治疗多发性硬化症的新型口服药物特立氟胺的研究进展_陈海丝
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Nov． 2013 ， Vol． 19 ， No． 21 医学综述 2013 年 11 月第 19 卷第 21 期 Medical Ｒecapitulate，
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临床药学 治疗多发性硬化症的新型口服药物特立氟胺的研究进展
陈海丝
中图分类号： Ｒ744． 51 ； Ｒ979． 5 doi： 10． 3969 / j． issn． 10062084． 2013． 21． 042 摘要： 特立氟胺是治疗多发性硬化症（ MS ） 的新型口服药， 该药 2012 年 9 月通过了美国食品药 用于治疗复发缓解型 MS， 它通过对二氢乳清酸脱氢酶的可逆性抑制作用， 抑制淋巴 品管理局认证， 细胞增殖， 从而治疗 MS。目前已有支持特立氟胺的有效性和安全性的有力证据， 该文将进一步对特 立氟胺的药理机制 、 临床试验、 药动学、 药效学以及服用药物期间的注意事项予以综述。 关键词： 特立氟胺； 多发性硬化症； 药理机制； 药动学； 药效学 Study Progress in Treatment of Multiple Sclerosis with a New Oral Drug Teriflunomide CHEN YANG Xin2 ， HUANG Jinhai1 ． （ 1 ． Ｒefractive Surgery Center， Ophthalmology and Eye Hospital and Haisi1 ， School of Optometry， Wenzhou Medical College， Wenzhou 325027 ， China； 2 ． Department of Ophthalmology， Xi'an No． 4 Hospital， Xi'an 710004 ， China） Abstract： Teriflunomide is an oral drug for treatment of multiple sclerosis（ MS） and it was approved by FDA as a disease modifying compound for the treatment of patients with relapsingremitting MS in September 2012． Teriflunomide is a high affinity inhibitor of dihydroorotate dehydrogenase， which is necessary for pyrimidine de novo synthesis． By diminishing DNA synthesis， teriflunomide reduces Tcell and Bcell proliferation， and is thought to slow the clinical progression of MS． Its favorable safety profile and efficacy has been tested by strong evidence successfully． Here is to make a review of pharmacological， clinical trials， pharmacokinetics， pharmacodynamics and drug use precautions of teriflunomide． Key words： Teriflunomide； Multiple sclerosis； Pharmacological mechanism； Pharmacokinetics； Pharmacodynamics
