动脉栓塞微球的研究进展

984984 984中国中医药现代远程教育C hi nese M edi ci ne M oder nD i st ance Educat i on of C hi na第6卷第08期2008年08月动脉栓塞是通过插入动脉的导管将栓塞物输到靶组织或靶器官的医疗技术。

栓塞的目的是阻断对靶区的血供和营养。

若靶组织为肿瘤，则可使靶区的肿瘤细胞缺血坏死。

如栓塞制剂含有抗肿瘤药物，则具有栓塞和靶向性化疗的双重作用。

人们对动栓制剂的研究也越来越多[1,2]。

经研究报道的除微球外，还有微囊、脂质体等。

栓塞性微球一般较大，视栓塞部位不同，大小可由30～800μm不等[3]。

本文主要就动栓微球的原理与应用、分类等作一综述。

1动脉栓塞在肿瘤治疗方面的应用 动脉栓塞在临床上治疗中晚期恶性肿瘤已用多年，微球制剂作为介入疗法中的动栓剂具有重要应用价值，尤其肝动脉栓塞是目前治疗无法手术的中晚期肝癌的首选疗法。

将微球制剂经超选择动脉导管输入，使之栓塞在肝癌邻近的肝动脉内，闭锁肿瘤血管，切断肿瘤细胞的供养。

可栓塞至小动脉（直径小于100μm）水平，栓塞后可使肝动脉血流减少80%～100%，而且很少引起侧支循环，可导致肝癌组织缺血、缺氧最后坏死[4]。

另一方面，由于微球中抗癌药在栓塞部位逐步释放，可使药物在肿瘤组织中保持较高的浓度和较长的作用时间，从而可提高疗效，降低对其它器官的毒副作用，并且不会产生肝功能衰竭。

除了治疗肝癌外，微球还可治疗肾癌、胃癌、头颈部肿瘤、子宫肌瘤、膀胱癌等。

2动脉栓塞在止血方面的应用 介入栓塞止血在临床上越来越受到重视，尤其是一些急性出血患者，利用内科手段达不到止血目的或外科手术治疗后又复发出血的患者，动脉栓塞是唯一可选的途径。

在动脉照影下确定出血动脉，然后作超选择靶动脉插管，用栓塞材料或微球制剂栓塞小动脉，从而起到止血的效果。

文献报道动脉栓塞在产后大出血、喀血、外伤性脾破裂、消化道溃疡出血、膀胱大出血、腹膜外出血[5]等方面都起到了很好的止血效果。

3分类 动脉栓塞微球按载体分为可生物降解的和非生物降解的两大类。

3.1可生物降解的动脉栓塞微球可生物降解的动栓微球载体主要有明胶、白蛋白、聚乳酸、淀粉、壳聚糖、葡聚糖等，最近也有白芨胶、褐藻胶、水凝胶微球的研究报道。

3.1.1明胶微球明胶除具备可生物降解材料的共同点之外,还具有其独特的优点。

因制备方法不同,明胶分为A型及B型两种，因此可根据药物对酸碱的要求选用A型和B型明胶。

以明胶为载体的动栓微球报道较多。

孔晓龙[6]用乳化冻凝法制备了丝裂霉素明胶微球（M M C—G M S），平均粒径为（60.76±9.6）μm，并采用动态透析法研究了微球的体外释药规律，释药特性符合方程。

实验动物灌注微球后病理检查结果表明，灌注后微球成簇堵塞于肝动脉分支的小动脉，其中大部分已完全堵塞了血管腔。

3.1.2白蛋白微球目前用来制备微球的白蛋白有两种,人血清白蛋白和牛血清白蛋白。

白蛋白是机体的组成成分,无毒,可生物降解,动物实验表明,无明显抗原性及炎症和热原反应。

程宇慧等[7]制备了平均粒径54.0μm的5—FU白蛋白微球，兔颈外动脉栓塞后，于不同时间分别取静脉血和舌组织，用H PLC法测定5—FU 的高低（比值）。

与对照组（5—FU注射液）相比，可见5—FU经微球载带，可使局部组织的5—FU浓度大大提高，血循环中5—FU 浓度降低，这对头颈部肿瘤的治疗极为有益，同时减少药物的毒副作用。

