线粒体遗传病PPT课件
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的扩张性心肌病，肾功能异常等。
41
发病机理
典 型 为 8344bp 突 变 ， 即 MTTK*MERRF8344G，导致 tRNALys 改 变 ， 减 少 了 线 粒体蛋白质的整体合成 水平，使氧化磷酸化成 分含量降低。
42
MT T K*MERRF 8344 G
线粒体 突变
疾病名 称简写
赖氨酸
突变位点
tRNA基因
发生A→G的突变
43
细胞学表现
Ragged Red Fibers
破碎的肌红纤维：大量的团 块状异常线粒体聚集在肌细 胞中，电子传导链中复合物 Ⅱ的特异性染料能将其染成 红色。
44
遗传特性
是否出现症状与两个因素相关
mtDNA突变比率
年龄
45
＜20岁
＞60岁
突变型线粒体＞95% 时才出现全部症状， ≤85%时仍表型正常。
back
34
常见线粒体遗传病
Leber遗传性视神经病 (MIM535000)
Leber Hereditary Optic Neuropathy, LHON:为一种罕 见的眼部线粒体疾病，是 被证实的第一种母系遗传 疾病。
35Baidu Nhomakorabea
临床症状
❖发病年龄多在20-30岁。发病 率男:女 = 5:1，原因不详。
51
发病机理
mtDNA大片段缺 失和DNA复制
最常见的是4977bp的 缺失，缺失造成部分 mtDNA包括tRNA基 因的丧失，导致能量 产生急剧下降。
临床症状与缺失片 段大小有关吗？
52
♣ KSS临床症状不取决于mtDNA缺失的大小和 部位，而取决于组织类型和异质性程度。
举例 说明
❖肌细胞：带有mtDNA缺失的线粒体＞85%时表现 KSS所有临床特征，较少线粒体存在缺失时，主 要表现为进行性眼外肌麻痹。
由于mtDNA 结构 或功能异常所导 致的疾病称为线 粒体遗传病。
线粒体的结构、功能发 生变化导致的疾病。包 括mtDNA、核DNA及线 粒体本身的病变。 10
Outline
mtDNA的结构特点与遗传特征 mtDNA突变与人类疾病
11
第一节
mtDNA的结构特点与遗传特征
mtDNA的结构特点 mtDNA的遗传特征
29
突变率高
❖mtDNA不与组蛋白结合 ❖线粒体内缺乏DNA修复系统 ❖处于高自由基环境 ❖无内含子，直接攻击基因
突变率约为核DNA的 10倍以上。
后 果
个体间mtDNA 序列 差异大，平均每 1000bp 有4个不同。
bac3k0
第二节
mtDNA突变与人类疾病
线粒体基因突变类型 线粒体遗传病
Nass 鸡卵母细胞
剑桥序列
7
线粒体蛋白质
线粒体合成：mtDNA转 录13种mRNA，翻译成13 种蛋白质，都是呼吸链 或ATP酶复合物的亚单 位。
核-质系统合成：线粒体 内1000多种蛋白质绝大多 数是核基因编码，在细胞 质中的游离核糖体合成， 输入到线粒体内。
8
解折叠
跨 膜
切导肽
再折叠
9
线粒体遗传病
❖需依赖于核DNA编码 的蛋白质，如相关细胞 器的结构蛋白，整个过 程中所需要的酶等。
18
遗传密码不相同
密码子
UGA AGA, AGG AUA AAA CUU,CUC
核DNA
终止 精氨酸 异亮氨酸 赖氨酸 亮氨酸
mtDNA 色氨酸 终止 甲硫氨酸 天冬酰胺 苏氨酸
19
母系遗传
maternal inheritance ：受 精时精子只提供核DNA， 受精卵中的线粒体全部来 自卵子，即个体mtDNA来 自母系。
12
结构 特点
复 制 特 点
13
形态特点
环状
闭合
双链 裸露
14
序列特点
16569
37
紧密
D环
mtDNA唯一的
非编码序列
15
复制特点
自我复制 不同步复制 D环复制
16
back
半自主性
遗传密码 不相同
母系遗传
遗传 特征
阈值效应
复制分离
突变率高
17
半自主性
mtDNA又称为第25号 染色体，也称为M染 色体，能自我复制、 转录和翻译。
❖患者首先中央视力丧失，周 围视力仍存在；随后发生两眼 同时或相继出现无痛性失明。
❖视乳头盘和全部血管膨胀、 颜色苍白、视乳头水肿，中心 暗点消失。
36
发病机理
呼吸链酶复合物基 因错义突变致呼吸 链功能受阻。
MTND4*LHON11778A MTND1*LHON3460A MTND6*LHON14484C
