线粒体遗传病PPT课件
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第四章线粒体遗传病【共33张PPT】
（五）mtDNA的密码子不同于通用密码子
部分mtDNA的密码子不同于核内密码 子。最典型的是mtDNA中UGA编码色氨 酸，而不是终止密码子。
（六）mtDNA的多质性（polyplasmy）
每个细胞内约含有数百个线粒体，并且每个 线粒体中含有5～10个拷贝的mtDNA分子， 即线粒体基因组（血小板和没有受精的卵子例 外，它们中的每个线粒体只含有一个拷贝的 mtDNA），这样在每个细胞中就含有成百上 千个mtDNA的拷贝。
（七）异质性（heteroplasmy）
如果一个细胞或组织中所有的线粒体具有相同的 线粒体基因组，或者都是野生型，或者都是突变型， 称为纯质性（homoplasmy）。
而突变型和野生型线粒体共存于一种细胞或组织的 现象，就是异质性。
在细胞分裂过程中，线粒体和mtDNA是 被随机分配到子细胞中的，因为mtDNA
部分mtDNA的密码子不同于核内密码子。
Leber遗传性视神经病
（Leber hereditary opticneuropathy ，LHON）
本病起病为急性或亚急性球后视神经炎，导 致严重双侧视神经萎缩，丧失中心视野，视力 急剧减退，但周围视力仍存在。任何年龄均可 发病，但发病高峰年龄是20～25岁，男性患者 明显多于女性约5：1，性别差异的原因不清楚。
为特征。
突变线粒体所占比例越大，所在组织细胞 对能量需求越大，疾病表型就越明显。
第二节 线粒体基因病
一、线粒体基因病的特点
1、母系遗传 线粒体突变基因及其表型几乎全部由女性
患者遗传，呈现典型的母系遗传特征。传递 突变线粒体基因的母亲可以是纯质或杂质的 患者，但也可以是无疾病的杂质携带者。
2、症状表现程度
（一）mtDNA复制具半自主性 突变线粒体所占比例越大，所在组织细胞对能量需求越大，疾病表型就越明显。 把能破坏能量代谢，引起特定组织或器官功能障碍的最少的突变mtDNA分子称为阈值效应。 一方面突变型与野生型mtDNA 的相对比例；
部分mtDNA的密码子不同于核内密码 子。最典型的是mtDNA中UGA编码色氨 酸，而不是终止密码子。
（六）mtDNA的多质性（polyplasmy）
每个细胞内约含有数百个线粒体，并且每个 线粒体中含有5～10个拷贝的mtDNA分子， 即线粒体基因组（血小板和没有受精的卵子例 外，它们中的每个线粒体只含有一个拷贝的 mtDNA），这样在每个细胞中就含有成百上 千个mtDNA的拷贝。
（七）异质性（heteroplasmy）
如果一个细胞或组织中所有的线粒体具有相同的 线粒体基因组，或者都是野生型，或者都是突变型， 称为纯质性（homoplasmy）。
而突变型和野生型线粒体共存于一种细胞或组织的 现象，就是异质性。
在细胞分裂过程中，线粒体和mtDNA是 被随机分配到子细胞中的，因为mtDNA
部分mtDNA的密码子不同于核内密码子。
Leber遗传性视神经病
（Leber hereditary opticneuropathy ，LHON）
本病起病为急性或亚急性球后视神经炎，导 致严重双侧视神经萎缩，丧失中心视野，视力 急剧减退，但周围视力仍存在。任何年龄均可 发病，但发病高峰年龄是20～25岁，男性患者 明显多于女性约5：1，性别差异的原因不清楚。
为特征。
突变线粒体所占比例越大，所在组织细胞 对能量需求越大，疾病表型就越明显。
第二节 线粒体基因病
一、线粒体基因病的特点
1、母系遗传 线粒体突变基因及其表型几乎全部由女性
患者遗传，呈现典型的母系遗传特征。传递 突变线粒体基因的母亲可以是纯质或杂质的 患者，但也可以是无疾病的杂质携带者。
2、症状表现程度
（一）mtDNA复制具半自主性 突变线粒体所占比例越大，所在组织细胞对能量需求越大，疾病表型就越明显。 把能破坏能量代谢，引起特定组织或器官功能障碍的最少的突变mtDNA分子称为阈值效应。 一方面突变型与野生型mtDNA 的相对比例；
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个体是否体现突变基因的表型，取决于突 变基因的比例、突变基因所在细胞的类型。
线粒体遗传病
16
（六）阈值效应
突变mtDNA达到一定数量才引起某种组织或 器官的功能异常。能影响能量代谢、引起特定 组织或器官功能障碍的最小量的mtDNA突变称为 阈值。
mtDNA突变所致的特定组织或器官功能障碍 表型的出现, 与某种组织野生型与突变型mtDNA 的相对比例有关。
线粒体遗传病
18
(七)母系遗传（maternal inheritance） 母亲将她的mtDNA传给她的所有子女,
她的女儿又将其mtDNA传给下一代的传递方式。 精卵结合时, 精子提供的主要是核DNA,
精子细胞变态为精子时, 大部分细胞质丢失, 精子中段虽然含线粒体, 但几乎不可能进入 卵细胞中, 因此, 受精卵的胞质绝大部分来 自卵子, 即受精卵中的mtDNA几乎都是母亲提 供的。
