线粒体遗传病

二、常见线粒体遗传病
1、Leber遗传性视神经病（Leber’s hereditary optic neuropathy,LHON）
又称Leber病。其主要病变为视神经退行性变，发病较 早，表现为急性亚急性视力减退，视神经坏死导致中心视 野迅速丧失最明显。此病发病机制一般认为是由于 mtDNA点突变导致其第11778位精氨酸→组氨酸（多见）
线粒体突变所表现出的临床特征： 除了少数疾病只影响单一组织器官外 （例如Leber遗传性视神经病），多数线粒 体病表现为多种组织器官的功能失调，主要 累及神经系统和肌肉组织，总体上线粒体病 多发于幼年晚期和成年期。 线粒体病一般表现：上睑下垂，近端 肌病，心肌病，痴呆，突发的不能控制的肌 肉收缩，视神经萎缩，失明，耳聋，运动不 耐性，贫血，糖尿病和大脑供血异常。

MERRF综合征又称为肌阵挛性癫痫伴破碎红肌纤维病，是
一种罕见的、异质性母系遗传病，具有多系统紊乱的症状。

听力丧失-共济失调和肌阵挛综合征 大量团块状线粒体聚集于肌细胞中（可被特异性染料染成 红色，—破碎红纤维）。


大脑卵圆核与齿状核有神经元的缺失。
大部分MERRF病例主要为mtDNA第8344位点上A突变为G，
肌、心脏和肝脏更容易受到mtDNA突变的影响，其中脑、
骨骼肌、心肌、肾、肝对ATP依赖性依次下降）
女性携带者的细胞内突变的mtDNA未达到阈值或在某种
程度上受核影响而未发病，但仍可以通过mtDNA突变体向 下代传递。
6、 mtDNA的突变率很高。 是核突变率的10-20倍，这种高突变率造成个体 mtDNA差异极大，任何两个人的mtDNA，都存在 4/1000bp的差异。 运用于亲子鉴定、法医和犯罪学方面 体育科学：运动能力的遗传学研究和运动员选材。 由于有害突变遭受选择而被消除，故mtDNA虽然 普遍但是线粒体遗传病却不常见。
制的遗传现象。 细胞核基因突变也可成为线粒体功能障碍的重要原因， 有些线粒体遗传病是核DNA和mtDNA共同作用的结果。 目前已发现100多种不同类型的mtDNA重排和50多种点 突变与疾病与人类疾病相关
第一节 线粒体DNA结构特点与遗传特征
mtDNA:是双链闭合环状（外重内轻）、裸露，缺乏组蛋白
第二节 线粒体基因突变与常见线粒体遗传病
线粒体突变导致的疾病主要累及肌肉、中枢和外周
神经系统，临床表现包括：肌病、心肌病、痴呆、突发性 临床表现的严重程度依赖于多因素： 1、胚胎发育早期线粒体突变基因组的复制分离程度 2、突变线粒体基因在特定组织中存在的数量 3、特定组织在表现出临床症状所需的突变线粒体DNA的
线粒体遗传病（mitochondrial diseases）致病基因位于 线粒体基因组上，由于受精卵的细胞质主要来自卵子，存 在于细胞质中的线粒体也来自卵子，所以线粒体遗传病表
现为母系遗传，即男女均可患病，但只有女性患者的子代
患病，男性患者子代正常。
母系遗传（maternal inheritance）是指核外染色体所控
人的细胞里通常有上千个mtDNA拷贝，在突变体和
正常mtDNA共存的细胞即异质型细胞中，mtDNA在细 胞的复制和分离过程中发生遗传漂变，可导致子细胞出 现三种基因型：纯合的突变体mtDNA、纯合的正常 mtDNA、突变体和正常的mtDNA的杂合; 由于在胚胎发生和组织形成的过程中，线粒体是 随机分布的，异质型细胞的mtDNA基因型分别向纯合 突变型和纯合野生型漂变即具有向同质性方向发展的趋
结构特性： 1、结构的紧凑性，无内含子，部分有重叠。
2、mtDNA基因的散在分布，tRNA基因规律地分 布在rRNA基因和编码蛋白质的基因之间。
mtDNA与核DNA不同： ⑴分子上无核苷酸结合蛋白，缺少组蛋白的保护，而且 线粒体内无 DNA 损伤修复系统，这就是 mtDNA 易于突变 的分子基础。 ⑵每个线粒体内含有 2～10个拷贝的mtDNA分子，由此 每 个 细 胞 可 具 有 数 千 个 mtDNA 分 子 ， 从 而 构 成 细 胞 mtDNA异质性的分子基础。
肌阵挛、耳聪、失明、贫血、糖尿病以及大脑供血异常等。
阈值水平
另外注意的是：由于某些突变的线粒体基因不能通过 遗传瓶颈，故并不是所有的线粒体病都遵循母系遗传方式
一、线粒体基因突变的类型
（一）点突变（碱基突变） 1、错义突变：通常发生在mtDNA结构基因 引起脑脊髓性及神经性疾病有关，例如leber 2、参与蛋白质生物合成的基因突变： tDNA/ rDNA 更具有系统性的临床特征，例如MERRF、mt肌病 （二）缺失/插入：无家族史，散发，常见退行性疾病 如KSS，绝大多数眼肌病由缺失所致 （三） mtDNA拷贝数目突变（降低）：少见，仅见于 致死性婴儿呼吸障碍、肾衰
保护,无内含子，无DNA损伤修复系统，易突变；长约5um、 分子量小,含16569个碱基对。数量：数百个mt/细胞；数 个mtDNA/mt，故数千个mtDNA/细胞，是mtDNA异质性的分 子基础。 2种 编码 rRNA(12S和16S）基因 mtDNA 37个基因 22种 编码 tRNA基因
13种 编码 蛋白质基因



