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线粒体疾病的遗传课件
线粒体疾病的遗传
Inheritance of Mitochondrail diseases
线粒体电镜图
线粒体模式图
第一节 人类线粒体基因组
一、线粒体基因组
线粒体内含有DNA分子，被称为人类第25号染色体， 是细胞核以外含有遗传信息和表达系统的细胞器， 其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外 遗传。
2个基因编码线粒体核糖体的rRNA（16S、2S） 22个基因编码线粒体中的tRNA 13个基因编码与线粒体氧化磷酸（OXPHOS）有关 的蛋白质。
线粒体基因编码蛋白
3个为构成细胞色素c氧化酶（COX）复合体（复合体Ⅳ）催 化活性中心的亚单位（COXⅠ、COXⅡ和COXⅢ）
2个为ATP合酶复合体（复合体Ⅴ）F0部分的2个亚基（A6和 A8）
7个为NADH-CoQ还原酶复合体（复合体Ⅰ）的亚基（ND1、
ND2、ND3、ND4L、ND4、ND5和ND6）
1个编码的结构蛋白质为CoQH2-细胞色素c还原酶复合体 （复合体Ⅲ）中细胞色素b的亚基
.
复合体 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ
酶活性 NADH-CoQ氧化还原酶 琥珀酸- CoQ氧化还原酶 CoQH2-细胞色素c氧化还原酶 细胞色素c氧化酶
分子量 85000 97000 280000 200000
辅基 FMN 、FeS FAD、FeS 血红素b、 FeS、血红素c1 血红素a、Cu、血红素a3
线粒体基因组遗传半自主性
mtDNA仅编码13种，绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体
结构和功能的蛋白质都依赖于核DNA（nuclear DNA，nDNA） 编码，在细胞质中合成后，经特定转运方式进入线粒体；
Inheritance of Mitochondrail diseases
线粒体电镜图
线粒体模式图
第一节 人类线粒体基因组
一、线粒体基因组
线粒体内含有DNA分子，被称为人类第25号染色体， 是细胞核以外含有遗传信息和表达系统的细胞器， 其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外 遗传。
2个基因编码线粒体核糖体的rRNA（16S、2S） 22个基因编码线粒体中的tRNA 13个基因编码与线粒体氧化磷酸（OXPHOS）有关 的蛋白质。
线粒体基因编码蛋白
3个为构成细胞色素c氧化酶（COX）复合体（复合体Ⅳ）催 化活性中心的亚单位（COXⅠ、COXⅡ和COXⅢ）
2个为ATP合酶复合体（复合体Ⅴ）F0部分的2个亚基（A6和 A8）
7个为NADH-CoQ还原酶复合体（复合体Ⅰ）的亚基（ND1、
ND2、ND3、ND4L、ND4、ND5和ND6）
1个编码的结构蛋白质为CoQH2-细胞色素c还原酶复合体 （复合体Ⅲ）中细胞色素b的亚基
.