10000
遗传瓶颈: 在卵母细胞成熟过程中，线粒体数目 从100000个锐减到少于100个的过程。
若某个带有mtDNA突变的线粒体通过了遗传瓶颈， 在胚胎发育过程中，随着细胞的有丝分裂，成 体组织细胞中带有mtDNA突变的线粒体可达到 很高的比例，并影响细胞的供氧功能。
线粒体遗传病
15
（五）同质性与异质性
临床特点:
复发性休克、肌病、共济失调、肌阵挛、痴呆和 耳聋
乳酸性酸中毒 :
线粒体功能障碍，影响丙酮酸的代谢，大量 丙酮酸生成乳酸并积聚在血液和体液中
MELAS患者的特征性病理变化是在脑和肌肉的 小动脉和毛细血管管壁中有大量形态异常的线粒 体集聚
约80% MELAS病例mtDNA编码的tRNA基因3243
位点A→G，即: MTTL1 线粒*体遗M传E病LAS3243G
线粒体遗传病
16
（六）阈值效应
突变mtDNA达到一定数量才引起某种组织或 器官的功能异常。能影响能量代谢、引起特定 组织或器官功能障碍的最小量的mtDNA突变称为 阈值。
mtDNA突变所致的特定组织或器官功能障碍 表型的出现, 与某种组织野生型与突变型mtDNA 的相对比例有关。
线粒体遗传病
18
(七)母系遗传（maternal inheritance） 母亲将她的mtDNA传给她的所有子女,
她的女儿又将其mtDNA传给下一代的传递方式。 精卵结合时, 精子提供的主要是核DNA,
精子细胞变态为精子时, 大部分细胞质丢失, 精子中段虽然含线粒体, 但几乎不可能进入 卵细胞中, 因此, 受精卵的胞质绝大部分来 自卵子, 即受精卵中的mtDNA几乎都是母亲提 供的。
10000
遗传瓶颈: 在卵母细胞成熟过程中，线粒体数目 从100000个锐减到少于100个的过程。
若某个带有mtDNA突变的线粒体通过了遗传瓶颈， 在胚胎发育过程中，随着细胞的有丝分裂，成 体组织细胞中带有mtDNA突变的线粒体可达到 很高的比例，并影响细胞的供氧功能。
线粒体遗传病
15
（五）同质性与异质性
临床特点:
复发性休克、肌病、共济失调、肌阵挛、痴呆和 耳聋
乳酸性酸中毒 :
线粒体功能障碍，影响丙酮酸的代谢，大量 丙酮酸生成乳酸并积聚在血液和体液中
MELAS患者的特征性病理变化是在脑和肌肉的 小动脉和毛细血管管壁中有大量形态异常的线粒 体集聚
约80% MELAS病例mtDNA编码的tRNA基因3243
位点A→G，即: MTTL1 线粒*体遗M传E病LAS3243G
第八章线粒体疾病ppt课件
熟悉： 线粒体遗传病的传递和发病规律；mtDNA的阈值 效应
了解： 线粒体的结构，线粒体疾病的分类。
人线粒体的结构
每个线粒体可含2－10条DNA链， 单个细胞内可存在多个线粒体。
线粒体的核糖体与原核生物相似， 对一些抗生素敏感，
线粒体可能是细胞内处于共生状态 的微生物独立进化而来
Lynn Margulis
线粒体的复制、转录、翻译都不依赖于细胞核DNA, 但 是
细胞核和线粒体在功能上相互依赖。
人线粒体DNA的结构
7445A>G
Reid et al, 1994
7510T>C
Tiranti et al, 1995
核基因突变引起的线粒体疾病
大量的参与线粒体功能活动的蛋白质是由核基因编码。 如，氧化磷酸化过程：≧69基因；线粒体编码其中13个。
每一个核DNA编码的线粒体蛋白在其N－末端通常有数十 个氨基酸组成的序列—靶序列。后者结合在线粒体外膜的 受体上，后者促使蛋白质从外膜进入膜间隙或进入基质，行 使诸多的功能：分子转运，底物代谢，氧化磷酸化，线粒体 DNA复制，维持DNA结构的稳定。 参与线粒体功能活动的细胞核基因突变可导致相应线粒体功 能的异常
Leber遗传性视神经病（LHON）的遗传异质性
在编码线粒体呼吸链蛋白（多肽）的线粒体基因中，至少有 18种错义突变直接和间接地导致LHON表型出现。 LHON分为两种类型： （1）单一突变导致LHON表型 （2）需要2次突变或其它变异才能产生临床表型 第一种类型中，90％以上病例存在有下列突变之一： MTND1*LHON3460A、MTND4*LHON11778A、 MTND6*LHON14484C， LHON家族中存在同质性和异质性，而异质性LHON中突变 线粒体DNA的阈值水平 70%。
线粒体遗传病ppt课件
线粒体遗传病
1
一． 线粒体是动物细胞核外惟一含DNA的 细胞器。
二． 人类细胞线粒体DNA（ mitochondrial DNA，mtDNA） 是人类基因组的组成部分，被称为“ 第25号染色体”。
三． 线粒体DNA突变引起线粒体遗传病。
四． 现已2 确认100多种mtDNA致病点突
第一节 线粒体基因组
16
（六）阈值效应
突变mtDNA达到一定数量才引起某种组织或器官 的功能异常。能影响能量代谢、引起特定组织或器 官功能障碍的最小量的mtDNA突变称为阈值。 mtDNA突变所致的特定组织或器官功能障碍表型 的出现，与某种组织野生型与突变型mtDNA的相 对比例有关。
17
影响阈值的因素：
1.组织对能量的依赖程度 不同组织和器官对能量的依赖程度不同，脑、骨骼肌、 心脏、肾脏、肝脏依次降低，说明脑组织阈值最低 。
