现还有一类线粒体疾病，可能涉及到mtDNA 与nDNA的共同改变，认为是基因组间交流的通讯缺陷。
通常所指的线粒体疾病为狭义的概念，即线粒体DNA突变所致的线粒体功能异常。
第一节疾病过程中的线粒体变化线粒体对外界环境因素的变化很敏感，一些环境因素的影响可直接造成线粒体功能的异常。
例如在有害物质渗入（中毒）、病毒入侵（感染）等情况下，线粒体亦可发生肿胀甚至破裂，肿胀后的体积有的比正常体积大3～4倍。
如人体原发性肝癌细胞癌变过程中，线粒体嵴的数目逐渐下降而最终成为液泡状线粒体；缺血性损伤时的线粒体也会出现结构变异如凝集、肿胀等；坏血病患者的病变组织中有时也可见2到3个线粒体融合成一个大的线粒体的现象，称为线粒体球；一些细胞病变时，可看到线粒体中累积大量的脂肪或蛋白质，有时可见线粒体基质颗粒大量增加，这些物质的充塞往往影响线粒体功能甚至导致细胞死亡；如线粒体在微波照射下会发生亚微结构的变化，从而导致功能上的改变；氰化物、CO等物质可阻断呼吸链上的电子传递，造成生物氧化中断、细胞死亡；随着年龄的增长，线粒体的氧化磷酸化能力下降等等。
在这些情况下，线粒体常作为细胞病变或损伤时最敏感的指标之一，成为分子细胞病理学检查的重要依据。
第二节线粒体疾病的分类根据不同的角度，线粒体疾病可以有不同的分类。
从临床角度，线粒体疾病主要涉及心、脑等组织器官或系统；从病因和病理机制角度，线粒体疾病有生化分类和遗传分类之别。
一、生化分类根据线粒体所涉及的代谢功能，线粒体疾病可分为以下5种类型：底物转运缺陷、底物利用缺陷、Krebs循环缺陷、电子传导缺陷和氧化磷酸化偶联缺陷（表13-1）。
表13-1 线粒体疾病的生化分类二、遗传分类根据缺陷的遗传原因，线粒体疾病分为核DNA（nDNA）缺陷、mtDNA缺陷以及nDNA和mtDNA联合缺陷3种类型（表13-2）。
表13-2 线粒体疾病的遗传分类缺陷位置遗传方式遗传特征生化分析nDNA缺陷组织特异基因孟德尔式组织特异综合征组织特异单酶病变非组织特异基因孟德尔式多系统疾病广泛性酶病变mtDNA缺陷点突变母性遗传多系统、异质性特异单酶病变广泛性酶病变缺失散发PEO，KSS，Pearson 广泛性酶病变nDNA和mtDNA联合缺陷多发性mtDNA缺失AD/AR PEO 广泛性酶病变mtDNA缺失AR 肌病、肝病组织特异多酶病变注：PEO：进行性眼外肌麻痹；KSS：眼肌病；Pearson：骨髓/胰腺综合征第三节mtDNA突变引起的疾病线粒体病是一组多系统疾病，因中枢神经系统和骨骼肌对能量的依赖性最强，故临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征，如果病变以中枢神经系统为主，称为线粒体脑病；如果病变以骨骼肌为主，称为线粒体肌病；如果病变同时侵犯中枢神经系统和骨骼肌，则称为线粒体脑肌病。
线粒体疾病通常累计多个系统，表现型有高度差异。
mtDNA与nDNA有不同的遗传特性，因此mtDNA突变所引起疾病的遗传方式、病因、病程也有其自身特性。
由于线粒体基因组和生化的复杂性，使线粒体疾病发病机制非常复杂，表现型很不一致。
不同的mtDNA突变可导致相同疾病，而同一突变也可引起不同表型，并且通常与突变mtDNA的异质性水平和组织分布相关。
如A8344G、T8356C均可导致MERRF；又如低比例的T8993G（ATPase6基因）点突变导致NARP，比例>90%时导致Leigh病；高比例的A3243G突变造成MELAS，低比例时可导致母系遗传的糖尿病和耳聋（表13-3）。
目前已发现越来越多的疾病与线粒体功能障碍有关，如2型糖尿病、肿瘤、帕金森病、心肌病及衰老等。
表13-3一些mtDNA突变相关的疾病突变相关基因表型nt-3243 tRNA Leu(UUR)MELAS、PEO、NIDDM/耳聋nt-3256 tRNA Leu(UUR)PEOnt-3271 tRNA Leu(UUR)MELASnt-3303 tRNA Leu(UUR)心肌病nt-3260 tRNA Leu(UUR)心肌病/肌病nt-4269 tRNA Ile心肌病nt-5730 tRNA Asn肌病(PEO)nt-8344 tRNA Lys MERRFnt-8356 tRNA Lys MERRF/MELASnt-15990 tRNA Pro肌病nt-8993 A6 NARP/LEIGHnt-11778 ND4 LHONnt-4160 ND1 LHONnt-3460 ND1 LHONnt-7444 COX1 LHONnt-14484 ND6 LHONnt-15257 Cyt6 LHON一、Leber遗传性视神经病Leber遗传性视神经病（Leber hereditary optic neuropathy，LHON）于1871年由Leber医生首次报道，因主要症状为视神经退行性变，故又称Leber视神经萎缩。
患者多在18～20岁发病，男性较多见，个体细胞中突变mtDNA超过96％时发病，少于80％时男性病人症状不明显。
临床表现为双侧视神经严重萎缩引起的急性或亚急性双侧中央视力丧失，可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常，如头痛、癫痫及心律失常等。