复合体 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ
酶活性 NADH-CoQ氧化还原酶 琥珀酸- CoQ氧化还原酶 CoQH2-细胞色素c氧化还原酶 细胞色素c氧化酶
分子量 85000 97000 280000 200000
辅基 FMN 、FeS FAD、FeS 血红素b、 FeS、血红素c1 血红素a、Cu、血红素a3
线粒体基因组遗传半自主性
mtDNA仅编码13种，绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体
结构和功能的蛋白质都依赖于核DNA（nuclear DNA，nDNA） 编码，在细胞质中合成后，经特定转运方式进入线粒体；
线粒体遗传病培训课件
个体是否体现突变基因的表型，取决于突 变基因的比例、突变基因所在细胞的类型。
线粒体遗传病
16
（六）阈值效应
突变mtDNA达到一定数量才引起某种组织或 器官的功能异常。能影响能量代谢、引起特定 组织或器官功能障碍的最小量的mtDNA突变称为 阈值。
mtDNA突变所致的特定组织或器官功能障碍 表型的出现, 与某种组织野生型与突变型mtDNA 的相对比例有关。
线粒体遗传病
18
(七)母系遗传（maternal inheritance） 母亲将她的mtDNA传给她的所有子女,
她的女儿又将其mtDNA传给下一代的传递方式。 精卵结合时, 精子提供的主要是核DNA,
精子细胞变态为精子时, 大部分细胞质丢失, 精子中段虽然含线粒体, 但几乎不可能进入 卵细胞中, 因此, 受精卵的胞质绝大部分来 自卵子, 即受精卵中的mtDNA几乎都是母亲提 供的。
10000
遗传瓶颈: 在卵母细胞成熟过程中，线粒体数目 从100000个锐减到少于100个的过程。
若某个带有mtDNA突变的线粒体通过了遗传瓶颈， 在胚胎发育过程中，随着细胞的有丝分裂，成 体组织细胞中带有mtDNA突变的线粒体可达到 很高的比例，并影响细胞的供氧功能。
线粒体遗传病
15
（五）同质性与异质性
临床特点:
复发性休克、肌病、共济失调、肌阵挛、痴呆和 耳聋
乳酸性酸中毒 :
线粒体功能障碍，影响丙酮酸的代谢，大量 丙酮酸生成乳酸并积聚在血液和体液中
MELAS患者的特征性病理变化是在脑和肌肉的 小动脉和毛细血管管壁中有大量形态异常的线粒 体集聚
约80% MELAS病例mtDNA编码的tRNA基因3243
位点A→G，即: MTTL1 线粒*体遗M传E病LAS3243G
线粒体遗传病
16
（六）阈值效应
突变mtDNA达到一定数量才引起某种组织或 器官的功能异常。能影响能量代谢、引起特定 组织或器官功能障碍的最小量的mtDNA突变称为 阈值。
mtDNA突变所致的特定组织或器官功能障碍 表型的出现, 与某种组织野生型与突变型mtDNA 的相对比例有关。
线粒体遗传病
18
(七)母系遗传（maternal inheritance） 母亲将她的mtDNA传给她的所有子女,
她的女儿又将其mtDNA传给下一代的传递方式。 精卵结合时, 精子提供的主要是核DNA,
精子细胞变态为精子时, 大部分细胞质丢失, 精子中段虽然含线粒体, 但几乎不可能进入 卵细胞中, 因此, 受精卵的胞质绝大部分来 自卵子, 即受精卵中的mtDNA几乎都是母亲提 供的。
10000
遗传瓶颈: 在卵母细胞成熟过程中，线粒体数目 从100000个锐减到少于100个的过程。
若某个带有mtDNA突变的线粒体通过了遗传瓶颈， 在胚胎发育过程中，随着细胞的有丝分裂，成 体组织细胞中带有mtDNA突变的线粒体可达到 很高的比例，并影响细胞的供氧功能。
线粒体遗传病
15
（五）同质性与异质性
临床特点:
复发性休克、肌病、共济失调、肌阵挛、痴呆和 耳聋
乳酸性酸中毒 :
线粒体功能障碍，影响丙酮酸的代谢，大量 丙酮酸生成乳酸并积聚在血液和体液中
MELAS患者的特征性病理变化是在脑和肌肉的 小动脉和毛细血管管壁中有大量形态异常的线粒 体集聚
约80% MELAS病例mtDNA编码的tRNA基因3243
位点A→G，即: MTTL1 线粒*体遗M传E病LAS3243G
线粒体遗传病PPT课件