15
（五）同质性与异质性
异质性（heteroplasmy）：同一细胞或同一组织 中mtDNA分子上某一基因既有野生型，又有突变 型，称为异质性。此细胞或组织称为异质(野生型/ 突变型)。 同质性（homoplasmy）：一个细胞或一种组织的 所有mtDNA分子上的某一基因都是相同的，称为 同质性。或均为野生型，或均为突变型。此细胞或 组织称为同质。 个体是否体现突变基因的表型，取决于突变基因的比 例、突变基因所在细胞的类型。
2. mtDNA突变的类型 不同的mtDNA基因突变，其阈值大小不同，tRNA基 因点突变：阈值为90%；大片段缺失阈值为60% 。
3.个体发育的阶段 同一器官，不同发育阶段，对能量依赖程度不同，因而 ，阈值不同。
4.细胞核的遗传背景
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(七)母系遗传（maternal inheritance）
1
一． 线粒体是动物细胞核外惟一含DNA的 细胞器。
二． 人类细胞线粒体DNA（ mitochondrial DNA，mtDNA） 是人类基因组的组成部分，被称为“ 第25号染色体”。
三． 线粒体DNA突变引起线粒体遗传病。
四． 现已2 确认100多种mtDNA致病点突
第一节 线粒体基因组
16
（六）阈值效应
突变mtDNA达到一定数量才引起某种组织或器官 的功能异常。能影响能量代谢、引起特定组织或器 官功能障碍的最小量的mtDNA突变称为阈值。 mtDNA突变所致的特定组织或器官功能障碍表型 的出现，与某种组织野生型与突变型mtDNA的相 对比例有关。
17
影响阈值的因素：
1.组织对能量的依赖程度 不同组织和器官对能量的依赖程度不同，脑、骨骼肌、 心脏、肾脏、肝脏依次降低，说明脑组织阈值最低 。
15
（五）同质性与异质性
异质性（heteroplasmy）：同一细胞或同一组织 中mtDNA分子上某一基因既有野生型，又有突变 型，称为异质性。此细胞或组织称为异质(野生型/ 突变型)。 同质性（homoplasmy）：一个细胞或一种组织的 所有mtDNA分子上的某一基因都是相同的，称为 同质性。或均为野生型，或均为突变型。此细胞或 组织称为同质。 个体是否体现突变基因的表型，取决于突变基因的比 例、突变基因所在细胞的类型。
2. mtDNA突变的类型 不同的mtDNA基因突变，其阈值大小不同，tRNA基 因点突变：阈值为90%；大片段缺失阈值为60% 。
3.个体发育的阶段 同一器官，不同发育阶段，对能量依赖程度不同，因而 ，阈值不同。
4.细胞核的遗传背景
18
(七)母系遗传（maternal inheritance）
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易受线粒体阈值效应影响的组织器官：中枢神精系 统、骨骼肌、心脏、胰腺、肾脏、肝脏 。
6、线粒体DNA的高突变率
mtDNA突变率比nDNA高10～20倍
mtDNA处于高超氧化物的环境下，更易受到损伤。 线粒体中的mtDNA损伤后，修复能力非常有限。 mtDNA复制频率较高，复制时不对称。 mtDNA不与组蛋白结合，缺乏组蛋白的保护。 mtDNA中基因排列非常紧凑，任何mtDNA的突变都 可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域。
11778 G→A
11778G→A 导 致 编 码 NADH 脱 氢 酶 亚 单 位 4(ND4) 中 第 340 位 的 Arg→His，从而影响线粒 体能量的产生。
二、 氨基糖苷类药物性耳聋
氨基糖苷类药物性耳聋是指由于使用氨基糖甙类抗 生素(aminoglycoside antibiotics，AmAn)而导致的 耳聋。
第8章 线粒体遗传病
线粒体（mitochondrion）
产生ATP 信号转导 细胞分化 细胞凋亡
线粒体研究的历史
1894年，首次发现线粒体 1897年，正式命名为mitochondrion(线粒体) 1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体中存在DNA
Schatz分离到完整的线粒体DNA 1981年，测定人mtDNA的DNA序列 1988年，Wallace提出mtDNA突变可引起人类疾病
因上游35nt处，这一段间隔区
中存在一个潜在的ORF，编码
D-LOOP
一个含26个氨基酸的多肽，相
应的RNA长155nt，包含起始密
码子ATG和一个线粒体通用的
终止密码子。
线粒体密码子系统的特性
AUA成为起始密码子，而不是通用的Ile密码子 UGA编码Trp密码子，而不是终止密码子 AGA、AGG编码终止密码子，而不是Arg密码子 tRNA兼用性较强，仅用22个tRNA来识别多达48个密码子
6、线粒体DNA的高突变率
mtDNA突变率比nDNA高10～20倍
