骨骼肌蛋白调节

骨骼肌的蛋白合成是一系列复杂的化学过程，它受到神经、内分泌等因素的支配。

其中，mTOR（mammalian Target of Rapamycin）信号通路（图1）是细胞内调控蛋白质

合成的主要信号通路。营养因子（如EAA、能量水平等）、促生长因子（如胰岛素、胰

岛素样生长因子等）和应激（如疾病、恐惧等）都可以通过mTOR 信号通路来影响机

体蛋白质代谢。

1.2.1.1 mTOR 信号通路

1.2.1.1.1 PI3K/AKT/mTOR 信号通路的组成

PI3K：磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）是一个包括许多

脂质激酶的家族。由一个调节亚基（P85）和一个催化亚基（P110）组成（Cully 等，2006）。当相应的配体与膜受体结合后，激活P85 募集P110 在细胞膜附近使其活化，

进而催化膜内表面的磷酸肌醇二磷酸（PIP2）生成磷酸肌醇三磷酸（PI3P）。PI3P 作为

第二信使，激活AKT 和磷脂酰肌醇依赖性激酶1（phosphoinositide-dependent kinase 1, PDK1）。

AKT：又称作PKB（protein kinase B），是PI3K 重要的下游分子, 包括至少有3 种

形式的AKT：AKT1、AKT2 和AKT3。它们对于调控细胞的大小，生长、增殖、存活

以及糖代谢都起着十分重要的作用。其中，AKT1 促进细胞存活和增殖，AKT2 参与胰

岛素调节的代谢过程，而AKT3 则对细胞的大小以及数目起着重要的调节作用（Rosen 等，2006）。当AKT 激活后，磷酸化TSC2，从而解除TSC1/2 对Rheb 的抑制, 由Rheb 活化mTOR（Urano 等，2007）。

mTOR：mTOR 是一个进化上十分保守的蛋白激酶，作为Ser/Thr 激酶而起作用，在体内以两种不同的复合物形式存在，即mTORC1 和mTORC2。mTORC1 是由mTOR、mLST8 和raptor 组成，mTORC2 由mTOR、mLST8 和rictor 组成。mTORC1 对mTOR 特异性抑制剂Rapamycin（RPM）的作用很敏感，而mTORC2 对RPM 却不敏感（朱伦等，2006）。mTOR 可以汇聚和整合来自于营养、生长因子、能量和环境压力对细胞的

刺激信号，进而调节细胞生长。mTOR 信号通路还影响胚胎干细胞和早期胚胎发育，并

且与肿瘤、肥胖及代谢紊乱等疾病有关。

4E-BP1 和S6K1：mTOR 激活下游靶蛋白，对细胞生长和代谢进行调控。在调控

过程中有两个重要的下游蛋白：S6K（ribosomal S6-kinase 1）和4E-BP1（eukaryotic initiation factor 4E-binding protein）（Lawrence 等，1997；Hara 等，1997；Brown 等，1995）。4E-BP1 是翻译的负调控因子，是eIF-4E 的抑制因子，低磷酸化的4E-BP1 与

eIF-4E 具有较高的亲和力；较高磷酸化状态的4E-BP1 可释放eIF-4E，从而启动mRNA 的翻译。S6K1 介导编码核糖体蛋白mRNA 的翻译过程，影响总蛋白合成（Gingras 等，2001）。

1.2.1.1.2 mTOR 信号通路对骨骼肌生长发育的作用

mTOR 可通过调节下游的若干翻译效应器来控制细胞生长（Oldham 等，2000；

Zhang 等，2000；Montagne 等，1999）。mTOR 信号通路在骨骼肌代谢中也发挥了关键性的作用，mTOR 能加快细胞周期G1-S 期的转换，促进细胞的增殖，并且mTOR 失活将会减少蛋白质的翻译，抑制细胞增殖。Herbert 的研究表明，在哺乳动物的细胞中，Rheb 的过量表达可增加其下游P70S6K 和4E-BP1 磷酸化。Bodine 等（2001）人发现，使用基因手段结构性激活AKT，可导致骨骼肌肥大。在培养的哺乳动物细胞中，使用Rapamycin 可阻断4E-BP1（Lawrence 等，1997；Beretta 等，1996）和P70S6K 的磷酸化作用（Chung 等，1992；Price 等，1992）。用SHIP-2 从基因水平上阻断AKT 的内源性活化也可以起到Rapamycin 同样的阻断作用，且可以抑制IGF-1 导致的AKT 的活化.

1.2.2.1 肌肉生长抑制素（Myostatin , MSTN）

1.2.3 骨骼肌蛋白质合成代谢和分解代谢之间的联系

在发生严重应激时，能导致机体蛋白分解速率高于沉积速率时，机体的蛋白库便会出现负氮平衡，但是蛋白质的合成代谢和蛋白质的分解代谢并不是孤立存在的，它们之间存在着相互制约的关系（图4）。研究表明，胰岛素和胰岛素样生长因子能够通过磷酸化PI3K-AKT 信号通路来刺激肌肉蛋白质的合成和导致肌肉肥大，而这个过程的激活会降低肌肉萎缩和消耗（Rommel 等，2001）。IGF-I 可通过活化PI3K/AKT/mTOR 通路和阻滞核内转录因子FOXO，下调不同的蛋白分解体系（溶酶体，蛋白酶体，钙蛋白酶）和糖皮质激素引起的“坏死基因（”如：Atrogin-1, MuRF-1, 组织蛋白酶L）的表达（Dehoux等，2004；Latres 等，2005；Li 等，2005）。地塞米松会促进肌管中Atrogin-1 mRNA的表达，但是这种作用在IGF-I 和INS 存在时会被迅速抑制（Sacheck 等，2004）。这种作用主要是通过PI3K/AKT 通路下游的一个调节因子-叉头蛋白（FOXO）实现的。禁食和糖皮质激素都能诱导小鼠肝脏和肌肉中的FOXO 的表达（Furuyama 等，2003；Imae等；2003）。同时，FOXO1 也是一个与肌肉萎缩有重要关系的调节因子，会诱导多种形式的肌肉萎缩（Lecker 等，2004）。在肌肉萎缩时，IGF-I 可以通过激活AKT 而抑制FOXO 的活性，进而抑制Atrogin-1 的表达（Sandri 等，2004）。