3.1.3淀粉微球以淀粉为载体，制成微球不仅无毒、可生物降解，而且材料来源广，成本低，应用后不会在体内产生像蛋白材料那样的抗原性。

淀粉微球栓塞时间短，适用于需多次反复栓塞的病例。

其制备方法简单，国外已商品化，瑞典用于动脉栓塞的不载药淀粉微球商品名为Sphe r e x。

目前应用淀粉微球进行动脉栓塞有两种方式，一种是用“市售空白淀粉微球+化疗剂”进行动脉灌流；另一种是以载药微球进行栓塞。

徐霞等[8]利用顺铂—可降解淀粉微球栓塞家兔胃动脉后，用原子吸收分光光度计测定其血药浓度、胃、肾组织中顺铂的浓度，结果表明栓塞后胃局部药物浓度明显增大（P<0.05），肾组织中顺铂浓度明显减少（P<0.05）。

说明可降解淀粉微球携带化疗药物进行治疗可使抗癌作用增强、肾毒性降低。

Ta guchi[9]报道了用瑞典生产的Sphe r e x微球与丝裂霉素混合，给转移性肝癌患者进行肝动脉栓塞化疗，其疗效比肝动脉内单独灌注丝裂霉素高20%，而且骨髓抑制副作用（以白细胞、血小板计数为指标）则明显减轻。

3.1.4聚乳酸微球聚乳酸是人工合成的高分子化合物，具有很好的组织相容性，生物降解速度快，最终产物为C O2和H2O，在体内不易蓄积，适于多次重复栓塞用。

聚乳酸作为微球载体报道不少，但用于动脉栓塞微球报道不多。

刘正坤等[10]制备了平均粒径为115.76±35.94μm,含药量37.16%的顺铂聚乳酸微球,肝动脉栓塞后8h,肝组织顺铂浓度高达到21.55±12.18μg·g-1,明显高于肝动脉灌注普通顺铂制剂组3.16±0.04μg·g-1,肝动脉栓塞组的顺铂血峰浓度各取血点浓度及曲线下面积A U C均低于肝动脉灌注顺铂组。

顺铂-聚乳酸肝动脉栓塞微球有望达到提高栓塞部位的药物浓度,降低全身毒副作用的目的。

3.1.5壳聚糖微球壳聚糖是甲壳素的脱乙酰物,自然界贮量大,无毒、无刺激性,生物相容性好,非常适于作缓释、控释制剂的载体。

蒲永林等[11]报道了顺铂壳聚糖微球做犬肝动脉栓塞的实验研究和治疗肝癌的临床应用结果。

顺铂壳聚糖微球能引起被栓塞动脉末梢分支减少,动物肝和病人肝癌组织坏死和出血,栓动脉栓塞微球的研究进展杨劲松鹤煤集团总医院(鹤壁458000)摘要：动脉栓塞微球属于物理化学靶向制剂，通过插入动脉的导管将微球输到靶组织或靶器官，阻断对靶区的血液供应。

本文主要介绍了动栓微球在肿瘤治疗和止血方面的原理与应用，按成球材料对其进行分类，并作了总结。

关键词：动脉栓塞；微球；肿瘤；止血；T C A EH i guchi985985中国中医药现代远程教育C hi ne se M edi c i ne M ode r nD i st a nce Educ at i on of C hi na 第6卷第08期2008年08月塞动脉直径为100～500μm ,病人对此微球的耐受性好。

以壳聚糖为基质制成化疗药微球,动脉栓塞化疗治疗癌症作用肯定,病人对此微球适应性好。

壳聚糖本身不溶于水及有机溶剂只能溶于稀酸,所以不适于作为酸不稳定药物的微球载体。

3.1.6白及微球白芨作为一种传统的止血药具有收敛止血、消肿生肌的作用，也可作为药物载体和制剂辅料。

白及粉粒具有黏合作用，可在血液中缓缓膨胀，机械性阻塞血管，且其黏液质成分能促进红细胞聚集，缩短凝血时间和凝血酶原时间，导致继发性血栓形成，可作为血管栓塞剂应用。

黎维勇等[12]用乳化—冷凝技术首次制备出白及微球及5—F U 白及微球，经体外及动物、人肝动脉栓塞实验表明，白芨微球血液相容性好，能选择性栓塞肝组织中的营养供应动脉血管，有强大的栓塞血管作用。

