氨基的保护及脱保护策略

经典化学合成反应标准操作
1． 2．
氨基的保护及脱保护概要……………………………………………2 烷氧羰基类 2-1. 苄氧羰基（Cbz）……………………………………………… 4
2-2. 叔丁氧羰基 （Boc） ……………………………………………… 16 2-3. 笏甲氧羰基（Fmoc） ………………………………………… 28 2-4. 烯丙氧羰基（Alloc） ………………………………………… 34 2-5. 三甲基硅乙氧羰基 （Teoc） …………………………………… 36 2-6. 甲（或乙）氧羰基 3． 酰基类 3-1. 邻苯二甲酰基 （Pht） …………………………………………… 43 3-2. 对甲苯磺酰基（Tos） ………………………………………… 49 3-3. 三氟乙酰基（Tfa） 4． 烷基类 4-1. 三苯甲基（Trt） ……………………………………………… 57 4-2. 2,4-二甲氧基苄基 （Dmb） …………………………………… 63 4-3. 对甲氧基苄基（PMB） ……………………………………… 65 4-4. 苄基（Bn） …………………………………………………… 70 ………………………………………… 53 …………………………………………… 40

经典合成反应标准操作—氨基的保护及脱保护
Page 1 of 77

经典合成反应标准操作—氨基的保护及脱保护
1．氨基的保护及脱保护概要
选择一个氨基保护基时，必须仔细考虑到所有的反应物，反应条件及所设计的反应 过程中会涉及的所有官能团。首先，要对所有的反应官能团作出评估，确定哪些在所设 定的反应条件下是不稳定并需要加以保护的，并在充分考虑保护基的性质的基础上，选 择能和反应条件相匹配的氨基保护基。其次，当几个保护基需要同时被除去时，用相同 的保护基来保护不同的官能团是非常有效（如苄基可保护羟基为醚，保护羧酸为酯，保 护氨基为氨基甲酸酯） 。要选择性去除保护基时，就只能采用不同种类的保护基（如一 个 Cbz 保护的氨基可氢解除去，但对另一个 Boc 保护的氨基则是稳定的） 。此外，还要 从电子和立体的因素去考虑对保护的生成和去除速率的影响 （如羧酸叔醇酯远比伯醇酯 难以生成或除去） 。最后，如果难以找到合适的保护基，要么适当调整反应路线使官能 团不再需要保护或使原来在反应中会起反应的保护基成为稳定的；要么重新设计路线， 看是否有可能应用前体官能团（如硝基，亚胺等） ；或者设计出新的不需要保护基的合 成路线。 在合成反应中，伯胺、仲氨、咪唑、吡咯、吲哚和其他芳香氮杂环中的氨基往往是 需要进行保护的。已经使用过的氨基保护基很多，但归纳起来，可以分为烷氧羰基、酰 基和烷基三大类。烷氧羰基使用最多，因为 N-烷氧羰基保护的氨基酸在接肽时不易发 生消旋化。伯胺、仲氨、咪唑、吡咯、吲哚和其他芳香氮氢都可以选择合适的保护基进 行保护。下表列举了几种代表性的常用的氨基保护基。
Page 2 of 77

经典合成反应标准操作—氨基的保护及脱保护
几种代表性的常用的氨基保护基
结构
O O X
缩写
应用
引入条件
脱去条件 H2/Pd-C，供氢体/Pd-C， BBr3/CH2Cl2 or TFA， HBr/HOAc 等 3MHCl/EtOAc, HCl/MeOH or diox, TosOH/THF-CH2Cl2, Me3SiI/CHCl3orCH3CN 20%哌啶/DMF，50%哌 啶/CH2Cl2 等 Ni(CO)4/DMF/H2O; Pd(PPh3)4/Bu3SnH;
Cbz
伯胺、仲氨、咪唑、 Cbz-Cl/Na2CO3/CHCl3 /H2O 吡咯、吲哚等 Boc2O/NaOH/diox/H2 伯胺、仲氨、咪唑、 O, Boc2O/ /MeOH, Boc2O/Me4NOH/CH3C 吡咯、吲哚等 N 伯胺、仲氨等 伯胺、仲氨、咪唑、 吡咯、吲哚等 Fmoc-Cl/NaHCO3,/dio x/H2O Aloc-Cl/Py
O X O
Boc
X O O
Fmoc
X O O
Alloc
O Cl O TMS
Teoc
伯胺、仲氨、咪唑、 Teoc-Cl/碱/diox/H2O 吡咯、吲哚等
TBAF；TEAF
X O O
Me( or Et)
-
伯胺、仲氨、咪唑、 ROCOCl/NaHCO3,/dio x/H2O 吡咯、吲哚等 邻苯二甲酸酐 /CHCl3/70℃;邻苯二甲 酰亚胺-NCO2Et/aq. Na2CO3 Tos-Cl/Et3N TFAA/Py; 苯二甲酰 亚胺 -NCO2CF3/CH2Cl2 Trt-Cl/Et3N
HBr/HOAc; Me3SiI; KOH/H2O/乙二醇 H2NNH2/EtOH， NaBH4/i-PrOH-H2O（6： 1） HBr/HOAc, 48%HBr/苯 酚（cat） K2CO3/MeOH/H2O; NH3/MeOH; HCl/MeOH HCl/MeOH, H2/Pd/EtOH, TFA/CH2Cl2
O X N O
O X S O
Pht
伯胺
Tos
伯胺、仲氨、咪唑、 吡咯、吲哚等 伯胺、仲氨、咪唑、 吡咯、吲哚等 伯胺、仲氨、咪唑、 吡咯、吲哚等
O X CF3
Tfa
X
Trt
MeO OMe X
Dmb
伯胺、仲氨、咪唑、 ArCHO/NaCNBH3/Me OH 吡咯、吲哚等 PMB-Br/ 伯胺、仲氨、咪唑、 K2CO3/CH3CN;PhCH 吡咯、吲哚等 O/NaCNBH3/MeOH Bn-Br/Et3N or 伯胺、仲氨、咪唑、 K2CO3/CH3CN;PhCH 吡咯、吲哚等 O/NaCNBH3/MeOH HCO2H/Pd-C/MeOH; H2/Pd(OH)2/EtOH; TFA; CAN/ CH3CN HCO2H/Pd-C/MeOH; H2/Pd(OH)2/EtOH; CCl3CH2OCOCl/CH3CN
Page 3 of 77
OMe X
PMB
X
Bn