❖造血干细胞：当大量线粒体存在缺失表现一种 更为严重的疾病，即早发的致命性疾病—Pearson 综合征(PS)。
53
第6章 复习题
1. 纯质性、杂质性、阈值、遗传瓶颈(genetic bottle neck)与线粒体遗传病发生的关系。 2.掌握mtDNA的结构特点和遗传特征。 3. Leber、MERRF、MELAS遗传命名的含义。
线粒体脑病肌病伴乳酸中毒及中风样 发作综合征。
47
临床症状
复发性休克，共济失调，痴呆； 肌肉组织病变，肌阵挛，眼外肌无力或麻痹； 乳酸中毒； 中风；
48
发病机理
MTTL1*MELAS3243G
两个 tRNAleu 基因 之一发生碱基突变
该突变使tRNAleu发生结构改变，降低了转 录活性，并改变了线粒体rRNA和mRNA转录 的比例。
51
发病机理
mtDNA大片段缺 失和DNA复制
最常见的是4977bp的 缺失，缺失造成部分 mtDNA包括tRNA基 因的丧失，导致能量 产生急剧下降。
临床症状与缺失片 段大小有关吗？
52
♣ KSS临床症状不取决于mtDNA缺失的大小和 部位，而取决于组织类型和异质性程度。
举例 说明
❖肌细胞：带有mtDNA缺失的线粒体＞85%时表现 KSS所有临床特征，较少线粒体存在缺失时，主 要表现为进行性眼外肌麻痹。
突变位点
tRNA基因
发生A→G的突变
43
细胞学表现
Ragged Red Fibers
破碎的肌红纤维：大量的团 块状异常线粒体聚集在肌细 胞中，电子传导链中复合物 Ⅱ的特异性染料能将其染成 红色。
44
遗传特性
是否出现症状与两个因素相关
mtDNA突变比率
53
第6章 复习题
1. 纯质性、杂质性、阈值、遗传瓶颈(genetic bottle neck)与线粒体遗传病发生的关系。 2.掌握mtDNA的结构特点和遗传特征。 3. Leber、MERRF、MELAS遗传命名的含义。
线粒体脑病肌病伴乳酸中毒及中风样 发作综合征。
47
临床症状
复发性休克，共济失调，痴呆； 肌肉组织病变，肌阵挛，眼外肌无力或麻痹； 乳酸中毒； 中风；
48
发病机理
MTTL1*MELAS3243G
两个 tRNAleu 基因 之一发生碱基突变
该突变使tRNAleu发生结构改变，降低了转 录活性，并改变了线粒体rRNA和mRNA转录 的比例。
51
发病机理
mtDNA大片段缺 失和DNA复制
最常见的是4977bp的 缺失，缺失造成部分 mtDNA包括tRNA基 因的丧失，导致能量 产生急剧下降。
临床症状与缺失片 段大小有关吗？
52
♣ KSS临床症状不取决于mtDNA缺失的大小和 部位，而取决于组织类型和异质性程度。
举例 说明
❖肌细胞：带有mtDNA缺失的线粒体＞85%时表现 KSS所有临床特征，较少线粒体存在缺失时，主 要表现为进行性眼外肌麻痹。
突变位点
tRNA基因
发生A→G的突变
43
细胞学表现
Ragged Red Fibers
破碎的肌红纤维：大量的团 块状异常线粒体聚集在肌细 胞中，电子传导链中复合物 Ⅱ的特异性染料能将其染成 红色。
44
遗传特性
是否出现症状与两个因素相关
mtDNA突变比率
线粒体遗传病ppt课件
线粒体遗传病
1
一． 线粒体是动物细胞核外惟一含DNA的 细胞器。
二． 人类细胞线粒体DNA（ mitochondrial DNA，mtDNA） 是人类基因组的组成部分，被称为“ 第25号染色体”。
三． 线粒体DNA突变引起线粒体遗传病。
四． 现已2 确认100多种mtDNA致病点突
第一节 线粒体基因组
16
（六）阈值效应
突变mtDNA达到一定数量才引起某种组织或器官 的功能异常。能影响能量代谢、引起特定组织或器 官功能障碍的最小量的mtDNA突变称为阈值。 mtDNA突变所致的特定组织或器官功能障碍表型 的出现，与某种组织野生型与突变型mtDNA的相 对比例有关。
17
影响阈值的因素：
1.组织对能量的依赖程度 不同组织和器官对能量的依赖程度不同，脑、骨骼肌、 心脏、肾脏、肝脏依次降低，说明脑组织阈值最低 。
15
（五）同质性与异质性
