第四章 线粒体遗传病

（四）mtDNA具有高突变率
mtDNA的突变率高于核内DNA（10倍 以上 ），因为mtDNA缺少组蛋白的保护 并缺乏修复能力。
（五）mtDNA的密码子不同于通用密码子
部分mtDNA的密码子不同于核内密码 子。最典型的是mtDNA中UGA编码色氨酸 ，而不是终止密码子。
（六）mtDNA的多质性（polyplasmy）
本病起病为急性或亚急性球后视神经炎， 导致严重双侧视神经萎缩，丧失中心视野， 视力急剧减退，但周围视力仍存在。任何年 龄均可发病，但发病高峰年龄是 20 ～ 25 岁， 男性患者明显多于女性约 5 ： 1 ，性别差异的 原因不清楚。
编码线粒体蛋白质的13个基因中， 其中有9种基因（ND1、ND2、COXⅠ、 ATP6、COXⅢ、ND4、ND5、ND6、CytB） 的18种不同类型的突变Leber 病有关。
在细胞分裂过程中，线粒体和mtDNA是 被随机分配到子细胞中的，因为mtDNA的 遗传不遵循孟德尔定律。 子细胞可以出现三种基因型：
纯合的突变型mtDNA
纯合野生型mtDNA 突变型和野生型mtDNA的杂合
（八）mtDNA为母系遗传（maternal inheritance）
mtDNA基因组是严格按照母系遗传方式，即随细 胞质遗传的，所以又称核外遗传。
对人类寻根或人类起源的研究
线粒体染色体上的一个非编码区（D环） 具有高度的序列特异性（多态性），可以 精确识别个体与他们母方之间的亲缘关系， 因此它已用于解决独特的人权问题。
对衰老的研究
mtDNA突变随年龄增加而增加，人 的衰老与mtDNA突变的积累呈正相关。
（一）mtDNA复制具半自主性
• 因为在精卵结合形成受精卵时，几乎没有精子细 胞质的参与，线粒体的这种传递方式称为母系遗传。 • 其特点是，母亲把她的mtDNA传递给儿子和女儿， 但只有女儿能将mtDNA传递给下一代。因此，线粒体 突变基因及其表型几乎全部由女性患者传递。
（九）阈值效应（threshold effect）
突变的mtDNA的表达主要由特定组织中突 变型与野生型mtDNA 的相对比例决定。 把能破坏能量代谢，引起特定组织或器官 功能障碍的最少的突变mtDNA分子称为阈值效 应。
每个细胞内约含有数百个线粒体，并且 每个线粒体中含有 5 ～ 10 个拷贝的 mtDNA 分子， 即线粒体基因组（血小板和没有受精的卵子 例外，它们中的每个线粒体只含有一个拷贝 的mtDNA），这样在每个细胞中就含有成百上 千个mtDNA的拷贝。
（七）异质性（heteroplasmy）
如果一个细胞或组织中所有的线粒体具有 相同的线粒体基因组，或者都是野生型，或者 都是突变型，称为纯质性（homoplasmy）。 而突变型和野生型线粒体共存于一种细胞 或组织的现象，就是异质性。
•线粒体基因组序列（又称剑桥序列）的测序 已在1981年完成。 •总长度仅16569个碱基对，为一个双链环状 的DNA分子，外环为重链（H），内环为轻链 （L），这是根据它们的转录产物在氯化铯 （CsCI）中密度的不同而区分的。两条链的 碱基组成有很大差别，H链富含G ，而L链多 含C。重链和轻链上的编码物各不相同。
•到目前为止，已经发现100多种不 同类型的mtDNA重排和50多种mtDNA 点突变与人类疾病相关。
第一节
线粒体DNA的结构与遗传特征 一、线粒体DNA的结构特点 二、线粒体DNA的遗传特性
线粒体DNA的结构特点
线粒体基因组是人类基因组的 重要组成部分，它主要编码与线粒 体功能相关的tRNA，rRNA及蛋白质。
•18种突变中有5种突变属于单一突变就可 以引起Leber病，其余类型的突变在其他因 素的参与下，如mtDNA的二次突变，核基因 的突变，非遗传因素等，才能引发Leber病。 •因此Leber病可以分为两种类型：原发性 Leber病，即mtDNA的单一突变就足以引发 Leber病；继发性Leber病，非常罕见，疾 病的发生需要其他因素的参与。
3、能量需求 能量需求大的组织细胞对 ATP 缺乏较为敏感 ，因此线粒体遗传病常表现为肌病、脑病等。
4、多系统受累
线粒体遗传病常表现多系统受累的症 状，病情复杂多变，后果严重，到目前 为止，还没有有效的治疗方法。