MS ） 是一种以 多发性硬化症 （ multiple sclerosis， 中枢神经系统炎性脱髓鞘病变为基础的自身免疫性 ［1 ］ 有致病机制复杂、 疾病。 MS 有缓解复发的倾向 ， ［2 ］ 治疗手段有限、 病程长、 致残率高等特点 。 以前对 该病的治疗主要依赖药物注射， 包括糖皮质激素、 免 INF ） β 、 疫球蛋白、 他汀类药物、 干扰素 （ interferon， 醋 ［3 ］ 米托蒽醌、 硫唑嘌 呤、 那他珠单抗等 。 酸格拉默、 这些药物均需长期肌内注射或静脉注射给药， 由此 给患者带来极大的不便， 严重降低了患者的依从性， 有报道指出此类首次用药 6 个月内的治疗中断率达 9%～ 20% ［4］， 口服药物的出现大大缓解了上述矛盾， 目前口服药物芬戈莫德和特立氟胺先后通过了美国 食品药品管理局认可， 进入欧美市场。 特立氟胺是 来氟米特的活性代谢物， 来氟米特 1998 年被美国食 品药品管理局批准作为免疫抑制剂用于治疗类风湿 ［5 ］ 性关节炎 。该文就近年来特立氟胺用于治疗 MS 的研究进展进行综述， 旨在为深入研究特立氟胺以 及 MS 的临床用药选择提供参考。 1 特立氟胺的药理机制 MS 的发病机制复杂， 目前研究明确多种免疫细 B 细胞ຫໍສະໝຸດ Baidu巨噬细 胞参 与 MS 的 发 病， 包 括 T 细 胞、 ［67 ］ 。特立氟胺治疗 MS 的药理机制主要通过干扰 胞
成的Ⅲ期临床试验有特立氟胺 MS 口服试验 （ the teriflunomide multiple sclerosis oral trial， TEMSO） 。 TEMSO 是为期 2 年， 有 1088 例 MS 患者参与了 ［14 ］ 随机、 双盲、 安慰剂对照的Ⅲ期临床试验 。 受试者 来自 21 个国家， 年龄为 18 ～ 55 岁， 扩展残疾状态量 EDSS ） ≤5． 5 表评分（ expanded disability status scale， 分， 且在入组前 1 年内至少 1 次复发或入组前 2 年内 至少 2 次复发， 平均 EDSS 评分 2． 5 分， 排除伴有其 ［15 ］ 。 他系统疾病或怀孕或配合欠佳者 试验以年复发 AＲＲ ） 和 EDSS 衡量的残 率（ annualized relapse rate， ［14 ］ 疾进展时间为指标 。 结果显示药物高、 低剂量组 3 个月内残 较安慰剂组显著改善了患者的年复发率 、 疾进展时间和大脑磁共振成像病灶容积， 差异均有 ［14 ］ 统计学意义 。试验结果的进一步分析提示， 在高 剂量组 EDSS ＞ 3． 5 分的患者 AＲＲ 更高， 且差异均有 ［16 ］ 统计学意义 。特立氟胺改善了多项反映病情活动 表现为 T1 加权像病灶减少和 性的磁共振成像指标， 每次扫描的孤立性活动病灶减少， 并显示出明显的 ［14 ］ 剂量依赖性 。 TEMSO 试验证明了患者对特立氟胺有良 同时 ， 好的耐受性 ， 腹泻 、 恶心 、 头发稀疏等的不良反应发 生率三组间相近 ， 程度均较轻 ， 无剂量效应 ， 且发生 EDSS 、 率与受试 者 的 年 龄 、 性 别、 地 域、 发 病 类 型、 ［14 ， 16］ 。 早期使用的免疫 调 节 剂 等 因 素 无 关 严重感 染发生率三组相近 ； 特立氟胺组的转氨酶升高发生 但转氨酶升达正常上限 3 倍以上 率高于安慰剂组 ， 的发生率三组相近 ； 中性粒细胞和淋巴细胞数量减 易发生在服药后前 3 少更倾向于发生在高剂量组 ， 个月 ， 且不再进展 ； 有 3 例受 试 者 的 中 性 粒 细 胞 减 少症进展 ， 其中 2 例在继续 试 验 后 自 行 恢 复 正 常 ， 另 1 例在中断试验即停药后也恢复正常 ， 无死亡报 ［14］ ［17 ］ 告 。 进 行 中 的 Ⅲ 期 临 床 试 验 有 TENEＲE 、 TOWEＲ［18］、 TEＲACLES［19］和 TOPIC［20］。 TENEＲE 是为期 2 年， 324 例 MS 患者参与的随 1a 对照的 Ⅲ 期临床试验［17］。 受试者分 机、 三盲、 β111 ， 104 ， 为三组， 受试人数分别为 109 ， 给药剂量分 别为特立氟胺 7 mg / d， 特立氟胺 14 mg / d 和 INFβ （ 8． 