异质性（heteroplasmy）：同一细胞或同一组织 中mtDNA分子上某一基因既有野生型，又有突变 型，称为异质性。此细胞或组织称为异质(野生型/ 突变型)。 同质性（homoplasmy）：一个细胞或一种组织的 所有mtDNA分子上的某一基因都是相同的，称为 同质性。或均为野生型，或均为突变型。此细胞或 组织称为同质。 个体是否体现突变基因的表型，取决于突变基因的比 例、突变基因所在细胞的类型。
2. mtDNA突变的类型 不同的mtDNA基因突变，其阈值大小不同，tRNA基 因点突变：阈值为90%；大片段缺失阈值为60% 。
3.个体发育的阶段 同一器官，不同发育阶段，对能量依赖程度不同，因而 ，阈值不同。
4.细胞核的遗传背景
18
(七)母系遗传（maternal inheritance）
1
一． 线粒体是动物细胞核外惟一含DNA的 细胞器。
二． 人类细胞线粒体DNA（ mitochondrial DNA，mtDNA） 是人类基因组的组成部分，被称为“ 第25号染色体”。
三． 线粒体DNA突变引起线粒体遗传病。
四． 现已2 确认100多种mtDNA致病点突
第一节 线粒体基因组
16
（六）阈值效应
突变mtDNA达到一定数量才引起某种组织或器官 的功能异常。能影响能量代谢、引起特定组织或器 官功能障碍的最小量的mtDNA突变称为阈值。 mtDNA突变所致的特定组织或器官功能障碍表型 的出现，与某种组织野生型与突变型mtDNA的相 对比例有关。
17
影响阈值的因素：
1.组织对能量的依赖程度 不同组织和器官对能量的依赖程度不同，脑、骨骼肌、 心脏、肾脏、肝脏依次降低，说明脑组织阈值最低 。
15
（五）同质性与异质性
异质性（heteroplasmy）：同一细胞或同一组织 中mtDNA分子上某一基因既有野生型，又有突变 型，称为异质性。此细胞或组织称为异质(野生型/ 突变型)。 同质性（homoplasmy）：一个细胞或一种组织的 所有mtDNA分子上的某一基因都是相同的，称为 同质性。或均为野生型，或均为突变型。此细胞或 组织称为同质。 个体是否体现突变基因的表型，取决于突变基因的比 例、突变基因所在细胞的类型。
2. mtDNA突变的类型 不同的mtDNA基因突变，其阈值大小不同，tRNA基 因点突变：阈值为90%；大片段缺失阈值为60% 。
3.个体发育的阶段 同一器官，不同发育阶段，对能量依赖程度不同，因而 ，阈值不同。
4.细胞核的遗传背景
18
(七)母系遗传（maternal inheritance）
线粒体病ppt课件
(一)Leber遗传性视神经病(LHON)
Leber遗传性视神经病是 被证实的第一种母系遗传的 疾病，至今尚未发现一个男 性患者将此病传给后代。 LHON是以德国眼科医生 Theodor Leber的名字命名的， 为一种急性或亚急性发作的 母系遗传病。男女病人比例 5:1。
Leber T 医生
调、肌阵挛、痴呆和耳聋。 少数患者出现反复呕吐、周期性的偏头疼、糖尿
病。 进行性眼外肌无力或麻痹使眼的水平运动受限，
眼外肌麻痹，眼脸下垂。肌无力，身材矮小等。
在MELAS患者中，异常的线粒体不能够代 谢丙酮酸，导致大量的丙酮酸生成乳酸，而 后者在血液和其他体液中累积。
MELAS患者的特征性病理变化是在脑和肌 肉的小动脉和血管壁中有大量的形态异常的 聚集的线粒体。
线粒体基因排列非常紧凑,不含内含子。
唯一的非编码区是D环,约1000bp。该区包 括mtDNA重链复制的起始点和轻重链转录的 启动子以及四个高度保守的序列。
因此，mtDNA的任何突变都会累及到基因 组中的一个重要功能区域。
与核基因不同，mtDNA分子缺少组蛋白 的 保 护 ， 并 且 无 DNA 修 复 系 统 。 这 是 mtDNA易于突变，而且突变难以修复并 遗传到子代细胞的分子基础。
各种组织对氧化磷酸化的依赖性有所不同， 脑、骨骼肌、心脏、肾脏、肝脏，对能量的 依赖性依次降低。
因此线粒体遗传病常以肌病和脑病为特征！
（六）线粒体DNA的突变率极高
线粒体DNA的突变率极高，约比核DNA高10-20倍。
线粒体DNA缺少组蛋白的保护； 线粒体中没有DNA损伤的修复系统； 细胞中的线粒体DNA拷贝数多，且每个线粒体基因
（二）表型的高度多态（polymorphism）
线粒体疾病课件PPT