据估计成熟的卵母细胞中线粒体数量不超过100个。 在胚胎开始发育的几天之内，每个细胞的线粒体数 量迅速扩增至1万个以上。 遗传瓶颈的生物学意义: 限制了下传的mtDNA的数量和种类，从而可 能最大程度地降低携有突变基因的线粒体传给子代 的可能性，另外它也造成了子代个体间甚至是同卵 双生子之间的异质性差异。
使编码呼吸链NADH脱氢酶mtDNA第340位精氨酸被组氨
酸取代，改变了mtDNA阀间构型，导致NADH脱氢酶活 性降低，线粒体产能下降，因而对需能量多的视神经组织 损害最大，久之导致视神经细胞退行性变，直至萎缩。
Leber遗传性视神经病家系
I
1
2
II III
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
7
2. MERRF综合征
其他线粒体遗传病
Melas综合症、慢性进行性外眼肌麻痹或
Kearns-Sayre综合症（KSS病）、非胰岛素依赖性
糖尿病、线粒体心肌病、衰老、帕金森病、氨基 糖甙诱发的耳聋等等。
线粒体病的治疗进展
受精卵核移植计划 伦理问题：两个母亲

势，此现象称为复制分离。
5、 mtDNA的异质性和阈值效应
异质性：一个细胞既含有突变型又含有野生正常型的
mtDNA，两者的比例决定该细胞是否出现能量短缺 其明显依赖于受累组织对氧化磷酸化和能量的需求，这种 依赖性的差异是线粒体疾病组织特异性的基础（脑、骨骼
阈值效应：只有当异常的mtDNA超过一定比例时才发病。
导致线粒体基因组的tRNALys (赖氨酸) 基因点突变的结果
（A8344G）。
【诊断标准】



Hale Waihona Puke 临床特征变化较大。 1. 通常在5-12岁之间发生，但也可发生于成年 人，身材矮小 。 2. 进行性肌阵挛为首发症状、小脑共济失调和 肌无力为特征。 3.此外不常见特征包括: 全身性癫痫 视神经萎缩 感觉神经性耳聋 痴呆、偏颅性头痛、足畸形、锥体束征和周围 感觉神经病 4. 肌活组织检查：破碎肌红纤维
二、线粒体DNA的遗传学特征
1、 mtDNA的复制具有半自主性（第25号染色体）
2、 mtDNA遗传密码与通用密码不同（UGA编码色aa）
3、 mtDNA为母系遗传（非孟德尔遗传）
4、 mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间存在遗传瓶颈：
一个人的卵母细胞大约有105个线粒体，但随着卵 母细胞的成熟，线粒体数呈急剧下降，确切机制及下 降程度尚不清楚。卵母细胞中的线粒体数量从105个锐 减到少于100个的过程称为遗传瓶颈（genetic bottleneck）。