8～ 44 μg， 根据不同区域当地的治疗标准选择剂 量， 每周 2 次， 皮下注射 ） 。 初期结果在 2011 年 6 月 1a 在减少 公布， 试验证明两种剂量的特立氟胺与 β AＲＲ 和降低残疾进展风险方面差异无统计学意义， 也证明了受试者对特立氟胺有良好的耐受性。 后续 试验中对照组受试者可选择性进入两种剂量的特立 氟胺 组 改 服 特 立 氟 胺， 试 验 预 计 于 2015 年 完 成。 TOWEＲ 是随机、 双 盲、 安 慰 剂 对 照 的 试 验， 预计有 ［18 ］ 1110 名 受 试 者 参 与， 将 于 2015 年 完 成 。 近 日，
制。核苷酸的传统抗代谢物是嘧啶、 核苷的类似物， 以竞争性抑制等方式干扰或阻断嘧啶核苷酸的合成 代谢， 从而进一步阻止核酸和蛋白质的生物合成 。 2 特立氟胺的临床试验进展 特立氟胺已经进入 Ⅲ 期临床试验阶段， 已经完
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Nov． 2013 ， Vol． 19 ， No． 21 医学综述 2013 年 11 月第 19 卷第 21 期 Medical Ｒecapitulate，
TOWEＲ 初期的主要结果已经宣布， 目前正对试验的 数据进行分析， 结果将在即将召开的科学会议上公 ［18 ］ 双 布 。TEＲACLES 是 1455 例 患 者 参 与 的 随 机、 盲、 安慰剂对照的试验， 评估特立氟胺辅助 INFβ治 ［19 ］ MS 。 TOPIC 618 疗 的疗效 是 例受试者参与的随 机、 双盲、 安慰剂对照的试验， 预计于 2013 年 6 月完 ［20 ］ 成试验 。 另外， 有一项为期 6 个月的 Ⅱ 期临床试验证实 特立氟胺辅助 INFβ 治疗 MS 比单用 INFβ 降低了 MS 的活动性， Gd （ 钆剂增强的 T1 加权像 ） 的 且 T1［21 ］ 降低比 AＲＲ 的降低更显着， 差异有统计学意义 。 3 药动学 3 ． 1 药物的化学参数 特立氟胺的中文化学名称 3N［ 4（ 三 氟 甲 基 ） 苯 基］ 2为（ 2Z ） 氰 基羟 基丁 2cyano3hyklroxyN烯酰胺， 英文化学名称为 （ 2Z ） ［ 4（ trifluoromethy1 ） pheny1］but2enamide， 分子式 Cl2 H9 F3 N2 O2 ， 美国化学文摘服务社登记号为 163451818， 特立氟胺为白色粉末， 可溶于丙酮， 微 ［8 ］ 不溶于水 。 溶于乙醇， 3 ． 2 药物的体内过程 特立氟胺的药物代谢数据 来自 11 项健康受试者和 1 项 MS 患者的药动学研 ［13 ］ 究 。因前体物来氟米特在肠黏膜和血浆中迅速转 化为活性产物特立氟胺， 两者药动学十分相近， 可以 ［910 ］ 。 作为参考 3 ． 2 ． 1 药物的吸收 特立氟胺口服后 1 ～ 4 h 血药 口服生物利用度可达 100% ， 进食会延 浓度达峰值， ［8 ］ 迟药物的吸收 。 3 ． 2 ． 2 药物的分 布 特 立 氟 胺 的 蛋 白 结 合 高 ， 药 ［10］ ， 物在体内 99 % 以上分布于血浆 分布容积约为 0 ． 13 L / kg［8］。 3 ． 2 ． 3 药物的代谢 特立氟胺通过肝酶 CYP4503A 代谢， 半衰期约为 2 周 ， 合用消胆铵可缩短半衰期 ［9 ， 13］ 。因 存 在 肠 肝 循 环， 至1 d 特立氟胺的血浆清 除十分缓慢 。 停药后 平 均 需 8 个 月 使 血 药 浓 度 低 至 0． 02 mg / L， 个体差异甚至可以使清除期长达 2 年［22］。 3 ． 2 ． 4 药物的排泄 特立氟胺主要经胆汁排泄［10］。 研究证实特立氟胺无法通 过 血 液 透 析 或 腹 膜 透 清 除。必要情况需快速清除血浆中特立氟胺时， 可以 停服特立氟胺并采取以下措施： ① 服用消胆铵 （ 阴离 子交换树脂） 8 g， 每日 3 次， 持续 11 d， 如果 8 g 的剂 量不能耐受， 可改为每次口服 4 g， 时间和次数同前； 50 g ， 2 ②服用活性炭粉末 每日 次， 持续 11 d。11 d 后， 血浆中 98% 的特立氟胺药物能被清除。 但需注 意的是， 如果患者的病情控制依赖特立氟胺， 药物的 ［22 ］ 加速清除可能导致疾病活动 。
