线粒体遗传病

线粒体疾病的生化分类
缺陷位置 nDNA缺陷 nDNA缺陷 组织特异性基因 非组织特异基因 mtDNA缺陷 mtDNA缺陷 点突变
遗传方式
遗传特征
生化分析
孟德尔式 孟德尔式
组织特异综合症 多系统疾病
组织特异单酶病变 广泛性酶病变
母性遗传
多系统、异质性 多系统、 PEO，KSS， PEO，KSS，Pearson PEO 肌病、肝病 肌病、
人类线粒体DNA 人类线粒体DNA（mtDNA ）
成熟的红细胞——无线粒体； 成熟的红细胞——无线粒体； ——无线粒体 独立于细胞核染色体外的又一基因组， 独立于细胞核染色体外的又一基因组， 10copys/cell； 2－10copys/cell； 由16569 bp 的双链环状 DNA 组成； 组成； 1个轻链和重链； 个轻链和重链； 个基因： 其中包括 37 个基因：22 个 tRNA 基 因、2个 rRNA 基因 (12S 和 16S rRNA) 基因。 和 13 个 mRNA 基因。所有的 13 种蛋 白质产物均参与组成呼吸链。 白质产物均参与组成呼吸链。
mtDNA
from DNA Science, 2003.
线粒体的主要功能: 线粒体的主要功能:
体现在氧化磷酸化系统 产生能量 生成氧自由基 调节程序化细胞死亡 (即细胞凋亡apoptosis) 即细胞凋亡apoptosis)
第 1 节
线粒体DNA的结构特点 线粒体DNA的结构特点 与遗传特征
线粒体
线粒体遗传病
1894年 1894年，首次发现 1897年 正式命名为mitochondriun(线粒体 1897年，正式命名为mitochondriun(线粒体) 线粒体) 1963年 Nass在鸡胚中发现线粒体中存在 1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体中存在DNA 在鸡胚中发现线粒体中存在DNA Schatz分离到完整的线粒体 Schatz分离到完整的线粒体DNA 分离到完整的线粒体DNA 1981年 测定人mtDNA的DNA序列 1981年，测定人mtDNA的DNA序列 1987年 Wallac提出 1987年，Wallac提出mtDNA突变可引起疾病 提出mtDNA突变可引起疾病 1988年 首次报道mtDNA突变 1988年，首次报道mtDNA突变
线粒体的半自主性
自主性表现： 自主性表现： 15kb 环状、裸露) kb， 有mtDNA (约15kb，环状、裸露) 可独立进行复制、转录、翻译, 可独立进行复制、转录、翻译,有自已的遗传特点 有自已特殊的蛋白质合成系统 线粒体核糖体, 线粒体tRNA tRNA等 有mtDNA, 线粒体核糖体, 线粒体tRNA等 其核糖体结构、 其核糖体结构 、 蛋白质合成起始过程及对药物 的敏感性都与细菌相似、不同于核。 的敏感性都与细菌相似、不同于核。 有其特殊的物质转运系统 DNA和 不与细胞质交换 DNA和 RNA 不输出蛋白质
三、线粒体DNA的复制 线粒体DNA的复制
复制方式为半保留 复制， 复制，由线粒体的 DNA聚合酶完成 DNA聚合酶完成。 聚合酶完成。 H链复制起始点(OH)与L链复制起始点(OL)相隔2/3个mtDNA。 链复制起始点(O 链复制起始点(O 相隔2/3个mtDNA。
D环复制（取代环复制）： 环复制（取代环复制） 环复制
一、线粒体疾病的分类
1．底物转运缺陷 肉碱棕榈酰基转移酶（ 肉碱棕榈酰基转移酶（CPT）缺陷 肉碱缺陷（肉碱转运体缺陷） 肉碱缺陷（肉碱转运体缺陷） 2．底物利用缺陷 丙酮酸脱氢酶复合体（ 丙酮酸脱氢酶复合体（PDHC）缺陷 β-氧化缺陷 3．Krebs循环缺陷 延胡索酸酶缺陷 乌头酸酶缺陷 α-酮戊二酸脱氢酶缺陷 4．电子传导缺陷 复合体ⅠⅤ 复合体ⅠⅤ 复合体Ⅱ 复合体Ⅱ 复合体Ⅲ 复合体Ⅲ 复合体Ⅳ 复合体Ⅳ 复合体Ⅰ 复合体Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ联合缺陷 5．氧化磷酸化偶联缺陷 Luft’ Luft’s病 复合体Ⅴ 复合体Ⅴ缺陷