诱发LHON的mtDNA突变均为点突变。
1988年，Wal1ace等发现LHON患者OXPHOS复合物Ｉ（NADH脱氢酶）的ND4亚单位基因第11778位点的碱基由Ｇ置换为Ａ（G11778A，称Wal1ace突变），使ND4的第340位上1个高度保守的精氨酸被组氨酸取代，ND4的空间构型改变，NADH脱氢酶活性降低和线粒体产能效率下降，视神经细胞提供的能量不能长期维持视神经的完整结构，导致神经细胞退行性变、死亡。
近年来，已相继报道有更多mtDNA点突变与LHON 相关，均可引起基因产物的氨基酸替换，其中除G11778A外，G14459A （ND6）、G3460A（ND1）、T14484C（ND6）、G15257A（cyt b）等4个位点对LHON也有重要作用。
这5个位点的突变虽然均导致LHON，但临床严重程度有较大差异，以G14459A引起的症状最为严重，T14484C和G15257A引起的症状较轻。
LHON家系中mtDNA可有多个点突变，并且可观察到2个以上突变的协同致病作用，遗传学研究表明，LHON患者mtDNA的多发突变之间存在某种联系，这些突变可分原发性突变和继发性突变，mtDNA某一“原发”突变或nDNA遗传缺陷可导致“继发”突变。
单一的原发性突变即可引起LHON（称原发性LHON），临床严重程度随突变位点不同而异；继发性突变往往以某型突变为主，伴发其他类型突变（二次突变或nDNA突变），才能引起LHON（继发性LHON）。
利用LHON患者的特异性mtDNA突变，可进行该病的基因诊断。
例如，mtDNA第11778位G→A是LHON患者最常见的突变类型，该突变可导致原有的限制性内切酶sfaNⅠ的切点消失，正常人mtDNA 经sfaNⅠ酶切后产生915bp、679bp两个片段，而LHON患者mtDNA 经酶切后只产生1590bp片段。
二、线粒体脑肌病线粒体脑肌病（mitochondria1 encephalomyopathies，ME）是一组由于线粒体功能缺陷引起的多系统疾病，以中枢神经和肌肉系统病变为主，特征是呼吸链酶活性正常的肌纤维与酶活性缺失的肌纤维混合。
患者各种组织内mtDNA的突变类型、分布各不相同，所以表现出不同的症状，多表现为肌力低下、易疲劳、小脑失调、耳聋、痴呆、代偿性高乳酸血症等。
根据临床表现，将线粒体脑肌病分为：伴有破碎红纤维的肌阵挛癫痫（myoclonic epilepsy and ragged red fibers，MERRF）、线粒体脑肌病合并乳酸血症及卒中样发作(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis，and stroke-like episodes，MELAS)，Kearns-Sayre综合征（KSS）、慢性进行性眼外肌瘫痪（chronic progressive external ophthalmoplegia，CPEO）、神经源性肌软弱、共济失调并发色素性视网膜炎（neurogenic muscle weakness,ataxia,and retinitis pigmentosa，NARP）和Leigh综合征（Leigh sysdrom，LS）等几种。
（一）伴有破碎红纤维的肌阵挛癫痫（MERRF）MERRF患者通常10～20岁发病，主要临床表现为阵发性癫痫，伴有进行性神经系统障碍（智力倒退、共济失调、意向性震颤），患者肌纤维紊乱、粗糙，线粒体形态异常并在骨骼肌细胞中积累，用Gomori Trichrome染色显示为红色，称破碎红纤维。
MERRF最常见的突变类型是mtDNA第8344位点（位于tRNA Lys 基因处）A→G的碱基置换，破坏了tRNA Lys中与核糖体连接的TΨC环，结果影响了OXPHOS复合体Ⅰ和复合体Ⅳ的合成，造成OXPHOS 功能下降，导致患者多系统病变。
（二）线粒体脑肌病合并乳酸血症及卒中样发作（MELAS）MELAS患者通常10～20岁发病，主要临床表现为阵发性呕吐、癫痫发作和中风样发作、血乳酸中毒、近心端四肢乏力等。
MELAS的分子特征是线粒体tRNA的点突变，约有80%的患者是mtDNA的3243（位于tRNA Leu基因）A→G的碱基置换，该位点是tRNA Leu基因与16SrRNA基因的交界部位，也是转录终止因子的结合部位，进化上高度保守，突变使tRNA Leu基因结构异常，转录终止因子不能结合，rRNA和mRNA合成的比例发生改变；少数患者为tRNA Leu(UUR)基因3271、3252或3291位碱基的点突变。
肌组织中A3243G突变型mtDNA达40%～50%时，出现CPEO、肌病和耳聋，达90%时，可出现复发性休克、痴呆、癫痫、共济失调等。
（三）Kearns-Sayre综合征（KSS）、慢性进行性眼外肌瘫痪（CPEO）KSS和CPEO是同一疾病的两种不同类型，CPEO患者以眼外肌麻痹为主要症状，伴眼睑下垂、四肢无力，常在青春期或成年发病；KSS除进行性眼肌麻痹外，还具有色素视网膜炎、心脏传导功能障碍、听力丧失、共济失调、痴呆等症状，常在婴儿、儿童或青春期发病。
KSS和CPEO主要是由于mtDNA的缺失引起的，缺失类型多样，一般缺失长度为0.5～8kb，最常见的类型是5.0kb的“普遍缺失”。