1△
， 杨
欣
2
（ 综述） ， 黄锦海
1※
（ 审校）
（ 1． 温州医学院眼视光学院眼视光医院屈光手术中心， 浙江 温州 325027 ； 2． 西安市第四医院眼科， 西安 710004 ） 文献标识码： A 2084 （ 2013 ） 21396104 文章编号： 1006-
嘧啶代谢来抑制免疫细胞的 ［8 ］ 增殖 。 嘧 啶 核 苷 酸 的 合 成分 为 从 头 合 成 和 补 救 合 成。在免疫未激活时， 补救 合成可以满足机体大部分嘧 啶核苷酸需求； 免疫激活后， 淋巴细胞大量增殖， 需要从 头合 成 途 径 为 新 生 的 DNA 提供大量嘧啶核苷酸。 二氢 乳 清 酸 脱 氢 酶 （ dihydroorotate dehydrogenase， DHODH ）
是催化嘧啶从头合成过程中 第四步反应的关键酶， 属于 线 粒 体 酶。 特 立 氟 胺 对 DHODH 有高度亲和力， 可竞争性结合 DHODH 的泛 癸利酮结合位点， 可逆性抑制 DHODH， 从而阻止新 生嘧啶合成， 致 DNA 合成障碍， 抑制淋巴细胞的增 ［810 ］ 。 缓慢分裂或休眠的淋巴细胞通过补救合成 殖 获取嘧啶核苷酸， 不受特立氟胺的影响， 因此不会引 ［11 ］ 起严重的白细胞减少 。 特立氟胺治疗 MS 的药理机制还有减少外周向 中枢转移的淋巴细胞， 降低淋巴细胞对中枢神经系 ［8 ］ 统的损伤 ； 特立氟胺具有抑制嘧啶合成相关的免 疫调节作用， 如减少 T 细胞产生的 INFγ， 增加白细 胞介素 10 ； 特立氟胺也可抑制嘧啶合成相关的免疫 细胞磷脂的合成和蛋白的糖基化， 干扰免疫突触的 成熟， 从而导致抗原呈递细胞 T 细胞无法特异性 ［8 ， 1213 ］ 。 结合 然而， 特立氟胺不是传统的抗代谢药物， 它通过 抑制 DHODH 发挥作用， 该过程可以被外源性尿苷抑
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临床药学 治疗多发性硬化症的新型口服药物特立氟胺的研究进展
陈海丝
中图分类号： Ｒ744． 51 ； Ｒ979． 5 doi： 10． 3969 / j． issn． 10062084． 2013． 21． 042 摘要： 特立氟胺是治疗多发性硬化症（ MS ） 的新型口服药， 该药 2012 年 9 月通过了美国食品药 用于治疗复发缓解型 MS， 它通过对二氢乳清酸脱氢酶的可逆性抑制作用， 抑制淋巴 品管理局认证， 细胞增殖， 从而治疗 MS。目前已有支持特立氟胺的有效性和安全性的有力证据， 该文将进一步对特 立氟胺的药理机制 、 临床试验、 药动学、 药效学以及服用药物期间的注意事项予以综述。 关键词： 特立氟胺； 多发性硬化症； 药理机制； 药动学； 药效学 Study Progress in Treatment of Multiple Sclerosis with a New Oral Drug Teriflunomide CHEN YANG Xin2 ， HUANG Jinhai1 ． （ 1 ． Ｒefractive Surgery Center， Ophthalmology and Eye Hospital and Haisi1 ， School of Optometry， Wenzhou Medical College， Wenzhou 325027 ， China； 2 ． Department of Ophthalmology， Xi'an No． 