线粒体脑病肌病伴乳酸中毒及中风样 发作综合征。
47
临床症状
复发性休克，共济失调，痴呆； 肌肉组织病变，肌阵挛，眼外肌无力或麻痹； 乳酸中毒； 中风；
48
发病机理
MTTL1*MELAS3243G
两个 tRNAleu 基因 之一发生碱基突变
该突变使tRNAleu发生结构改变，降低了转 录活性，并改变了线粒体rRNA和mRNA转录 的比例。
N5e4xt
《Mendelian Inheritance in Man》
由Victor A McKusick主编的一套有 关人类基因的百科全书，于1966年 出版，至2019年出版至第十二版。 分为四类:Autosomal,X-linked,Ylinked及Mitochondrial，各类型再细 分款目，每一款目都有唯一的MIM 号码，并以MIM号码排列。
LHON MERRF MELAS KSS
31
线粒体基因突变类型
碱基突变
AGU——丝氨酸； GGU——甘氨酸；
均为tRNA突变； 与线粒体肌病相关；
32
缺失、插入突变
缺失：多见，指 mtDNA的部分丧失， 常引起眼肌病。
插入：指多余的 mtDNA以数以千计的 核苷酸插入基因。
33
mtDNA拷贝数目突变 该种突变不常见； mtDNA拷贝数目大大低于正常； 见于一些致死性婴儿疾病中。
体数目锐减的现象。
中，剩余10-100个。
胚胎早期，线
粒体再繁殖达
到1万或更多。
24
25
阈值效应
纯质性细胞 (homoplasmy) ：细胞中所 有线粒体带有相同的野 生型或突变型mtDNA。
杂质性细胞 (heteroplasmy) ：细胞内 同时含有突变型和野生 型mtDNA的线粒体。
26
27
❖造血干细胞：当大量线粒体存在缺失表现一种 更为严重的疾病，即早发的致命性疾病—Pearson 综合征(PS)。
53
第6章 复习题
1. 纯质性、杂质性、阈值、遗传瓶颈(genetic bottle neck)与线粒体遗传病发生的关系。 2.掌握mtDNA的结构特点和遗传特征。 3. Leber、MERRF、MELAS遗传命名的含义。
37
MT ND4*LHON 11778A
线粒体 DNA突变
NADH脱 氢酶
疾病名 称简写
11778位碱基发生 G→A的点突变
38
MTND4*LHON11778A：占5070%。编码NADH脱氢酶亚 单位4(ND4)中第340位的精 氨酸变为组氨酸，降低其 关联底物的氧化作用效率 ，影响产能。
11778 A
55
首号码 1 2 3 4 5 6
MIM编号范围 100000-201999 200000-299999 300000-399999 400000-499999 500000-599999
600000-
遗传方式 染色体显性位点 染色体隐性位点
X连锁位点 Y连锁位点 线粒体位点 染色体位点
back56
49
细胞学表现
大量形态异常的线粒体聚集：位于脑和肌肉的
小动脉和毛细血管壁中。
乳酸中毒：异常线粒体丙酮酸代谢障碍致乳酸
生成并在血液和体液中累积，pH↓。
大脑皮层和脊髓白质损伤：中风。
back
50
KSS 综 合 征
慢性进行性外眼肌麻痹：＜20岁发病，几年内死亡。
临床表现
进行性外部眼肌麻痹和视网 膜色素变性。心肌电传导异 常，共济失调，耳聋，痴呆 和糖尿病。
20
母系遗传
21
复制分离
mtDNA自主复制，不依赖于核 染色体而将复制后的DNA随机 分配到子细胞中去。
有的细胞含野生型 mtDNA的线粒体比例高， 有的则含高比例突变型 线粒体。
22
23
遗传瓶颈
genetic bottleneck：在细
卵母细胞中约有10万
胞成熟过程中，线粒 例如 个线粒体，成熟过程
39
遗传特性
突变多为同质性。 杂质性家族中个体细胞中突变mtDNA超过70％时
发病。
back
40
MERRF综合征(MIM545000)
肌阵挛癫痫和破碎红纤维病：一种线粒体脑肌病，
具有多系统紊乱的症状。
临床表现
肌阵挛性癫痫的短暂发作，共济失调，
感觉神经性听力丧失，耳聋，轻度痴
呆，脊髓神经退化，肌细胞减少引起
Chapter 6 线粒体遗传病
Mitochondrial disorders
1
线粒体
复习相关知识
2
发现及命名
1894,found in animal cell.