mtDNA处于高超氧化物的环境下，更易受到损伤。 线粒体中的mtDNA损伤后，修复能力非常有限。 mtDNA复制频率较高，复制时不对称。 mtDNA不与组蛋白结合，缺乏组蛋白的保护。 mtDNA中基因排列非常紧凑，任何mtDNA的突变都 可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域。
11778 G→A
11778G→A 导 致 编 码 NADH 脱 氢 酶 亚 单 位 4(ND4) 中 第 340 位 的 Arg→His，从而影响线粒 体能量的产生。
二、 氨基糖苷类药物性耳聋
氨基糖苷类药物性耳聋是指由于使用氨基糖甙类抗 生素(aminoglycoside antibiotics，AmAn)而导致的 耳聋。
第8章 线粒体遗传病
线粒体（mitochondrion）
产生ATP 信号转导 细胞分化 细胞凋亡
线粒体研究的历史
1894年，首次发现线粒体 1897年，正式命名为mitochondrion(线粒体) 1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体中存在DNA
Schatz分离到完整的线粒体DNA 1981年，测定人mtDNA的DNA序列 1988年，Wallace提出mtDNA突变可引起人类疾病
因上游35nt处，这一段间隔区
中存在一个潜在的ORF，编码
D-LOOP
一个含26个氨基酸的多肽，相
应的RNA长155nt，包含起始密
码子ATG和一个线粒体通用的
终止密码子。
线粒体密码子系统的特性
AUA成为起始密码子，而不是通用的Ile密码子 UGA编码Trp密码子，而不是终止密码子 AGA、AGG编码终止密码子，而不是Arg密码子 tRNA兼用性较强，仅用22个tRNA来识别多达48个密码子
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线粒体遗传病
本章节重点
❖ mtDNA的遗传特点 ❖ 线粒体病的发病机制
线粒体遗传病
2
1894年，首次发现
线粒体遗传病
3
1894年，首次发现 1897年，正式命名为mitochondrion(线粒体)
线粒体遗传病
4
1894年，首次发现 1897年，正式命名为mitochondrion(线粒体) 1963年，Nass，鸡胚线粒体中存在DNA
线粒体遗传病
6
mtDNA的结构特征
线粒体是细胞质中独立的细胞器，也是动 物 细 胞 核 外 唯 一 的 含 有 DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)的细胞器。
1981年，剑桥大学的Anderson小组测定了人 mtDNA的完整DNA序列，称为“剑桥序列”。
线粒体遗传病
7
mtDNA的结构特征
线粒体遗传病
12
mtDNA的母系遗传
线粒体遗传病
13
mtDNA的遗传特性
❖ mtDNA具有半自主性 ❖ mtDNA的遗传密码与通用密码不同 ❖ mtDNA为母系遗传 ❖ mtDNA在有丝分裂和减数分裂间都要
经过复制分离
❖ mtDNA的杂质性与阈值效应
❖ mtDNA的突变率和进化率极高
❖ mtDNA的分离
线粒体遗传病
16
Leber遗传性视神经病(LHON)
Leber遗传性视神经病是被证实的第一 种母系遗传的疾病，至今尚未发现一个男性 患者将此病传给后代。
线粒体遗传病
17
Leber遗传性视神经病(LHON)
mtDNA结构 16569 bp
11778 G→A
线粒体遗传病
18
线粒体基因突变与线粒体基因病
本章节重点
❖ mtDNA的遗传特点 ❖ 线粒体病的发病机制
线粒体遗传病
2
1894年，首次发现
线粒体遗传病
3
1894年，首次发现 1897年，正式命名为mitochondrion(线粒体)
线粒体遗传病
4
1894年，首次发现 1897年，正式命名为mitochondrion(线粒体) 1963年，Nass，鸡胚线粒体中存在DNA
线粒体遗传病
6
mtDNA的结构特征
线粒体是细胞质中独立的细胞器，也是动 物 细 胞 核 外 唯 一 的 含 有 DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)的细胞器。
1981年，剑桥大学的Anderson小组测定了人 mtDNA的完整DNA序列，称为“剑桥序列”。
线粒体遗传病
7
mtDNA的结构特征
线粒体遗传病
12
mtDNA的母系遗传
线粒体遗传病
13
mtDNA的遗传特性
❖ mtDNA具有半自主性 ❖ mtDNA的遗传密码与通用密码不同 ❖ mtDNA为母系遗传 ❖ mtDNA在有丝分裂和减数分裂间都要
经过复制分离
❖ mtDNA的杂质性与阈值效应
❖ mtDNA的突变率和进化率极高
❖ mtDNA的分离
线粒体遗传病
16
Leber遗传性视神经病(LHON)
Leber遗传性视神经病是被证实的第一 种母系遗传的疾病，至今尚未发现一个男性 患者将此病传给后代。
线粒体遗传病
17
Leber遗传性视神经病(LHON)
mtDNA结构 16569 bp
11778 G→A
线粒体遗传病
18
线粒体基因突变与线粒体基因病