4 Hospital， Xi'an 710004 ， China） Abstract： Teriflunomide is an oral drug for treatment of multiple sclerosis（ MS） and it was approved by FDA as a disease modifying compound for the treatment of patients with relapsingremitting MS in September 2012． Teriflunomide is a high affinity inhibitor of dihydroorotate dehydrogenase， which is necessary for pyrimidine de novo synthesis． By diminishing DNA synthesis， teriflunomide reduces Tcell and Bcell proliferation， and is thought to slow the clinical progression of MS． Its favorable safety profile and efficacy has been tested by strong evidence successfully． Here is to make a review of pharmacological， clinical trials， pharmacokinetics， pharmacodynamics and drug use precautions of teriflunomide． Key words： Teriflunomide； Multiple sclerosis； Pharmacological mechanism； Pharmacokinetics； Pharmacodynamics
MS ） 是一种以 多发性硬化症 （ multiple sclerosis， 中枢神经系统炎性脱髓鞘病变为基础的自身免疫性 ［1 ］ 有致病机制复杂、 疾病。 MS 有缓解复发的倾向 ， ［2 ］ 治疗手段有限、 病程长、 致残率高等特点 。 以前对 该病的治疗主要依赖药物注射， 包括糖皮质激素、 免 INF ） β 、 疫球蛋白、 他汀类药物、 干扰素 （ interferon， 醋 ［3 ］ 米托蒽醌、 硫唑嘌 呤、 那他珠单抗等 。 酸格拉默、 这些药物均需长期肌内注射或静脉注射给药， 由此 给患者带来极大的不便， 严重降低了患者的依从性， 有报道指出此类首次用药 6 个月内的治疗中断率达 9%～ 20% ［4］， 口服药物的出现大大缓解了上述矛盾， 目前口服药物芬戈莫德和特立氟胺先后通过了美国 食品药品管理局认可， 进入欧美市场。 特立氟胺是 来氟米特的活性代谢物， 来氟米特 1998 年被美国食 品药品管理局批准作为免疫抑制剂用于治疗类风湿 ［5 ］ 性关节炎 。该文就近年来特立氟胺用于治疗 MS 的研究进展进行综述， 旨在为深入研究特立氟胺以 及 MS 的临床用药选择提供参考。 1 特立氟胺的药理机制 MS 的发病机制复杂， 目前研究明确多种免疫细 B 细胞ຫໍສະໝຸດ Baidu巨噬细 胞参 与 MS 的 发 病， 包 括 T 细 胞、 ［67 ］ 。特立氟胺治疗 MS 的药理机制主要通过干扰 胞
成的Ⅲ期临床试验有特立氟胺 MS 口服试验 （ the teriflunomide multiple sclerosis oral trial， TEMSO） 。 TEMSO 是为期 2 年， 有 1088 例 MS 患者参与了 ［14 ］ 随机、 双盲、 安慰剂对照的Ⅲ期临床试验 。 受试者 来自 21 个国家， 年龄为 18 ～ 55 岁， 扩展残疾状态量 EDSS ） ≤5． 5 表评分（ expanded disability status scale， 分， 且在入组前 1 年内至少 1 次复发或入组前 2 年内 至少 2 次复发， 平均 EDSS 评分 2． 5 分， 排除伴有其 ［15 ］ 。 他系统疾病或怀孕或配合欠佳者 试验以年复发 AＲＲ ） 和 EDSS 衡量的残 率（ annualized relapse rate， ［14 ］ 疾进展时间为指标 。 结果显示药物高、 低剂量组 3 个月内残 较安慰剂组显著改善了患者的年复发率 、 疾进展时间和大脑磁共振成像病灶容积， 差异均有 ［14 ］ 统计学意义 。