线粒体（mitochondria）
1894年发现线粒体。 细胞呼吸中氧化还原反应在线粒体中进行，并在此过程中 产生大量的能量供生命活动细胞能量代谢中心。 1963年Nass首次在鸡卵细胞发现线粒体中存在DNA， Schatz于同年分离到完整的线粒体DNA （mitochondrial DNA, mtDNA）。 1988年Wallace等通过对线粒体DNA突变和Leber病 （遗传性视神经病之间关系的研究后，明确提出线粒体 DNA突变可引起人类疾病。
人线粒体的结构
每个线粒体可含2－10条DNA链， 单个细胞内可存在多个线粒体。
线粒体的核糖体与原核生物相似， 对一些抗生素敏感，
线粒体可能是细胞内处于共生状态 的微生物独立进化而来
Lynn Margulis
线粒体的复制、转录、翻译都不依赖于细胞核DNA, 但 是
细胞核和线粒体在功能上相互依赖。
人线粒体DNA的结构
痴呆等症状；当MTTL1* Jaber et al, 1993
限制性内切酶Mst II 的识别序列 CCTNAGG
MELAS3243G线粒体达40－50％，
就可能出现慢性进行性眼外肌麻痹、肌病、耳聋等症状。 在编码线粒体呼吸链蛋白（多肽）的线粒体基因中，至少有18种错义突变直接和间接地导致LHON表型出现。
K，表示赖氨酸 2. MERRF：描述疾病临床特征的字母缩略词 3. 8344G：表示碱基改变的位置 疾病编号MIM---- ：Mendelian Inheritance in Man
MERRF 8344G
MELAS Syndrom（mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes）—线粒体肌病脑病伴乳酸 中毒及中风样发作综合症
线粒体遗传病PPT课件
无核苷酸结合蛋白，缺少组蛋白的保护； DNA损伤修复能力弱。
二、mt DNA的遗传特征
mtDNA复制具半自主性 mtDNA遗传密码和通用密码不完全相同 mtDNA为母系遗传 复制分离(Replicative segregation)
mtDNA的杂质性与阈值效应
mtDNAቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ变率极高
1. mtDNA复制具半自主性
2-10 copies of mtDNA per mitochondrion
Major Function of mitochondria electron transport chain Oxidative Phosphorylation producing energy, ATP
NADH Proton gradient NAD FADH2 O2 ADP H2O ATP FAD
1. mtDNA 复制频率高，复制时程的不
对称；
2. 缺乏组蛋白的保护； 3. mtDNA直接受到氧自由基的损伤
4. 缺乏完整的修复酶系。
5. mtDNA内基因排列紧凑；
第二节 线粒体基因突变与疾病 一、线粒体DNA的突变类型 二、常见线粒体基因病
一、线粒体DNA的突变类型
1. 碱基突变 2. 插入、缺失 3. 拷贝数目改变
4. 复制分离 (replicative segregation ) 在有丝和减数分裂期间要经过复制分离;
随机分配到子代细胞。
遗传瓶颈 (genetic bottleneck) 卵细胞mtDNA数目从100,000骤减到10～100个
有丝分裂的不均等分离 vs. 随机分配
5. mtDNA的杂质性与阈值效应
mtDNA11778位点G→A的突变
（二）肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病 (MERRF综合征)
二、mt DNA的遗传特征
mtDNA复制具半自主性 mtDNA遗传密码和通用密码不完全相同 mtDNA为母系遗传 复制分离(Replicative segregation)
mtDNA的杂质性与阈值效应
mtDNAቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ变率极高
1. mtDNA复制具半自主性