特异单酶病变 广泛性酶病变 广泛性酶病变
缺失 多发性mtDNA缺失 多发性mtDNA缺失 mtDNA缺失 mtDNAwenku.baidu.com失
散发 AD/AR AR
nDNA和 mtDNA联合缺陷 nDNA和 mtDNA联合缺陷 广泛性酶病变 组织特异多酶病变
不对称复制，线粒体、叶绿体DNA。 不对称复制，线粒体、叶绿体 。 两条链的复制起点不在同一点上，一条链先复制， 两条链的复制起点不在同一点上，一条链先复制， 另一条链保持单链而被取代： 另一条链保持单链而被取代：当一条链复制到一定 程度时才暴露出另一条链的复制起点， 程度时才暴露出另一条链的复制起点，另一条链才 开始复制。 开始复制。
复制分离：随机分配导致mtDNA异质性变化的过程。 异质性变化的过程。 复制分离：随机分配导致mtDNA异质性变化的过程
五. mtDNA的阈值效应 mtDNA的阈值效应
能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA 的 能引起特定组织器官功能障碍的突变 mtDNA的 最少数量称阈值 阈值。 最少数量称阈值。 不同的组织器官对能量的依赖程度不同， 不同的组织器官对能量的依赖程度不同，脑、骨 骼肌、心脏、胰腺、肾脏、 骼肌、心脏、胰腺、肾脏、肝脏对能量的依赖性 依次降低。 依次降低。 ATP产生越少 病症涉及的器官越多， ATP产生越少，病症涉及的器官越多，症状越严 产生越少， 最先受损的是中枢神经系统，其后为骨骼肌、 重。最先受损的是中枢神经系统，其后为骨骼肌、 心脏、胰腺、肾脏和肝脏。 心脏、胰腺、肾脏和肝脏。
修复机制：切除修复、转移修复 修复机制：切除修复、
第三节 线粒体疾病的遗传
一. mtDNA具有半自主性 mtDNA具有半自主性 mtDNA能独立复制 转录和翻译， mtDNA 能独立复制 、 转录和翻译 ， 但其功能又受 能独立复制、 DNA的影响 核DNA的影响 二. mtDNA的遗传密码与通用密码不同 mtDNA的遗传密码与通用密码不同 mtDNA 的 UGA 编 码 色 氨 酸 ， 而 非 终 止 信 号 。 其 tRNA的通用性较强 22个tRNA可识别 个密码子 tRNA的通用性较强 ， 22个 tRNA可识别 48个密码子 。 的通用性较强， 可识别48个密码子。 三. mtDNA为母系遗传 mtDNA为母系遗传 母亲将她的mtDNA 传递给她所有的子女 母亲将她的 mtDNA传递给她所有的子女 ， 她的女 传递给她所有的子女， 儿们又将其mtDNA传给下一代 儿们又将其mtDNA传给下一代
六. mtDNA的突变率和进化率极高 mtDNA的突变率和进化率极高
比核DNA高10～20倍 比核DNA高10～20倍。 高进化率造成mtDNA在个体和人群中序列的极 高进化率造成mtDNA在个体和人群中序列的极 大不同。这样， 大不同 。 这样 ， 许多不同的中性至中度有害的 突变固定存在于多种人群中， 突变固定存在于多种人群中 ， 且高度有害的突 变不断增多。 变不断增多 。 但有害的突变会被不利选择而消 除 ， 故线粒体遗传病表型尽管不常见 ， 突变的 故线粒体遗传病表型尽管不常见， 基因型必然很普遍。 基因型必然很普遍。
三、mtDNA数量减少 mtDNA数量减少
此类型少见
四、mtDNA突变的修复 mtDNA突变的修复
mtDNA突变率比 mtDNA突变率比nDNA高10~20倍原因： 突变率比nDNA高10~20倍原因 倍原因： ①基因排列紧凑 ②未结合组蛋白 ③暴露于羟自由基 中 ④复制频率高且不对称 ⑤缺乏有效的损伤修复能力
mtDNA的母系遗传 mtDNA的母系遗传
遗传瓶颈效应：10万 遗传瓶颈效应：10万→2～200
四. mtDNA在有丝分裂和减数分裂间都要经过复制 mtDNA在有丝分裂和减数分裂间都要经过 在有丝分裂和减数分裂间都要经过复制 分离