试验结果的进一步分析提示， 在高 剂量组 EDSS ＞ 3． 5 分的患者 AＲＲ 更高， 且差异均有 ［16 ］ 统计学意义 。特立氟胺改善了多项反映病情活动 表现为 T1 加权像病灶减少和 性的磁共振成像指标， 每次扫描的孤立性活动病灶减少， 并显示出明显的 ［14 ］ 剂量依赖性 。 TEMSO 试验证明了患者对特立氟胺有良 同时 ， 好的耐受性 ， 腹泻 、 恶心 、 头发稀疏等的不良反应发 生率三组间相近 ， 程度均较轻 ， 无剂量效应 ， 且发生 EDSS 、 率与受试 者 的 年 龄 、 性 别、 地 域、 发 病 类 型、 ［14 ， 16］ 。 早期使用的免疫 调 节 剂 等 因 素 无 关 严重感 染发生率三组相近 ； 特立氟胺组的转氨酶升高发生 但转氨酶升达正常上限 3 倍以上 率高于安慰剂组 ， 的发生率三组相近 ； 中性粒细胞和淋巴细胞数量减 易发生在服药后前 3 少更倾向于发生在高剂量组 ， 个月 ， 且不再进展 ； 有 3 例受 试 者 的 中 性 粒 细 胞 减 少症进展 ， 其中 2 例在继续 试 验 后 自 行 恢 复 正 常 ， 另 1 例在中断试验即停药后也恢复正常 ， 无死亡报 ［14］ ［17 ］ 告 。 进 行 中 的 Ⅲ 期 临 床 试 验 有 TENEＲE 、 TOWEＲ［18］、 TEＲACLES［19］和 TOPIC［20］。 TENEＲE 是为期 2 年， 324 例 MS 患者参与的随 1a 对照的 Ⅲ 期临床试验［17］。 受试者分 机、 三盲、 β111 ， 104 ， 为三组， 受试人数分别为 109 ， 给药剂量分 别为特立氟胺 7 mg / d， 特立氟胺 14 mg / d 和 INFβ （ 8． 8～ 44 μg， 根据不同区域当地的治疗标准选择剂 量， 每周 2 次， 皮下注射 ） 。 初期结果在 2011 年 6 月 1a 在减少 公布， 试验证明两种剂量的特立氟胺与 β AＲＲ 和降低残疾进展风险方面差异无统计学意义， 也证明了受试者对特立氟胺有良好的耐受性。 后续 试验中对照组受试者可选择性进入两种剂量的特立 氟胺 组 改 服 特 立 氟 胺， 试 验 预 计 于 2015 年 完 成。 TOWEＲ 是随机、 双 盲、 安 慰 剂 对 照 的 试 验， 预计有 ［18 ］ 1110 名 受 试 者 参 与， 将 于 2015 年 完 成 。 近 日，
制。核苷酸的传统抗代谢物是嘧啶、 核苷的类似物， 以竞争性抑制等方式干扰或阻断嘧啶核苷酸的合成 代谢， 从而进一步阻止核酸和蛋白质的生物合成 。 2 特立氟胺的临床试验进展 特立氟胺已经进入 Ⅲ 期临床试验阶段， 已经完
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Nov． 2013 ， Vol． 19 ， No． 21 医学综述 2013 年 11 月第 19 卷第 21 期 Medical Ｒecapitulate，
TOWEＲ 初期的主要结果已经宣布， 目前正对试验的 数据进行分析， 结果将在即将召开的科学会议上公 ［18 ］ 双 布 。TEＲACLES 是 1455 例 患 者 参 与 的 随 机、 盲、 安慰剂对照的试验， 评估特立氟胺辅助 INFβ治 ［19 ］ MS 。 TOPIC 618 疗 的疗效 是 例受试者参与的随 机、 双盲、 安慰剂对照的试验， 预计于 2013 年 6 月完 ［20 ］ 成试验 。 另外， 有一项为期 6 个月的 Ⅱ 期临床试验证实 特立氟胺辅助 INFβ 治疗 MS 比单用 INFβ 降低了 MS 的活动性， Gd （ 钆剂增强的 T1 加权像 ） 的 且 T1［21 ］ 降低比 AＲＲ 的降低更显着， 差异有统计学意义 。 3 药动学 3 ． 1 药物的化学参数 特立氟胺的中文化学名称 3N［ 4（ 三 氟 甲 基 ） 苯 基］ 2为（ 2Z ） 氰 基羟 基丁 2cyano3hyklroxyN烯酰胺， 英文化学名称为 （ 2Z ） ［ 4（ trifluoromethy1 ） pheny1］but2enamide， 分子式 Cl2 H9 F3 N2 O2 ， 美国化学文摘服务社登记号为 163451818， 特立氟胺为白色粉末， 可溶于丙酮， 微 ［8 ］ 不溶于水 。 