《医学遗传学》课件 第四章 线粒体病 ppt
相关基因 tRNALeu(UUR)
tRNALeu(UUR) tRNALeu(UUR) tRNALeu(UUR) tRNALeu(UUR) tRNAIle tRNAAsn tRNALys tRNALys tRNAPro A6 ND4 ND1 ND1 COX1 ND6 Cyt6
表
型
MELAS
PEO
NIDDM/耳聋
第四章 线粒体遗传病 （mitochondrial diseases）
线粒体
➢一个细胞有多个线粒体 ➢一个线粒体有多个DNA分子 ➢主要功能为合成ATP
线粒体基因组
人类的mtDNA编 码13条多肽链、22 种tRNA和2种 rRNA。13种蛋白 质均是呼吸链酶复 合物的亚单位。
16 569 bp
PEO
MELAS
心肌病
心肌病/肌病
心肌病
肌病(PEO)
MERRF
MERRF/MELAS
肌病
NARP/LEIGH
LHON
LHON
LHON
LHON
LHON
LHON
mtDNA缺失、重复导致的疾病
1．Kearns-Sayre综合征(KSS) 2．Pearson-骨髓/胰腺综合征 3．线粒体心肌病 4．帕金森病 5． Alzheimer病 6．非胰岛素依赖型糖尿病
➢临床表现：中剂量氨基糖苷类抗生素致听力丧失 ➢分子基础：12S rRNA基因1555 A → G突变； ➢致病机理：氨基糖苷干扰了耳蜗内毛细胞线粒体
ATP的产生。
常用氨基糖苷类抗生素：
链霉素 庆大霉素 卡那霉素 妥布霉素 阿米卡星
巴金和陈景润都是帕金森病患者
黑质致密区多巴胺能神经元发生退行性变，部分存活的神经元内 出现Lewy体。
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❖造血干细胞：当大量线粒体存在缺失表现一种 更为严重的疾病，即早发的致命性疾病—Pearson 综合征(PS)。
53
第6章 复习题
1. 纯质性、杂质性、阈值、遗传瓶颈(genetic bottle neck)与线粒体遗传病发生的关系。 2.掌握mtDNA的结构特点和遗传特征。 3. Leber、MERRF、MELAS遗传命名的含义。
线粒体脑病肌病伴乳酸中毒及中风样 发作综合征。
47
临床症状
复发性休克，共济失调，痴呆； 肌肉组织病变，肌阵挛，眼外肌无力或麻痹； 乳酸中毒； 中风；
48
发病机理
MTTL1*MELAS3243G
两个 tRNAleu 基因 之一发生碱基突变
该突变使tRNAleu发生结构改变，降低了转 录活性，并改变了线粒体rRNA和mRNA转录 的比例。
51
发病机理
mtDNA大片段缺 失和DNA复制
最常见的是4977bp的 缺失，缺失造成部分 mtDNA包括tRNA基 因的丧失，导致能量 产生急剧下降。
临床症状与缺失片 段大小有关吗？
52
♣ KSS临床症状不取决于mtDNA缺失的大小和 部位，而取决于组织类型和异质性程度。
举例 说明
❖肌细胞：带有mtDNA缺失的线粒体＞85%时表现 KSS所有临床特征，较少线粒体存在缺失时，主 要表现为进行性眼外肌麻痹。
突变位点
tRNA基因
发生A→G的突变
43
细胞学表现
Ragged Red Fibers
破碎的肌红纤维：大量的团 块状异常线粒体聚集在肌细 胞中，电子传导链中复合物 Ⅱ的特异性染料能将其染成 红色。
44
遗传特性
是否出现症状与两个因素相关
mtDNA突变比率
年龄
45
＜20岁
＞60岁
突变型线粒体＞95% 时才出现全部症状， ≤85%时仍表型正常。
49
细胞学表现
大量形态异常的线粒体聚集：位于脑和肌肉的
小动脉和毛细血管壁中。
乳酸中毒：异常线粒体丙酮酸代谢障碍致乳酸
生成并在血液和体液中累积，pH↓。
大脑皮层和脊髓白质损伤：中风。
back
50
KSS 综 合 征
慢性进行性外眼肌麻痹：＜20岁发病，几年内死亡。
临床表现
进行性外部眼肌麻痹和视网 膜色素变性。心肌电传导异 常，共济失调，耳聋，痴呆 和糖尿病。
体数目锐减的现象。
中，剩余10-100个。
胚胎早期，线
粒体再繁殖达
到1万或更多。
24
25
阈值效应
纯质性细胞 (homoplasmy) ：细胞中所 有线粒体带有相同的野 生型或突变型mtDNA。
杂质性细胞 (heteroplasmy) ：细胞内 同时含有突变型和野生 型mtDNA的线粒体。
26
27
Nass 鸡卵母细胞
剑桥序列
7
线粒体蛋白质
线粒体合成：mtDNA转 录13种mRNA，翻译成13 种蛋白质，都是呼吸链 或ATP酶复合物的亚单 位。
核-质系统合成：线粒体 内1000多种蛋白质绝大多 数是核基因编码，在细胞 质中的游离核糖体合成， 输入到线粒体内。
8
解折叠
跨 膜
切导肽
再折叠
9
线粒体遗传病
突变型线粒体＞63% 时就表现中度症状， 在＞85%时表现严重 症状。
年龄越大，线粒体功能越差，较低的突变型 线粒体比率便达不到组织的需能阈值。
4b6ack
MELAS综合征(MIM540000)