常见的线粒体基因病
Leber遗传性视神经病
（Leber hereditary opticneuropathy ，LHON）
第四章
线粒体遗传病
•在人类每个细胞的线粒体内含有多拷贝小环 状双链DNA，称为线粒体DNA（mitochondrial DNA ，mtDNA）。是独立于细胞核基因组外的 又一个基因组。 •线粒体具有自主的半保留复制能力和特有的 遗传信息系统，故又把线粒体DNA称为第25号 染色体或染色体M。
•虽然mtDNA数量少于细胞全部DNA量的1%， 但人体组织细胞生命活动所需化学能 量——三磷酸腺苷（ATP）的90%是由线 粒体经氧化磷酸化过程产生的。 •线粒体功能障碍直接影响到人体各种生 物学功能，致使某些疾病的发生。其中 由于mtDNA的基因突变所导致的疾病称为 线粒体遗传病。
必须注意 阈值效应是一个相对的概念。 不同组织对氧化磷酸化代谢损伤的反应不 同，引起细胞功能障碍所需的突变mtDNA数量 也就不同。 疾病表型的出现与否以及严重程度，取决 于两方面的因素： 一方面突变型与野生型mtDNA 的相对比例； 另一方面，组织细胞对能量的需求。
各种组织对氧化磷酸化的依赖性有所 不同，脑、骨骼肌、心脏、肾脏、肝脏， 对能量的依赖性依次降低。比如，肝脏如 有80%的突变mtDNA分子也不会表现出症状， 但同样比例的突变mtDNA在肌肉或脑组织中 就会表现出病理症状。因此线粒体遗传病 常以肌病和脑病为特征。
线粒体DNA含有37个基因
• 2个rRNA基因，共编码2个rRNA分子，用 于构成线粒体的核糖体；
• 22个tRNA基因，编码22种tRNA分子，用 于线粒体mRNA的翻译；
• 13个蛋白质基因，编码13种蛋白质。13 种蛋白质都是呼吸链酶复合体的亚单位。
线粒体DNA的遗传特性
• 对mtDNA相关疾病以及mtDNA本身的认识 产生了一个新的概念—线粒体遗传学 （mitochondrial genetics）。已经有 了两方面的应用：
突变线粒体所占比例越大，所在组织 细胞对能量需求越大，疾病表型就越明显。Biblioteka 第二节线粒体基因病
一、线粒体基因病的特点
1、母系遗传 线粒体突变基因及其表型几乎全部由女 性患者遗传，呈现典型的母系遗传特征。传 递突变线粒体基因的母亲可以是纯质或杂质 的患者，但也可以是无疾病的杂质携带者。
2、症状表现程度 突变型纯质个体症状最为严重。突变 mtDNA 杂质个体是否发病或表现程度如何，决定于突 变型mtDNA所占比例是否超过野生型mtDNA 。
•耳蜗核糖体是氨基糖苷耳毒性的靶 目标。12SrRNA基因核苷酸1555A→G 突变是氨基糖苷耳聋发病的分子基础。
衰老（aging）
mtDNA突变随年龄增加而增加。 人的衰老与 mtDNA 突变的积累呈正相关。
帕金森病 （Parkinson disease ，PD）
• 是一种晚年发病的运动失调症，有震颤，动作 迟缓并且常常错误等症状，又称震颤性麻痹。 • 帕金森病患者脑组织，特别是黑质中存在 mtDNA缺失。线粒体基因组中可以检测到 4977bp长的一段DNA缺失，缺失区域从ATPase8 基因延续到ND5基因，结果导致线粒体复合体 Ⅰ中的四个亚单位功能失常，进而引起神经元 中能量代谢障碍。
原发性 Leber 病中约90%的患者由 三种主要的突变所致：
MTND1*LHON3460A
MTND4*LHON11778A
MTND6*LHON14484C
其中以11778A（G→A）突变最为常见，占 50%～70%。
链霉素耳毒性耳聋 （streptomycin ototoxicity）
• 链霉素导致听力丧失具有家族倾向，与 中等剂量的抗生素相关，称为链霉素耳 毒性耳聋，或氨基糖苷耳毒性耳聋。 • 除链霉素外，氨基糖苷还包括卡那霉素、 庆大霉素、托普酶素和新霉素。
是指mtDNA具有自主的半保留复制能力， 但是mtDNA的复制、转录和翻译等都受细胞核 基因的控制。
（二）线粒体基因排列非常紧凑 不含内含子，也很少有非翻译区。因 此， mtDNA 的任何突变都会累及到基因组 中的一个重要功能区域。 （三）mtDNA为高效利用DNA 其 DNA 序列中几乎不含终止密码，仅 以U 和UA 结尾。