第二章中枢神经系统药物78

•(５α，６α)-7,8-Didehydro-4,5epoxy-3-methoxy-17-methylmorphinan6-ol phosphate(1:1)(salt)sesqui hydrate
•构效关系
•为了得到无成瘾性，无呼吸抑制等副作用的 比吗啡更好的药物，对吗啡上易进行结构改
•A
造的3位、6位羟基，7、8•D位双键和•构基17本位结N-甲 基进行结构改造，得到许多各具特色药物。
•
结构改造药物
•可待因
•氢可酮
•海洛因
•
•2可. 待因 •Codein
e
•化学命名
❖ 17-甲基-3-甲氧基-4，5-环氧-7，8-二去氢吗啡 喃-6-醇磷酸盐倍半水化合物
•
Morphine的机制
❖ Morphine是、、三种受体的激动剂 ❖ 作用强度
> >
•
•阿片受体的兴奋效应
•欣快 •镇 静
•平滑肌痉挛 •胃肠运动
•瞳 孔
•呼吸抑制
•镇 痛
•受体分 型
脊髓以上水平 脊髓水平 脊髓水平
++ 缩小
++ 缩小
+
-
减少 ++
减少 ++
-
-
++ ++ ++ ++ +
•
化学命名
•1.吗啡
•Morphi ne
❖ 17-甲基-4, 5-环氧-7, 8-二脱氢 吗啡喃 -3, 6-二醇盐酸盐 三水合物
•16 •17
•10 •9 •1 •11 •15 •14 •8
•吗啡
•2
•12 •1
•7
•3 •4 3 •5 •6
•吗啡喃 •（5α，6α）-7，8-Didehydro-4，5-epoxy-17-methylmorphinan-3，6-diol hydrochloride trihydrate
❖ 拮抗剂纳洛酮能拮抗脑啡肽作用 ❖ 在垂体中分离出
-内啡肽（ -endorphin） •（31肽） 强啡肽A（Dynorphin A） •（16肽）
❖ 现发现与Morphine作用相似的肽类20多种
•
结构分析
❖ 脑啡肽具有类似吗啡的部份立体结构
•
结构改造
❖ 克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用
❖ 乙胺链 与 C-4，5的氧桥
反式
•乙胺链 •4
•1 4•5 •6
•
环的骈合
❖ B/C环呈顺式 ❖ C/D环呈反式 ❖ C/E环呈顺式
•十氢萘
•
来源
•吗❖啡罂10粟% 科（p•0a可.p5待%a因veraccae）罂粟
未成熟果的浆汁
•蒂巴因0.2%
❖ 阿片中至少含有25种生物碱
•罂M粟o碱rp1.h0i%ne含量最高，是•那主可丁要镇痛成分
•碱化分层
•过滤 •盐析
•
•全合成
全合成
•
理化性质
❖ 酸碱性 ❖ 还原性 ❖ 脱水及分子重排 ❖ 鉴别反应
•
酸碱性
❖ Morphine为两性物质
pKa (HA) 9.9 pKa (HB+) 8.0
•
碱性
❖ 叔氮原子呈碱性， pKa (HB+) 8.0
能与酸生成稳定的盐
❖ 如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等
• 镇痛药
•麻醉性镇痛 药 •非麻醉性镇痛 药
•合成
•两类药物的作用机制不同，适应症和副作用也不同 。
•
合成镇痛药 分类
•开链 •吗啡烃
•苯基吡啶 •吗啡喃
•
比较:解热镇痛药与镇痛药
❖ 作用部位 ❖ 作用靶点
外周 环氧合酶
中枢 阿片受体
不能代替吗啡类使用 它只对慢性钝痛有良好的作用
-牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛
6.0%
•虞美人
•
发展--Timeline
•提取分离 得Morphine
•确定分子式•1
•1804
•1847
•2
•3
•1
•C18H22NO3
•证明绝对构型 •3 •阐明 •2 •化学结构
•1927 •1952 •1968
•全合成成功
•
•吗啡的提取工艺
•水 •生石灰 •加热 •过滤
•溶剂提取
•成盐 •精制
-
-
散大
-
-
•
致幻
脑啡肽
• 镇痛药 质
阿片受体
内源性镇痛物
❖ 1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽
亮•脑氨酸啡肽脑啡肽（L-enkephalin）
甲硫氨酸 脑啡肽（M-enkephalin）
在脑内分布与阿片受体分布相似
与阿片受体结合后产生Morphine样作用
•
内啡肽（Endorphins）
•
脱水及分子重排
•酸性溶液中加热
❖ 生成 阿朴吗啡
对呕吐中枢有显著兴奋作用 临床上用作催吐剂
•H+
•H+
•环合
•邻苯二酚结构易被 氧化，用稀硝酸氧 化成邻苯二醌显红 色，用做鉴别。
•
吗啡的鉴别反应
❖ a. 铁氰化钾+三氯化铁作用 ❖ b. 中性三氯化铁试液 ❖ c. 甲醛硫酸试液 ❖ d. 钼酸铵硫酸溶液 ❖ e. 稀硫酸+碘酸钾溶液+氨水 ❖ f. 亚硝酸反应
第二章中枢神经系统药 物78
2020年7月9日星期四
镇痛药
❖ 对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛 减轻或消除的药物。
不影响 不干扰 不影响
意识 神经冲动的传导 触觉及听觉等
•
•麻醉性镇 连续使用后易产生痛依药赖性、成瘾癖性
联合•解国热国镇际痛麻药醉（药非品甾管类理抗局炎列药为）管制药物
-毒品（吗啡•吗、啡可生卡物因碱、类大镇痛麻药…（…天.)然）
•6
•
代谢
❖ 1%脱甲基 为去甲基吗啡
去甲基吗啡活性低、毒性大
❖ 20%为游离型主要经肾脏排出
•
作用
❖ 镇痛、镇咳和镇静作用 ❖ 用于抑制剧烈疼痛
麻醉前给药
•
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 作用机制
❖ 自七十年代初，证实脑中存在阿片受体以及各种镇 痛药与受体的亲和力和镇痛效力相关
❖ 阿片受体分为、、和σ四种 ❖ 不同受体兴奋产生各自的生物效应
•
鉴别反应
C. 与甲醛硫酸试液 （Marquis反应）
❖ 呈蓝紫色
D. 与钼酸铵硫酸溶液（Fröhde反应）
❖ 显紫色，继变蓝色，最后变为绿色
•
吸收与代谢
❖ 口服 易自胃肠道吸收 ❖ 肝脏首过效应显著，生物利用度低
故常皮下和肌肉注射
❖ 60～70%的Morphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合
•3
）
•
结构特点
❖ 部分氢化菲核(phenanthrene)
• 五个环组成的刚性分子 • 整个分子呈 T型
•
光学活性
❖ 天然存在的Morphine为左旋体
五个手性碳: C-5、C-6、C-9、C-13、C-14
•R •S •R •S •R
•4
•6 •5
•
几何异构
❖ 乙胺链 与 C-5、6、14上的氢 顺式
中国药典：盐酸盐
•
酸性
❖ 3位酚羟基显弱酸性
pKa 9.9 可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解 不与NH4OH成盐溶解
•
还原性
❖ 含酚及氮杂环
Morphine及其盐类易被氧化 吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色
•
还原产物
•双吗啡（伪吗啡）
•N-氧化吗啡
•在光照下能被空气氧化，故吗啡应避光、密闭保存。