3
1897 , Benda--mitochondrion
4
结构
外膜
基质腔
内膜
膜间腔
5
功能
6
线粒体DNA
(mitochondria DNA, mtDNA)
57
杂质性个体是否发生线粒体病
决定于
细胞中突变型和 野生型线粒体的 比例。
阈值(threshold)：影响细胞对 能量需求的最小的突变型线 粒体的比例。
28
阈值效应
threshold effects:突变型 DNA达到一定数量(阈值)才 引起细胞的功能障碍。
例如
在某些线粒体遗传病的 家系中，有些个体起初 不发病，到一定年龄才 出现临床症状。
突变型线粒体＞63% 时就表现中度症状， 在＞85%时表现严重 症状。
年龄越大，线粒体功能越差，较低的突变型 线粒体比率便达不到组织的需能阈值。
4b6ack
MELAS综合征(MIM540000)
Mitochondrial Encephala myopathy with Lactic Acidosis and Stroke-like episodes
41
发病机理
典 型 为 8344bp 突 变 ， 即 MTTK*MERRF8344G，导致 tRNALys 改 变 ， 减 少 了 线 粒体蛋白质的整体合成 水平，使氧化磷酸化成 分含量降低。
42
MT T K*MERRF 8344 G
线粒体 突变
疾病名 称简写
赖氨酸
突变位点
tRNA基因
发生A→G的突变
43
细胞学表现
Ragged Red Fibers
破碎的肌红纤维：大量的团 块状异常线粒体聚集在肌细 胞中，电子传导链中复合物 Ⅱ的特异性染料能将其染成 红色。
44
遗传特性
是否出现症状与两个因素相关
mtDNA突变比率
年龄
45
＜20岁
＞60岁
突变型线粒体＞95% 时才出现全部症状， ≤85%时仍表型正常。
back
34
常见线粒体遗传病
Leber遗传性视神经病 (MIM535000)
Leber Hereditary Optic Neuropathy, LHON:为一种罕 见的眼部线粒体疾病，是 被证实的第一种母系遗传 疾病。
35Baidu Nhomakorabea
临床症状
❖发病年龄多在20-30岁。发病 率男:女 = 5:1，原因不详。
51
发病机理
mtDNA大片段缺 失和DNA复制
最常见的是4977bp的 缺失，缺失造成部分 mtDNA包括tRNA基 因的丧失，导致能量 产生急剧下降。
临床症状与缺失片 段大小有关吗？
52
♣ KSS临床症状不取决于mtDNA缺失的大小和 部位，而取决于组织类型和异质性程度。
举例 说明
❖肌细胞：带有mtDNA缺失的线粒体＞85%时表现 KSS所有临床特征，较少线粒体存在缺失时，主 要表现为进行性眼外肌麻痹。
由于mtDNA 结构 或功能异常所导 致的疾病称为线 粒体遗传病。
线粒体的结构、功能发 生变化导致的疾病。包 括mtDNA、核DNA及线 粒体本身的病变。 10
Outline
mtDNA的结构特点与遗传特征 mtDNA突变与人类疾病
11
第一节
mtDNA的结构特点与遗传特征
mtDNA的结构特点 mtDNA的遗传特征
29
突变率高
❖mtDNA不与组蛋白结合 ❖线粒体内缺乏DNA修复系统 ❖处于高自由基环境 ❖无内含子，直接攻击基因
突变率约为核DNA的 10倍以上。
后 果
个体间mtDNA 序列 差异大，平均每 1000bp 有4个不同。
bac3k0
第二节
mtDNA突变与人类疾病
线粒体基因突变类型 线粒体遗传病
Nass 鸡卵母细胞
