线粒体遗传病

线粒体疾病的遗传

一、线粒体的功能：

✧是细胞有氧呼吸的基地和供能的场所，供应细胞生命活动95%的能量

✧线粒体的主要功能是把氧化各种底物产生的自由能转化为可被细胞直接利用的形式

——ATP

✧细胞氧化（细胞呼吸）

✧无氧酵解：1分子葡萄糖→2ATP 线粒体有氧呼吸：1分子葡萄糖→36~38ATP

二、mtDNA的遗传特点：

1、具有复制半自主性。（M染色体，25号染色体）

线粒体内含有DNA分子，被称为人类第25号染色体，是细胞核以外含有遗传信息和表达系统的细胞器，其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗传。

2、部分遗传密码与核DNA不同。

3、母系遗传。（不符合经典遗传定律）。

精卵结合时，受精卵中的线粒体DNA几乎全都来自于卵子，来源于精子的mtDNA 对表型无明显作用，这种双亲信息的不等量表现决定了线粒体遗传病的传递方式不符合孟德尔遗传，而是表现为母系遗传（maternal inheritance），即母亲将mtDNA传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。

4、在细胞分裂间期经过复制和分离。

细胞分裂时，突变型和野生型mtDNA发生分离，随机地分配到子细胞中，使子细胞拥有不同比例的突变型mtDNA分子。

5、具有阈值效应。

在克隆和测序的研究中发现一些个体同时存在两种或两种以上类型的mtDNA，这是由于mtDNA发生突变，导致一个细胞内同时存在野生型mtDNA和突变型mtDNA，称为“杂质”（heteroplasmy）。野生型mtDNA对突变型mtDNA有保护和补偿作用，因此，mtDNA突变时并不立即产生严重后果。

突变所产生的效应取决于该细胞中野生型和突变型线粒体DNA的比例，只有突变型DNA达到一定数量（阈值）才足以引起细胞的功能障碍，这种现象称为阈值效应。阈值效应的一个表现就是在某些线粒体遗传病的家系中，有些个体起初并没有临床症状，但随年龄增加由于自发突变、环境选择等原因，突变型DNA逐渐积累，线粒体的能量代谢功能持续性下降，最终出现临床症状。

6、突变率极高（比核基因大10-20倍）。

A、突变率高的原因:

✧mtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域

✧mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合

✧mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的超氧离子和电子传递产

生的羟自由基中，极易受氧化损伤

✧mtDNA复制频率较高，复制时不对称

✧缺乏有效的DNA损伤修复能力

B、线粒体基因的突变：

✧碱基突变

⏹错义突变

⏹蛋白质生物合成基因突变

✧缺失、插入突变

✧MtRNA拷贝数目突变

⏹mtDNA数量减少

✧部分线粒体遗传病是核DNA与rtDNA联合作用的结果

三、nDNA和mtDNA的比较

核DNA mt DNA

存在部位细胞核细胞质

形态双螺旋闭环双链

碱基数(bp) 3.1 x 10916 569

编码基因数约2万个37个

基因拷贝数单拷贝成千上万

间隔顺序有无

突变频率低高（自身无修复机制）