溶于乙醇， 3 ． 2 药物的体内过程 特立氟胺的药物代谢数据 来自 11 项健康受试者和 1 项 MS 患者的药动学研 ［13 ］ 究 。因前体物来氟米特在肠黏膜和血浆中迅速转 化为活性产物特立氟胺， 两者药动学十分相近， 可以 ［910 ］ 。 作为参考 3 ． 2 ． 1 药物的吸收 特立氟胺口服后 1 ～ 4 h 血药 口服生物利用度可达 100% ， 进食会延 浓度达峰值， ［8 ］ 迟药物的吸收 。 3 ． 2 ． 2 药物的分 布 特 立 氟 胺 的 蛋 白 结 合 高 ， 药 ［10］ ， 物在体内 99 % 以上分布于血浆 分布容积约为 0 ． 13 L / kg［8］。 3 ． 2 ． 3 药物的代谢 特立氟胺通过肝酶 CYP4503A 代谢， 半衰期约为 2 周 ， 合用消胆铵可缩短半衰期 ［9 ， 13］ 。因 存 在 肠 肝 循 环， 至1 d 特立氟胺的血浆清 除十分缓慢 。 停药后 平 均 需 8 个 月 使 血 药 浓 度 低 至 0． 02 mg / L， 个体差异甚至可以使清除期长达 2 年［22］。 3 ． 2 ． 4 药物的排泄 特立氟胺主要经胆汁排泄［10］。 研究证实特立氟胺无法通 过 血 液 透 析 或 腹 膜 透 清 除。必要情况需快速清除血浆中特立氟胺时， 可以 停服特立氟胺并采取以下措施： ① 服用消胆铵 （ 阴离 子交换树脂） 8 g， 每日 3 次， 持续 11 d， 如果 8 g 的剂 量不能耐受， 可改为每次口服 4 g， 时间和次数同前； 50 g ， 2 ②服用活性炭粉末 每日 次， 持续 11 d。11 d 后， 血浆中 98% 的特立氟胺药物能被清除。 但需注 意的是， 如果患者的病情控制依赖特立氟胺， 药物的 ［22 ］ 加速清除可能导致疾病活动 。
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， 杨
欣
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（ 综述） ， 黄锦海
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（ 审校）
（ 1． 温州医学院眼视光学院眼视光医院屈光手术中心， 浙江 温州 325027 ； 2． 西安市第四医院眼科， 西安 710004 ） 文献标识码： A 2084 （ 2013 ） 21396104 文章编号： 1006-
嘧啶代谢来抑制免疫细胞的 ［8 ］ 增殖 。 嘧 啶 核 苷 酸 的 合 成分 为 从 头 合 成 和 补 救 合 成。在免疫未激活时， 补救 合成可以满足机体大部分嘧 啶核苷酸需求； 免疫激活后， 淋巴细胞大量增殖， 需要从 头合 成 途 径 为 新 生 的 DNA 提供大量嘧啶核苷酸。 二氢 乳 清 酸 脱 氢 酶 （ dihydroorotate dehydrogenase， DHODH ）
是催化嘧啶从头合成过程中 第四步反应的关键酶， 属于 线 粒 体 酶。 特 立 氟 胺 对 DHODH 有高度亲和力， 可竞争性结合 DHODH 的泛 癸利酮结合位点， 可逆性抑制 DHODH， 从而阻止新 生嘧啶合成， 致 DNA 合成障碍， 抑制淋巴细胞的增 ［810 ］ 。 缓慢分裂或休眠的淋巴细胞通过补救合成 殖 获取嘧啶核苷酸， 不受特立氟胺的影响， 因此不会引 ［11 ］ 起严重的白细胞减少 。 特立氟胺治疗 MS 的药理机制还有减少外周向 中枢转移的淋巴细胞， 降低淋巴细胞对中枢神经系 ［8 ］ 统的损伤 ； 特立氟胺具有抑制嘧啶合成相关的免 疫调节作用， 如减少 T 细胞产生的 INFγ， 增加白细 胞介素 10 ； 特立氟胺也可抑制嘧啶合成相关的免疫 细胞磷脂的合成和蛋白的糖基化， 干扰免疫突触的 成熟， 从而导致抗原呈递细胞 T 细胞无法特异性 ［8 ， 1213 ］ 。 结合 然而， 特立氟胺不是传统的抗代谢药物， 它通过 抑制 DHODH 发挥作用， 该过程可以被外源性尿苷抑