Mitochondrial Encephala myopathy with Lactic Acidosis and Stroke-like episodes
❖患者首先中央视力丧失，周 围视力仍存在；随后发生两眼 同时或相继出现无痛性失明。
❖视乳头盘和全部血管膨胀、 颜色苍白、视乳头水肿，中心 暗点消失。
36
发病机理
呼吸链酶复合物基 因错义突变致呼吸 链功能受阻。
MTND4*LHON11778A MTND1*LHON3460A MTND6*LHON14484C
❖需依赖于核DNA编码 的蛋白质，如相关细胞 器的结构蛋白，整个过 程中所需要的酶等。
18
遗传密码不相同
密码子
UGA AGA, AGG AUA AAA CUU,CUC
核DNA
终止 精氨酸 异亮氨酸 赖氨酸 亮氨酸
mtDNA 色氨酸 终止 甲硫氨酸 天冬酰胺 苏氨酸
19
母系遗传
maternal inheritance ：受 精时精子只提供核DNA， 受精卵中的线粒体全部来 自卵子，即个体mtDNA来 自母系。
的扩张性心肌病，肾功能异常等。
41
发病机理
典 型 为 8344bp 突 变 ， 即 MTTK*MERRF8344G，导致 tRNALys 改 变 ， 减 少 了 线 粒体蛋白质的整体合成 水平，使氧化磷酸化成 分含量降低。
42
MT T K*MERRF 8344 G
线粒体 突变
疾病名 称简写
赖氨酸
Chapter 6 线粒体遗传病
Mitochondrial disorders
1
线粒体
复习相关知识
2
发现及命名
1894,found in animal cell.
3
1897 , Benda--mitochondrion
4
结构
外膜
基质腔
内膜
膜间腔
5
功能
6
线粒体DNA
(mitochondria DNA, mtDNA)
杂质性个体是否发生线粒体病
决定于
细胞中突变型和 野生型线粒体的 比例。
阈值(threshold)：影响细胞对 能量需求的最小的突变型线 粒体的比例。
28
阈值效应
threshold effects:突变型 DNA达到一定数量(阈值)才 引起细胞的功能障碍。
例如
在某些线粒体遗传病的 家系中，有些个体起初 不发病，到一定年龄才 出现临床症状。
20
母系遗传
21
复制分离
mtDNA自主复制，不依赖于核 染色体而将复制后的DNA随机 分配到子细胞中去。
有的细胞含野生型 mtDNA的线粒体比例高， 有的则含高比例突变型 线粒体。
22
23
遗传瓶颈
genetic bottleneck：在细
卵母细胞中约有10万
胞成熟过程中，线粒 例如 个线粒体，成熟过程
29
突变率高
❖mtDNA不与组蛋白结合 ❖线粒体内缺乏DNA修复系统 ❖处于高自由基环境 ❖无内含子，直接攻击基因
突变率约为核DNA的 10倍以上。
后 果
个体间mtDNA 序列 差异大，平均每 1000bp 有4个不同。
bac3k0
第二节
mtDNA突变与人类疾病
线粒体基因突变类型 线粒体遗传病
12
结构 特点
复 制 特 点
13
形态特点
环状
闭合
双链 裸露
14
序列特点
16569
37
紧密
D环
mtDNA唯一的
非编码序列
15
复制特点
自我复制 不同步复制 D环复制
16
back
半自主性
遗传密码 不相同
母系遗传
遗传 特征
阈值效应
复制分离
突变率高
17
半自主性
mtDNA又称为第25号 染色体，也称为M染 色体，能自我复制、 转录和翻译。
back
34
常见线粒体遗传病
Leber遗传性视神经病 (MIM535000)
Leber Hereditary Optic Neuropathy, LHON:为一种罕 见的眼部线粒体疾病，是 被证实的第一种母系遗传 疾病。
35
临床症状
❖发病年龄多在20-30岁。发病 率男:女 = 5:1，原因不详。
55
首号码 1 2 3 4 5 6
MIM编号范围 100000-201999 200000-299999 300000-399999 400000-499999 500000-599999
600000-
遗传方式 染色体显性位点 染色体隐性位点
X连锁位点 Y连锁位点 线粒体位点 染色体位点
back56
57
LHON MERRF MELAS KSS
31
线粒体基因突变类型
碱基突变
AGU——丝氨酸； GGU——甘氨酸；
均为tRNA突变； 与线粒体肌病相关；
32
缺失、插入突变
缺失：多见，指 mtDNA的部分丧失， 常引起眼肌病。
插入：指多余的 mtDNA以数以千计的 核苷酸插入基因。
33
mtDNA拷贝数目突变 该种突变不常见； mtDNA拷贝数目大大低于正常； 见于一些致死性婴儿疾病中。
由于mtDNA 结构 或功能异常所导 致的疾病称为线 粒体遗传病。
线粒体的结构、功能发 生变化导致的疾病。包 括mtDNA、核DNA及线 粒体本身的病变。 10
Outline
mtDNA的结构特点与遗传特征 mtDNA突变与人类疾病
11
第一节
mtDNA的结构特点与遗传特征
mtDNA的结构特点 mtDNA的遗传特征
N5e4xt
《Mendelian Inheritance in Man》
