治疗细菌感染药物

铜绿假单胞杆
菌
>256
64
4
4
外膜功能缺损
的铜绿假单胞
0.03
64
4
4
菌变异株
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耐药性产生机理
机理：外膜的屏障作用与外膜(out membranes)的 porin蛋白有关。
Porin蛋白组成充满水的传送通道；亲水性溶 质如β内酰胺类抗生素易通过通道进入菌体；
细菌改变外膜porin蛋白组成功数量而改变其 通透性而产生耐药性。 porin蛋白1a的通透性>1b的通透性5~6倍 传送膜通道：1a成份>1b成份，通道开放； 1b成份>1a成份，通道关闭。
②加强细胞膜屏障作用
铜绿假单胞杆菌 耐药流感杆菌
产β内酰胺酶
链球菌属
耐药G-杆菌
产氨基糖苷灭活酶
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耐药性产生机理
1.产生灭活酶或钝化酶 ①β内酰胺酶：青霉素酶、头孢菌素酶、头孢呋新酶、
金属β内酰胺酶(可由质粒介导，能快速传播)； 几乎所有G-菌均可产生某些染色体介导的β内酰
胺酶。 ②氯霉素乙酰转移酶：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄
(2) 评价指标 a. 抗菌谱 (antibacterial spectrum)
窄谱抗菌药与广谱抗菌药 b. 抗菌活性 (antibacterial activity)
抑菌药与杀菌药 体外活性表达方式 最低抑菌浓度与最低杀菌浓度
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抗菌作用机制
1.抑制细胞壁的合成 2.影响胞浆膜通透性 3.影响胞浆内生命物质的合成
氨基苷类抗菌药 → 通过离子吸附作用 多肽类抗菌药 → 与G- 菌胞浆膜磷脂结合 多烯类抗真菌药 → 与真菌胞浆膜固醇类物质结合 咪唑类抗真菌药 → 抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成
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—— 影响叶酸代谢 ——
谷氨酸
食物
+ 二氢叶酸合成酶
二氢叶酸还原酶
二氢蝶啶
二氢叶酸
↑
+
磺胺
对氨苯甲酸 砜类
4.改变代谢途径 对磺胺敏感的细菌可改变叶酸代谢途径：
①产生较多的对氨苯甲酸（PABA）或二氢叶酸合成 酶；
②直接利用外源性叶酸。
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耐药性产生机理
3.改变靶位蛋白 细菌靶位蛋白的功能：维持细菌正常形态与功能。
药物与其结合后，影响了细菌的形态、功能、分 裂繁殖等，使细菌溶解死亡，发挥其抗菌作用。 当①靶位蛋白与抗生素的亲和力降低，或②靶位 蛋白数量发生改变，药物不能与其结合。 β内酰胺类抗生素作用靶位：青霉素结合蛋白 (pinicillin-binding proteins，PBPs)
氨基苷类 → 影响蛋白质合成全过程
四环素类 → 通过与 30S 核糖体亚基结合
氯霉素类 林可霉素类 大环内酯类
通过与 50S 核糖体亚基结合
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细菌的耐药性
突变耐药性(固有耐药)：染色体遗传基因介导的耐 药性，是代代相传的天然耐药性，比较稳定，其产 生和消失与药物接触无关。
质粒介导的耐药性(获得耐药)：是细菌在接触抗生 素后改变代谢途径而产生的抵抗抗生素不被杀灭的 能力，所带的耐药基因通过转化、转导、接合及易 位，在微生物间传播。几乎所有致病菌均可具有耐 药质粒，对临床更具有重要意义。
(1) 定义： 抗感染药物：用以治疗各种病原体(细菌、病毒、衣
原体、支原体、立克次体、螺旋体、真菌、原虫、 蠕虫等)所致感染的各种药物。 抗菌药物：具有杀灭或抑制细菌的药物。 抗生素：由微生物合成的能产生抑制或杀灭其他微生 物的化学物质。 抗菌药：由人工合成的具有杀灭或抑制微生物的药物。
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—— 影响叶酸代谢 —— 抑制核酸合成 —— 抑制蛋白质合成
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——抑制细菌细胞壁的合成 ——
N-乙酰胞壁酸前体
磷霉素→
N-乙酰胞壁酸
-内酰胺类
消旋酶
N-乙酰胞壁酸合成酶万↓ 古霉直素链十肽杆↓菌肽
↓
粘肽合成酶
粘肽
五肽复合物 脂载体 二糖复合物
胞浆内
胞浆膜
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细胞膜外
——影响胞浆膜通透性——
对氨水杨酸 (PABA)
四氢叶酸
↑ 甲氧苄啶 甲氨蝶啶 一碳单位 乙胺嘧啶
核酸合成
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—— 抑制核酸合成 ——
喹诺酮类 抑制DNA回旋酶→ 复制受阻 Hale Waihona Puke Baidu DNA合成↓
利福平 抑制依赖DNA的RNA多聚酶→转录受阻 →mRNA↓
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︱
抑 制 细 菌 蛋 白 质 合 成 ︱
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质粒：是存在于胞浆中的环状双螺旋结构的DNA，携带具 有遗传功能的基因成分，包括耐药基因。
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常见固有耐药和获得耐药举例
药物 青霉素G
羧苄青霉素
氨苄青霉素 庆大霉素
固有耐药
获得耐药
肠道G-菌
耐药金黄色葡萄球菌
①产β内酰胺酶
②PBP亲和力下降
肺炎克雷白杆菌 耐药大肠杆菌
①缺少porin蛋白1a
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耐药性产生机理
机理： ①1个或数个PBPs对抗生素的亲和力降低； ②产生敏感菌所没有的新PBP（如PBP2’）
⑴其与抗生素亲和力极低； ⑵具有其它高亲和力的PBPs的功能，当其它高亲 和力PBPs与抗生素结合时，PBP2’可取代其功能 而使细菌不被抗生素杀灭。
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耐药性产生机理
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(1) 定义 ：细菌和其他微生物、寄生虫所致疾病的药物 治疗。 包括： 抗微生物药(antimicrobial drug) 抗寄生虫药(antiparasitic drug)
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化学治疗学(chemotherapy, 化疗)
(2) 化疗目的
药效学
防治作用与不良反应
球菌、G-杆菌等产生，质粒所控制； ③氨基苷钝化酶：基本均由G-产生，多由质粒所控
制。
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耐药性产生机理
2.细菌改变细胞外膜的通透性
细菌细胞壁的屏障作用，阻止药物进入细菌抵 达作用靶位。
铜绿假单胞菌对氨苄青霉素的耐药—固有耐药性 (MIC,mg/L)
氨苄青霉素 羧苄青霉素 呋苄青霉素 苯咪唑青霉素
药物
机体
吸收、分布、代谢、排泄
药动学
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机体
抗微生物药
抗菌作用 耐药性
治疗细菌感染药物
病原微生物
(3) 评价指标 化疗指数 (chemotherapeutic index, CI)
LD50/ED50 或 LD5/ED95
药物治疗效果↑ CI↑
对机体的毒性↓
临床价值↑
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抗微生物药物(antimicrobial drugs)