2-10 copies of mtDNA per mitochondrion
Major Function of mitochondria electron transport chain Oxidative Phosphorylation producing energy, ATP
NADH Proton gradient NAD FADH2 O2 ADP H2O ATP FAD
1. mtDNA 复制频率高，复制时程的不
对称；
2. 缺乏组蛋白的保护； 3. mtDNA直接受到氧自由基的损伤
4. 缺乏完整的修复酶系。
5. mtDNA内基因排列紧凑；
第二节 线粒体基因突变与疾病 一、线粒体DNA的突变类型 二、常见线粒体基因病
一、线粒体DNA的突变类型
1. 碱基突变 2. 插入、缺失 3. 拷贝数目改变
4. 复制分离 (replicative segregation ) 在有丝和减数分裂期间要经过复制分离;
随机分配到子代细胞。
遗传瓶颈 (genetic bottleneck) 卵细胞mtDNA数目从100,000骤减到10～100个
有丝分裂的不均等分离 vs. 随机分配
5. mtDNA的杂质性与阈值效应
mtDNA11778位点G→A的突变
（二）肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病 (MERRF综合征)
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mtDNA Trp Trp Stop Stop Met Met
（三）mtDNA为母系遗传
母亲将她的mtDNA 传递给儿子和女儿， 但只有女儿能将其 mtDNA传递给下一代。
线粒体的母系遗传，O：卵子; S:精子; A、 B、C子细胞; Z:受精卵
（四）mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间 都要经过复制分离
第二节 mtDNA突变与人类疾病
线粒体突变导致的疾病主要累及肌肉、中枢 和外周神经系统，与贫血和糖尿病等疾病也相 关。
一、线粒体遗传病的突变类型
1.碱基突变 错义突变:
也称氨基酸替换突变，主要与脑脊髓性及神经性疾 病有关，常见有Leber遗传性视神经病和神经肌病。
蛋白质生物合成基因突变:
比错义突变的疾病表型更具有系统性特征，且所有 生物合成基因突变都为tRNA突变，并与线粒体肌病 相关。主要有MERRF综合征。
人的细胞里通常有上千个mtDNA拷贝，在 突变体和正常mtDNA共存的细胞中， mtDNA在细胞的复制和分离过程中发生遗传 漂变，可导致子细胞出现三种基因型：纯合的 突变体mtDNA、纯合的正常mtDNA、突变 体和正常的mtDNA的杂合体。
（五）mtDNA具有阈值效应的特性
线粒体病发病有一阈值，只有当异常的 mtDNA超过阈值时才发病。女性携带者的细 胞内突变的mtDNA未达到阈值或在某种程度 上受核影响而未发病，但仍可以通过mtDNA 突变体向下代传递。Biblioteka （六）mtDNA的突变率极高
mtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响 到其基因组内的某一重要功能区域。
mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合。 mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链 代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基中， 极易受氧化损伤。 mtDNA复制频率较高，复制时不对称,缺乏有效 的DNA损伤修复能力。
mtDNA仅编码13种蛋白质，绝大部分蛋白 质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质 都依赖于nDNA编码，在细胞质中合成后，经 特定转运方式进入线粒体 。
mtDNA基因的表达受nDNA的制约，线粒 体氧化磷酸酶化系统的组装和维护需要nDNA 和mtDNA的协调，二者共同作用参与机体代 谢调节。