由Victor A McKusick主编的一套有 关人类基因的百科全书，于1966年 出版，至2019年出版至第十二版。 分为四类:Autosomal,X-linked,Ylinked及Mitochondrial，各类型再细 分款目，每一款目都有唯一的MIM 号码，并以MIM性。 杂质性家族中个体细胞中突变mtDNA超过70％时
53
第6章 复习题
1. 纯质性、杂质性、阈值、遗传瓶颈(genetic bottle neck)与线粒体遗传病发生的关系。 2.掌握mtDNA的结构特点和遗传特征。 3. Leber、MERRF、MELAS遗传命名的含义。
线粒体脑病肌病伴乳酸中毒及中风样 发作综合征。
47
临床症状
复发性休克，共济失调，痴呆； 肌肉组织病变，肌阵挛，眼外肌无力或麻痹； 乳酸中毒； 中风；
48
发病机理
MTTL1*MELAS3243G
两个 tRNAleu 基因 之一发生碱基突变
该突变使tRNAleu发生结构改变，降低了转 录活性，并改变了线粒体rRNA和mRNA转录 的比例。
51
发病机理
mtDNA大片段缺 失和DNA复制
最常见的是4977bp的 缺失，缺失造成部分 mtDNA包括tRNA基 因的丧失，导致能量 产生急剧下降。
临床症状与缺失片 段大小有关吗？
52
♣ KSS临床症状不取决于mtDNA缺失的大小和 部位，而取决于组织类型和异质性程度。
举例 说明
❖肌细胞：带有mtDNA缺失的线粒体＞85%时表现 KSS所有临床特征，较少线粒体存在缺失时，主 要表现为进行性眼外肌麻痹。
突变位点
tRNA基因
发生A→G的突变
43
细胞学表现
Ragged Red Fibers
破碎的肌红纤维：大量的团 块状异常线粒体聚集在肌细 胞中，电子传导链中复合物 Ⅱ的特异性染料能将其染成 红色。
44
遗传特性
是否出现症状与两个因素相关
mtDNA突变比率
年龄
45
＜20岁
＞60岁
突变型线粒体＞95% 时才出现全部症状， ≤85%时仍表型正常。
49
细胞学表现
大量形态异常的线粒体聚集：位于脑和肌肉的
小动脉和毛细血管壁中。
乳酸中毒：异常线粒体丙酮酸代谢障碍致乳酸
生成并在血液和体液中累积，pH↓。
大脑皮层和脊髓白质损伤：中风。
back
50
KSS 综 合 征
慢性进行性外眼肌麻痹：＜20岁发病，几年内死亡。
临床表现
进行性外部眼肌麻痹和视网 膜色素变性。心肌电传导异 常，共济失调，耳聋，痴呆 和糖尿病。
体数目锐减的现象。
中，剩余10-100个。
胚胎早期，线
粒体再繁殖达
到1万或更多。
24
25
阈值效应
纯质性细胞 (homoplasmy) ：细胞中所 有线粒体带有相同的野 生型或突变型mtDNA。
杂质性细胞 (heteroplasmy) ：细胞内 同时含有突变型和野生 型mtDNA的线粒体。
26
27
Nass 鸡卵母细胞
剑桥序列
7
线粒体蛋白质
线粒体合成：mtDNA转 录13种mRNA，翻译成13 种蛋白质，都是呼吸链 或ATP酶复合物的亚单 位。
核-质系统合成：线粒体 内1000多种蛋白质绝大多 数是核基因编码，在细胞 质中的游离核糖体合成， 输入到线粒体内。
8
解折叠
跨 膜
切导肽
再折叠
9
线粒体遗传病
突变型线粒体＞63% 时就表现中度症状， 在＞85%时表现严重 症状。
年龄越大，线粒体功能越差，较低的突变型 线粒体比率便达不到组织的需能阈值。
4b6ack
MELAS综合征(MIM540000)
Mitochondrial Encephala myopathy with Lactic Acidosis and Stroke-like episodes
❖患者首先中央视力丧失，周 围视力仍存在；随后发生两眼 同时或相继出现无痛性失明。
❖视乳头盘和全部血管膨胀、 颜色苍白、视乳头水肿，中心 暗点消失。
36
发病机理
呼吸链酶复合物基 因错义突变致呼吸 链功能受阻。
MTND4*LHON11778A MTND1*LHON3460A MTND6*LHON14484C
❖需依赖于核DNA编码 的蛋白质，如相关细胞 器的结构蛋白，整个过 程中所需要的酶等。
18
遗传密码不相同
密码子
UGA AGA, AGG AUA AAA CUU,CUC
核DNA
终止 精氨酸 异亮氨酸 赖氨酸 亮氨酸
mtDNA 色氨酸 终止 甲硫氨酸 天冬酰胺 苏氨酸
19
母系遗传
maternal inheritance ：受 精时精子只提供核DNA， 受精卵中的线粒体全部来 自卵子，即个体mtDNA来 自母系。
的扩张性心肌病，肾功能异常等。
41
发病机理
典 型 为 8344bp 突 变 ， 即 MTTK*MERRF8344G，导致 tRNALys 改 变 ， 减 少 了 线 粒体蛋白质的整体合成 水平，使氧化磷酸化成 分含量降低。
42
MT T K*MERRF 8344 G
线粒体 突变
疾病名 称简写
赖氨酸
Chapter 6 线粒体遗传病
Mitochondrial disorders
1
线粒体
复习相关知识
2
发现及命名
1894,found in animal cell.