剑桥序列
7
线粒体蛋白质
线粒体合成：mtDNA转 录13种mRNA，翻译成13 种蛋白质，都是呼吸链 或ATP酶复合物的亚单 位。
核-质系统合成：线粒体 内1000多种蛋白质绝大多 数是核基因编码，在细胞 质中的游离核糖体合成， 输入到线粒体内。
8
解折叠
跨 膜
切导肽
再折叠
9
线粒体遗传病
❖需依赖于核DNA编码 的蛋白质，如相关细胞 器的结构蛋白，整个过 程中所需要的酶等。
18
遗传密码不相同
密码子
UGA AGA, AGG AUA AAA CUU,CUC
核DNA
终止 精氨酸 异亮氨酸 赖氨酸 亮氨酸
mtDNA 色氨酸 终止 甲硫氨酸 天冬酰胺 苏氨酸
19
母系遗传
maternal inheritance ：受 精时精子只提供核DNA， 受精卵中的线粒体全部来 自卵子，即个体mtDNA来 自母系。
12
结构 特点
复 制 特 点
13
形态特点
环状
闭合
双链 裸露
14
序列特点
16569
37
紧密
D环
mtDNA唯一的
非编码序列
15
复制特点
自我复制 不同步复制 D环复制
16
back
半自主性
遗传密码 不相同
母系遗传
遗传 特征
阈值效应
复制分离
突变率高
17
半自主性
mtDNA又称为第25号 染色体，也称为M染 色体，能自我复制、 转录和翻译。
❖患者首先中央视力丧失，周 围视力仍存在；随后发生两眼 同时或相继出现无痛性失明。
❖视乳头盘和全部血管膨胀、 颜色苍白、视乳头水肿，中心 暗点消失。
36
发病机理
呼吸链酶复合物基 因错义突变致呼吸 链功能受阻。
MTND4*LHON11778A MTND1*LHON3460A MTND6*LHON14484C
线粒体脑病肌病伴乳酸中毒及中风样 发作综合征。
47
临床症状
复发性休克，共济失调，痴呆； 肌肉组织病变，肌阵挛，眼外肌无力或麻痹； 乳酸中毒； 中风；
48
发病机理
MTTL1*MELAS3243G
两个 tRNAleu 基因 之一发生碱基突变
该突变使tRNAleu发生结构改变，降低了转 录活性，并改变了线粒体rRNA和mRNA转录 的比例。
N5e4xt
《Mendelian Inheritance in Man》
由Victor A McKusick主编的一套有 关人类基因的百科全书，于1966年 出版，至2019年出版至第十二版。 分为四类:Autosomal,X-linked,Ylinked及Mitochondrial，各类型再细 分款目，每一款目都有唯一的MIM 号码，并以MIM号码排列。
LHON MERRF MELAS KSS
31
线粒体基因突变类型
碱基突变
AGU——丝氨酸； GGU——甘氨酸；
均为tRNA突变； 与线粒体肌病相关；
32
缺失、插入突变
缺失：多见，指 mtDNA的部分丧失， 常引起眼肌病。
插入：指多余的 mtDNA以数以千计的 核苷酸插入基因。
33
mtDNA拷贝数目突变 该种突变不常见； mtDNA拷贝数目大大低于正常； 见于一些致死性婴儿疾病中。
体数目锐减的现象。
中，剩余10-100个。
胚胎早期，线
粒体再繁殖达
到1万或更多。
24
25
阈值效应
纯质性细胞 (homoplasmy) ：细胞中所 有线粒体带有相同的野 生型或突变型mtDNA。
杂质性细胞 (heteroplasmy) ：细胞内 同时含有突变型和野生 型mtDNA的线粒体。
26
27
❖造血干细胞：当大量线粒体存在缺失表现一种 更为严重的疾病，即早发的致命性疾病—Pearson 综合征(PS)。