线粒体的半自主性
mtDNA与nDNA不同:
①其分子上无核苷酸结合蛋白，缺少组蛋白的保护。 ②线粒体内无DNA损伤修复系统，mtDNA易发生 突变
并容易得到保存。 ③每个线粒体内含有2～10个拷贝的mtDNA分子。 ④每个细胞可具有数千个mtDNA分子 。
mtDNA的半保留复制 :
H链复制的起始点（OH）与L链复制起始 点（OL）相隔2/3个mtDNA。复制起始于 L链的转录启动子，首先以L链为模板合成 一段RNA作为H链复制的引物，在DNA聚 合酶作用下，复制一条互补的H链，取代亲 代H链与L链互补。被置换的亲代H链保持 单链状态，这段发生置换的区域称为置换 环或D环。
D环复制
随着新H链的合成，D环延伸，轻链复制起 始点OL暴露，L链开始以被置换的亲代H链 为模板沿逆时针方向复制。两条链的复制全 部完成后，起始点的RNA引物被切除，缺口 封闭，两条子代DNA分子分离。
40分钟后，新合成的松弛型线粒体DNA 成为超螺旋状态。
线粒体DNA复 制
二、线粒体DNA的遗传学特征
1. mtDNA半自主性 2. mtDNA遗传密码与通用密码不完全相同 3. mtDNA为母系遗传 4. mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经
过复制分离 5. mtDNA具有阈值效应的特征 6. mtDNA的突变率很高
（一）mtDNA具有半自主性
线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因 组和核基因组两套遗传系统共同控制 。
mtDNA共有37个 基2因种 编码
rRNA(12S和16S ）基因
22种 编码 tRNA 基因
13种 编码 蛋白质 基因
Human mtDNA, a circular molecule that has been completely sequenced, is among the smallest known mtDNAs, containing 16,569 base pairs. It encodes the two rRNAs found in mitochondrial ribosomes and the 22 tRNAs used to translate mitochondrial mRNAs.
2.缺失、插入突变
mtDNA缺失突变引起绝大多数眼肌病， 这种缺失导致的疾病一般无家族史。
3.mtDNA拷贝数目突变
二、人类线粒体遗传病
目前发现的线粒体疾病集中在神经和肌肉 系统，内分泌系统等疾病也与线粒体功能障 碍有关。
线粒体病的常见临床表现
神经系统表现
脑血管意外样症状 感觉性神经耳聋
癫痫发作 眼肌麻痹 肌阵挛 眼神经病 肌病
Complex Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ
Subunits 41 4 11 13
Nuclear 34 4 10 10
mtDNA 7 0 1 3
ATPase
14
12
2
合计
87
70
13
（二）线粒体基因组所用的遗传密码
和通用密码不完全等同
Codon UGG UGA AGG AGA AUG AUA
Universal code Trp Stop Arg Arg Met Ile
共济失调 健忘 外周性神经病 血管性头痛 脊髓病
抑制性精神病
其他系统疾病表现
心脏传导系统缺陷 范可尼近端神经元机能障碍 视网膜色素变性 肾小球病肝病 小肠假性梗阻
糖尿病 个体矮小 乳酸中毒 全血减少 心肌病
（一）Leber遗传性视神经病 （OMIM # 535000）
主要病变为视神经退行性 变，发病较早，表现为急性 亚急性视力减退，中心视野 丧失最明显。
第06章-线粒体遗传病
1894年, Altmann发现动物细胞中线粒体。 1963年，M.Nass和S.Nass首次在鸡卵母细胞 中发现线粒体中存在有DNA。
1987年,Wallace等通过对线粒体DNA突变 和Leber病的关系的研究后，明确地提出线粒 体DNA突变可以引起人类的疾病。
目前已发现人类100余种疾病与线粒体DNA 突变有关。