3
1897 , Benda--mitochondrion
4
结构
外膜
基质腔
内膜
膜间腔
5
功能
6
线粒体DNA
(mitochondria DNA, mtDNA)
杂质性个体是否发生线粒体病
决定于
细胞中突变型和 野生型线粒体的 比例。
阈值(threshold)：影响细胞对 能量需求的最小的突变型线 粒体的比例。
28
阈值效应
threshold effects:突变型 DNA达到一定数量(阈值)才 引起细胞的功能障碍。
例如
在某些线粒体遗传病的 家系中，有些个体起初 不发病，到一定年龄才 出现临床症状。
20
母系遗传
21
复制分离
mtDNA自主复制，不依赖于核 染色体而将复制后的DNA随机 分配到子细胞中去。
有的细胞含野生型 mtDNA的线粒体比例高， 有的则含高比例突变型 线粒体。
22
23
遗传瓶颈
genetic bottleneck：在细
卵母细胞中约有10万
胞成熟过程中，线粒 例如 个线粒体，成熟过程
29
突变率高
❖mtDNA不与组蛋白结合 ❖线粒体内缺乏DNA修复系统 ❖处于高自由基环境 ❖无内含子，直接攻击基因
突变率约为核DNA的 10倍以上。
后 果
个体间mtDNA 序列 差异大，平均每 1000bp 有4个不同。
bac3k0
第二节
mtDNA突变与人类疾病
线粒体基因突变类型 线粒体遗传病
12
结构 特点
复 制 特 点
13
形态特点
环状
闭合
双链 裸露
14
序列特点
16569
37
紧密
D环
mtDNA唯一的
非编码序列
15
复制特点
自我复制 不同步复制 D环复制
16
back
半自主性
遗传密码 不相同
母系遗传
遗传 特征
阈值效应
复制分离
突变率高
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半自主性
mtDNA又称为第25号 染色体，也称为M染 色体，能自我复制、 转录和翻译。
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34
常见线粒体遗传病
Leber遗传性视神经病 (MIM535000)
Leber Hereditary Optic Neuropathy, LHON:为一种罕 见的眼部线粒体疾病，是 被证实的第一种母系遗传 疾病。
35
临床症状
❖发病年龄多在20-30岁。发病 率男:女 = 5:1，原因不详。
55
首号码 1 2 3 4 5 6
MIM编号范围 100000-201999 200000-299999 300000-399999 400000-499999 500000-599999
600000-
遗传方式 染色体显性位点 染色体隐性位点
X连锁位点 Y连锁位点 线粒体位点 染色体位点
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LHON MERRF MELAS KSS
31
线粒体基因突变类型
碱基突变
AGU——丝氨酸； GGU——甘氨酸；
均为tRNA突变； 与线粒体肌病相关；
32
缺失、插入突变
缺失：多见，指 mtDNA的部分丧失， 常引起眼肌病。
插入：指多余的 mtDNA以数以千计的 核苷酸插入基因。
33
mtDNA拷贝数目突变 该种突变不常见； mtDNA拷贝数目大大低于正常； 见于一些致死性婴儿疾病中。
由于mtDNA 结构 或功能异常所导 致的疾病称为线 粒体遗传病。
线粒体的结构、功能发 生变化导致的疾病。包 括mtDNA、核DNA及线 粒体本身的病变。 10
Outline
mtDNA的结构特点与遗传特征 mtDNA突变与人类疾病
11
第一节
mtDNA的结构特点与遗传特征
mtDNA的结构特点 mtDNA的遗传特征
N5e4xt
《Mendelian Inheritance in Man》
由Victor A McKusick主编的一套有 关人类基因的百科全书，于1966年 出版，至2019年出版至第十二版。 分为四类:Autosomal,X-linked,Ylinked及Mitochondrial，各类型再细 分款目，每一款目都有唯一的MIM 号码，并以MIM性。 杂质性家族中个体细胞中突变mtDNA超过70％时