53
第6章 复习题
1. 纯质性、杂质性、阈值、遗传瓶颈(genetic bottle neck)与线粒体遗传病发生的关系。 2.掌握mtDNA的结构特点和遗传特征。 3. Leber、MERRF、MELAS遗传命名的含义。
37
MT ND4*LHON 11778A
线粒体 DNA突变
NADH脱 氢酶
疾病名 称简写
11778位碱基发生 G→A的点突变
38
MTND4*LHON11778A：占5070%。编码NADH脱氢酶亚 单位4(ND4)中第340位的精 氨酸变为组氨酸，降低其 关联底物的氧化作用效率 ，影响产能。
11778 A
55
首号码 1 2 3 4 5 6
MIM编号范围 100000-201999 200000-299999 300000-399999 400000-499999 500000-599999
600000-
遗传方式 染色体显性位点 染色体隐性位点
X连锁位点 Y连锁位点 线粒体位点 染色体位点
back56
49
细胞学表现
大量形态异常的线粒体聚集：位于脑和肌肉的
小动脉和毛细血管壁中。
乳酸中毒：异常线粒体丙酮酸代谢障碍致乳酸
生成并在血液和体液中累积，pH↓。
大脑皮层和脊髓白质损伤：中风。
back
50
KSS 综 合 征
慢性进行性外眼肌麻痹：＜20岁发病，几年内死亡。
临床表现
进行性外部眼肌麻痹和视网 膜色素变性。心肌电传导异 常，共济失调，耳聋，痴呆 和糖尿病。
20
母系遗传
21
复制分离
mtDNA自主复制，不依赖于核 染色体而将复制后的DNA随机 分配到子细胞中去。
有的细胞含野生型 mtDNA的线粒体比例高， 有的则含高比例突变型 线粒体。
22
23
遗传瓶颈
genetic bottleneck：在细
卵母细胞中约有10万
胞成熟过程中，线粒 例如 个线粒体，成熟过程
39
遗传特性
突变多为同质性。 杂质性家族中个体细胞中突变mtDNA超过70％时
发病。
back
40
MERRF综合征(MIM545000)
肌阵挛癫痫和破碎红纤维病：一种线粒体脑肌病，
具有多系统紊乱的症状。
临床表现
肌阵挛性癫痫的短暂发作，共济失调，
感觉神经性听力丧失，耳聋，轻度痴
呆，脊髓神经退化，肌细胞减少引起
Chapter 6 线粒体遗传病
Mitochondrial disorders
1
线粒体
复习相关知识
2
发现及命名
1894,found in animal cell.
3
1897 , Benda--mitochondrion
4
结构
外膜
基质腔
内膜
膜间腔
5
功能
6
线粒体DNA
(mitochondria DNA, mtDNA)
57
杂质性个体是否发生线粒体病
决定于
细胞中突变型和 野生型线粒体的 比例。
阈值(threshold)：影响细胞对 能量需求的最小的突变型线 粒体的比例。
28
阈值效应
threshold effects:突变型 DNA达到一定数量(阈值)才 引起细胞的功能障碍。
例如
在某些线粒体遗传病的 家系中，有些个体起初 不发病，到一定年龄才 出现临床症状。
突变型线粒体＞63% 时就表现中度症状， 在＞85%时表现严重 症状。
年龄越大，线粒体功能越差，较低的突变型 线粒体比率便达不到组织的需能阈值。
4b6ack
MELAS综合征(MIM540000)
Mitochondrial Encephala myopathy with Lactic Acidosis and Stroke-like episodes