白芨胶作为药物载体携带化疗药物5—FU 可选择性进入并较长时间聚集在肿瘤区，而正常组织未见聚集。

3.2非生物降解的动脉栓塞微球非生物降解的动脉栓塞微球栓塞后持久停留，具有强大的栓塞作用。

此类微球用于术前辅助栓塞和永久性栓塞，基质材料主要有乙基纤维素和聚乙烯醇。

3.2.1乙基纤维素微球乙基纤维素是一种无毒、生物相容性好、价廉易得的合成高分子材料,由于其非生物降解性,是常用的永久性栓塞剂，在体内可以达到长期栓塞的效果。

陈庆华[4]用顺铂-乙基纤维素微球对大鼠移植型肝癌的疗效观察,发现肝动脉灌注顺铂微球对大鼠肝癌生长的抑制效果分别为灌注生理盐水、顺铂溶液和单纯乙基纤维素微球的13.14、7.54和5.66倍，且在促使肿瘤坏死程度和延长肿瘤动物存活期方面，明显优于其它三组。

3.2.2聚乙烯醇微球国外研究证实聚乙烯醇具有永久性栓塞的特征,但局限于较大颗粒不能满足微小动脉栓塞的要求。

邹英华等[13]用粒径为50～100μm 及100～300μm 的聚乙烯醇微球,对20只狗进行了单纯肝动脉栓塞实验,栓后一周至半年的不同时间血管造影证明所栓塞末梢动脉未通,体内观察半年也未见微球降解,不同时间的镜下微球形态结构不发生变化,表明聚乙烯醇微球可以栓塞相应直径的微小动脉,起到永久栓塞的效果。

另外，[14]国外研究认为，羟磷灰石陶瓷微粒也可作为一种栓塞材料，具有良好的生物相容性，能见度高，能持久栓塞血管，对末梢动脉血管能起到有效的栓塞作用。

4结语 动脉栓塞微球作为一种新的药物剂型，把动脉栓塞术的靶向性和微球的缓释性巧妙的结合在一起，打破了旧的单纯栓塞、阻断病变区域血供的格局，同时人为地增加了载药微球的靶向性，使其在临床上具有独特的优势和不可取代的地位。

但随着人们研究的增多，微球栓塞治疗后的远期疗效以及栓塞并发症也有不同的报道。

如J ohn 等[15]报道了用微球栓塞治疗子宫纤维瘤的患者中，约14%的病人卵巢功能受到损害。

可能是因为子宫动脉内的微球经吻合支进入了卵巢动脉，致使血流供应减少而受损。

有关动脉栓塞微球研究的报道很多，大部分都集中于抗癌药物的研究上，但真正用于临床的上市产品却寥寥无几。

因为动脉栓塞术的疗效好坏及副作用的大小，与介入医师的个人插管技术有很大关系。

另外，由于其特殊的给药方式，栓塞微球除了要考虑普通微球的各种理化性能及参数外，还必须着重考察微球的粒径分布、溶胀率和溶胀压[6]。

微球的大小要根据待栓塞的动脉血管来决定。

如果太大，难以对末梢动脉进行栓塞，往往形成侧枝循坏。

太小可能会通过动静脉吻合支进入静脉，尤其是肿瘤血管比较复杂，往往有血管畸形、动—静脉瘘，如果栓塞微球过小，易于通过动—静脉瘘、动—静脉短路、毛细血管进入到静脉血管，导致肺脏及其他组织的栓塞，出现严重并发症。

此外，动栓微球的溶胀率和溶胀压均应适当，以适应小动脉的生理特点。

这就要求药学工作者不断改善制备工艺，提高制剂水平，提高动脉栓塞微球临床应用的可行性。

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