杂质性(heteroplasmy):由于mtDNA突变率极高 杂质性(heteroplasmy):由于 mtDNA突变率极高，使 突变率极高， 得一个细胞内同时存在突变型和野生型mtDNA， 得一个细胞内同时存在突变型和野生型mtDNA，也叫 异质性。 异质性。 纯质性(homoplasmy): 同一组织或细胞中的mtDNA 纯质性 (homoplasmy): 同一组织或细胞中的 mtDNA 分子都是一致的，也称做同质性。 分子都是一致的，也称做同质性。 机制：杂质性细胞经过有丝分裂和减数分裂， 机制：杂质性细胞经过有丝分裂和减数分裂，随机 分离到两个子细胞中的突变型和野生型mtDNA的比例 分离到两个子细胞中的突变型和野生型mtDNA的比例 发生改变，分别向纯合突变型和纯合野生型漂变， 发生改变，分别向纯合突变型和纯合野生型漂变，经 过无数次分裂后，细胞达到纯合型。 过无数次分裂后，细胞达到纯合型。
二、线粒体基因的转录
特点： 特点： 1. 两条链均有编码功能 2. 两条链从D-环区的启动子处同时开始以相同的速 两条链从D 率转录， 链按顺时针方向转录， 率转录，L链按顺时针方向转录，H链按逆时针方向转录 3. mtDNA的基因之间无终止子 mtDNA的基因之间无终止子 4. tRNA基因通常位于mRNA基因和rRNA基因之间 tRNA基因通常位于 基因通常位于mRNA基因和 基因和rRNA基因之间 5. mtDNA的遗传密码与nDNA不完全相同 mtDNA的遗传密码与 的遗传密码与nDNA不完全相同 6. 线粒体中的tRNA兼用性较强，1个tRNA可以识别 线粒体中的tRNA兼用性较强 兼用性较强， tRNA可以识别 几个简并密码子
线粒体疾病
线粒体病（ 线粒体病（mitochondrial disease）:以线粒体结构 disease） 或功能异常为主要病因的一大类疾病。 或功能异常为主要病因的一大类疾病。 线粒体对外界环境因素的变化很敏感， 线粒体对外界环境因素的变化很敏感，很多环境 因素的影响可直接造成线粒体功能的异常， 因素的影响可直接造成线粒体功能的异常，因此 常被作为细胞病变或损伤最敏感的指标之一， 常被作为细胞病变或损伤最敏感的指标之一，是 分子细胞病理学检查的重要依据。 分子细胞病理学检查的重要依据。
一、点突变
tRNA或rRNA基因发生点突变 翻译异常→ tRNA或rRNA基因发生点突变→翻译异常→酶合成 基因发生点突变→ 障碍→ 障碍→线粒体疾病 mRNA基因点突变 mRNA基因点突变→细胞氧化磷酸化功能下降 基因点突变→
二、大片段重组
包括缺失和重复→ 包括缺失和重复→线粒体氧化磷酸化功能下降
第二节
线粒体基因的突变
自 1988 年发现第一个 mtDNA突变以来 ， 现已 1988年发现第一个 年发现第一个mtDNA 突变以来 突变以来， 发现100多个与疾病相关的点突变 200多种缺失和 多个与疾病相关的点突变、 发现100多个与疾病相关的点突变、200多种缺失和 重排。 分子病理学的研究证实mtDNA 突变在许多 重排 。 分子病理学的研究证实 mtDNA突变在许多 疾病中存在，包括具有母系遗传特征的疾病， 疾病中存在，包括具有母系遗传特征的疾病，中老 年时发病的一些退化性疾病，甚至衰老本身。 年时发病的一些退化性疾病，甚至衰老本身。 mtDNA突变类型主要包括点突变 mtDNA 突变类型主要包括点突变 、 大片段重 突变类型主要包括点突变、 组和mtDNA数量减少 数量减少。 组和mtDNA数量减少。
人mtDNA是一个长为 mtDNA是一个长为 16, 16,569 bp的双链闭合环状 bp的双链闭合环状 分子， 外环含G 较多， 分子 ， 外环含 G 较多 ， 称 重链(H 链 内环含C 较多， 重链 (H链 ) ， 内环含 C 较多 ， 称轻链(L链 称轻链(L链)。 mtDNA结构紧凑 mtDNA结构紧凑，没 结构紧凑， 有内含子， 有内含子 ， 唯一的非编码 区是D环区，长约1 区是D环区，长约1,000 bp 左右。 左右。 D 环区包括 mtDNA重 环区包括mtDNA 重 链复制起始点， 链复制起始点 ， 重轻链转 录的启动子。 录的启动子。