最新第06章-线粒体遗传病课件ppt

（六）mtDNA的突变率极高
mtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响 到其基因组内的某一重要功能区域。
mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合。 mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链 代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基中， 极易受氧化损伤。 mtDNA复制频率较高，复制时不对称,缺乏有效 的DNA损伤修复能力。
Complex Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ
Subunits 41 4 11 13
Nuclear 34 4 10 10
mtDNA 7 0 1 3
ATPase
14
12
2
合计
87
70
13
（二）线粒体基因组所用的遗传密码
和通用密码不完全等同
Codon UGG UGA AGG AGA AUG AUA
Universal code Trp Stop Arg Arg Met Ile
2.缺失、插入突变
mtDNA缺失突变引起绝大多数眼肌病， 这种缺失导致的疾病一般无家族史。
3.mtDNA拷贝数目突变
二、人类线粒体遗传病
目前发现的线粒体疾病集中在神经和肌肉 系统，内分泌系统等疾病也与线粒体功能障 碍有关。
线粒体病的常见临床表现
神经系统表现
脑血管意外样症状 感觉性神经耳聋
癫痫发作 眼肌麻痹 肌阵挛 眼神经病 肌病
第06章-线粒体遗传病
1894年, Altmann发现动物细胞中线粒体wenku.baidu.com 1963年，M.Nass和S.Nass首次在鸡卵母细胞 中发现线粒体中存在有DNA。
1987年,Wallace等通过对线粒体DNA突变 和Leber病的关系的研究后，明确地提出线粒 体DNA突变可以引起人类的疾病。
目前已发现人类100余种疾病与线粒体DNA 突变有关。
mtDNA与nDNA不同:
①其分子上无核苷酸结合蛋白，缺少组蛋白的保护。 ②线粒体内无DNA损伤修复系统，mtDNA易发生 突变
并容易得到保存。 ③每个线粒体内含有2～10个拷贝的mtDNA分子。 ④每个细胞可具有数千个mtDNA分子 。
mtDNA的半保留复制 :
H链复制的起始点（OH）与L链复制起始 点（OL）相隔2/3个mtDNA。复制起始于 L链的转录启动子，首先以L链为模板合成 一段RNA作为H链复制的引物，在DNA聚 合酶作用下，复制一条互补的H链，取代亲 代H链与L链互补。被置换的亲代H链保持 单链状态，这段发生置换的区域称为置换 环或D环。
共济失调 健忘 外周性神经病 血管性头痛 脊髓病
抑制性精神病
其他系统疾病表现
心脏传导系统缺陷 范可尼近端神经元机能障碍 视网膜色素变性 肾小球病肝病 小肠假性梗阻
糖尿病 个体矮小 乳酸中毒 全血减少 心肌病
（一）Leber遗传性视神经病 （OMIM # 535000）
主要病变为视神经退行性 变，发病较早，表现为急性 亚急性视力减退，中心视野 丧失最明显。
mtDNA Trp Trp Stop Stop Met Met
（三）mtDNA为母系遗传
母亲将她的mtDNA 传递给儿子和女儿， 但只有女儿能将其 mtDNA传递给下一代。
线粒体的母系遗传，O：卵子; S:精子; A、 B、C子细胞; Z:受精卵
（四）mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间 都要经过复制分离
mtDNA仅编码13种蛋白质，绝大部分蛋白 质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质 都依赖于nDNA编码，在细胞质中合成后，经 特定转运方式进入线粒体 。
mtDNA基因的表达受nDNA的制约，线粒 体氧化磷酸酶化系统的组装和维护需要nDNA 和mtDNA的协调，二者共同作用参与机体代 谢调节。
线粒体的半自主性
人的细胞里通常有上千个mtDNA拷贝，在 突变体和正常mtDNA共存的细胞中， mtDNA在细胞的复制和分离过程中发生遗传 漂变，可导致子细胞出现三种基因型：纯合的 突变体mtDNA、纯合的正常mtDNA、突变 体和正常的mtDNA的杂合体。
（五）mtDNA具有阈值效应的特性
线粒体病发病有一阈值，只有当异常的 mtDNA超过阈值时才发病。女性携带者的细 胞内突变的mtDNA未达到阈值或在某种程度 上受核影响而未发病，但仍可以通过mtDNA 突变体向下代传递。
1. mtDNA半自主性 2. mtDNA遗传密码与通用密码不完全相同 3. mtDNA为母系遗传 4. mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经
过复制分离 5. mtDNA具有阈值效应的特征 6. mtDNA的突变率很高
（一）mtDNA具有半自主性
线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因 组和核基因组两套遗传系统共同控制 。
D环复制
随着新H链的合成，D环延伸，轻链复制起 始点OL暴露，L链开始以被置换的亲代H链 为模板沿逆时针方向复制。两条链的复制全 部完成后，起始点的RNA引物被切除，缺口 封闭，两条子代DNA分子分离。
40分钟后，新合成的松弛型线粒体DNA 成为超螺旋状态。
线粒体DNA复 制
二、线粒体DNA的遗传学特征
mtDNA共有37个 基2因种 编码
rRNA(12S和16S ）基因
22种 编码 tRNA 基因
13种 编码 蛋白质 基因
Human mtDNA, a circular molecule that has been completely sequenced, is among the smallest known mtDNAs, containing 16,569 base pairs. It encodes the two rRNAs found in mitochondrial ribosomes and the 22 tRNAs used to translate mitochondrial mRNAs.
第二节 mtDNA突变与人类疾病
线粒体突变导致的疾病主要累及肌肉、中枢 和外周神经系统，与贫血和糖尿病等疾病也相 关。
一、线粒体遗传病的突变类型
1.碱基突变 错义突变:
也称氨基酸替换突变，主要与脑脊髓性及神经性疾 病有关，常见有Leber遗传性视神经病和神经肌病。
蛋白质生物合成基因突变:
比错义突变的疾病表型更具有系统性特征，且所有 生物合成基因突变都为tRNA突变，并与线粒体肌病 相关。主要有MERRF综合征。