核酸与核苷酸的代谢

核苷酸代谢障碍引起的疾病
临床疾病
缺陷的酶
原因
临床特点
遗传类型
嘌呤核苷酸代谢障碍
痛风
①PRPP合成酶
②HGPRT酶
调节失常 嘌呤产生和 x-染色体连
排泄过多
锁，隐性遗传
Lesch-Nyhan 综合征
（自毁容貌症）
HGPRT酶
遗传缺陷 嘌呤产生排泄 x-染色体连 多,脑性瘫痪, 锁，隐性遗传
免疫缺陷症 ①腺苷脱氨酶 遗传缺陷 B细胞免疫缺陷, 常染色体隐性遗传
嘌呤核苷酸从头合成的特点：
① 胞液中进行 ② 5’-磷酸核糖（5’-PR）为原料，经11步反 应生
成IMP。 ③ 由氨基酸，CO2，一碳单位提供元素或基团，
在 5’-PR 分子上完成合成碱基合成。 ④ 从IMP出发再合成AMP和GMP。
（1） （2）
（次黄嘌呤） 11步
嘌 呤 核 苷 酸 的 从 头 合 成 途 径
二、嘌呤的分解
IMP
GMP
IMP AMP
嘌呤核苷酸的代谢 终产物：尿酸
图9-6 嘌呤核苷酸的分解代谢
尿酸酶
尿囊素
CO2， NH3，
H2O
核苷酸代谢紊乱-高尿酸血症、痛风
正常情况： 嘌呤核苷酸分解代谢
尿酸
肾脏排泄
异常：尿酸排泄障碍、尿酸生成过多
尿酸结晶沉积在关节、软组织、软骨、肾关节炎、尿路结石、肾疾 病形成痛风，多见于成年男性
―
PRPP PRA
―
― AMP
IMP
6-MPMP
GMP
―
= =
= =
PRPP
谷氨酰胺 （Gln）
=
6-MP
PRA 氮杂丝氨酸
6-MP
PRPP PPi
次黄嘌呤
=
IMP
H(I)
MTX
氮杂丝氨酸
甘氨酰胺 核苷酸 （GAR）
甲酰甘氨酰 胺核苷酸 （FGAR）
甲酰甘氨 脒核苷酸 （FGAM）
5-甲酰胺基咪唑4-甲酰胺核苷酸
2ATP 2ADP+Pi
谷氨酸 + 氨基甲酰磷酸
（细胞分化 ）
（细胞增殖）
胞嘧啶核苷酸的合成
尿苷酸激酶
UDP
ATP ADP
二磷酸核苷激酶
ATP
ADP
UTP
CTP合成酶
谷氨酰胺 ATP
谷氨酸 ADP+Pi
3. dTMP或TMP的生成
脱氧核苷酸还原酶
UDP
dUDP
CTP CDP dCDP dCMP
– 酶大多在胞液内，但个别酶如二氢乳清酸脱氢酶则位于 线粒体内。
– 合成从CO2和谷氨酰胺开始，经6步反应先合成嘧啶环， 再与PRPP反应生成尿嘧啶核苷酸（UMP）。
– 由UMP合成其它嘧啶核苷酸。
过程
（1） UMP的合成 （2） CTP的合成
UMP的合成途径
谷氨酰胺 + HCO3-
氨基甲酰磷 酸合成酶II
(ADA)缺乏Leabharlann Baidu
脱氧腺苷尿症
②嘌呤核苷磷
酸化酶(PNP)
肾结石
APRT酶
遗传缺陷 2，8-二羟基腺 常染色体隐性遗传
嘌呤肾结石
黄嘌呤尿
黄嘌呤氧化酶 遗传缺陷 黄嘌呤肾结石， 常染色体隐性遗传
低尿酸血症
嘧啶核苷酸代谢障碍
先天性乳清
乳清酸磷酸 遗传缺陷 乳清酸排泄多 常染色体隐性遗传
酸尿症
核糖转移酶
红细胞性贫血
激酶
AMP
激酶
ADP
ATP ADP
ATP ADP
GMP
激酶
激酶
GDP
ATP ADP
ATP ADP
ATP GTP
• 嘌呤核苷酸从头合成特点
• 嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。 • IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键。
AMP或GMP的合成又需1个ATP。
2. 嘌呤核苷酸的补救合成
在酶的催化下，由PRPP的磷酸核糖部分与嘌呤碱 基结合形成核苷酸或由核苷经激酶催化形成核苷酸的 一步合成反应。
嘌呤类似物 氨基酸类似物 叶酸类似物
6-巯基嘌呤
氮杂丝氨酸等 氨蝶呤
6-巯基鸟嘌呤
氨甲蝶呤等
8-氮杂鸟嘌呤等
• 6-巯基嘌呤的结构
次黄嘌呤 (H)
6-巯基嘌呤 (6-MP)
• 6-巯基嘌呤抑制嘌呤核苷酸合成的机制
6-巯基嘌呤
―
HGPRT
6-巯基嘌呤 6MP
PRPP
6-巯基嘌呤核苷酸
6-MPMP
R5P
第十二章 核酸与核苷酸代谢
dAMP
dGMP
dTMP
dCMP
AMP
GMP
UMP
CMP
(A)
腺嘌呤
(G)
鸟嘌呤
(C)
胞嘧啶
(T)
胸腺嘧啶
(U)
尿嘧啶
嘧啶
嘌呤
核
核
酸
酸
的
的
降
构
解
成
第一节 核酸的消化与吸收
第二节 核酸的分解代谢
核苷酸代谢包括合成代谢和分解代谢两种方式。
一、单核苷酸的分解 单核苷酸在酶的作用下（核苷磷酸化酶、核苷水 解酶），分解出嘌呤碱和嘧啶碱，剩余的戊糖部 分可进入磷酸戊糖代谢通路。
乳清酸核苷酸 遗传缺陷 乳清酸排泄较多 常染色体隐性遗传
脱羧酶
四、脱氧核苷酸的合成
A、G、U、T 、C
脱氧核苷酸的合成
嘌呤、嘧啶核苷酸合成与分解的区别
嘌呤
嘧啶
从 头 合 成
成补 救 合
合成原料
合成碱基 从头合成 合成部位 关键酶 最初产物 合成部位 合成原料 分解产物
Asp、Gln、Gly、CO2、 一碳单位
Asp、氨基甲酰磷酸（CO2、Gln）
A、G
C、T、U
在磷酸核糖分子上逐步合成 先合成嘧啶环，再与磷酸核糖相连
肝、小肠、胸腺（胞液）
肝（胞液）
PRPPK、GPAT
CPS-II、ACT
IMP
UMP
脑、骨髓、脾脏
脑、骨髓、脾脏
游离嘌呤碱、嘌呤核苷
游离嘧啶碱、嘧啶核苷
尿酸
NH3、CO2、β-Ala( C, U )、 β-氨基异丁酸( T )
3、嘧啶核苷酸的抗代谢物
5-FU→FdUMP与dUMP结构相似可竞争性抑制胸苷酸合酶，使dTMP 合成受阻； 5-FU→FUTP，可以FUMP形式参入到RNA分子中，但无正常的功能。
人工合成的核苷酸代谢类似物大都是核苷酸代 谢过程中必需的代谢中间体的类似物。因此，它 们可以干扰、抑制或阻断核苷酸的合成，进而干 扰、抑制或阻断核酸及蛋白质的合成，使细胞的 分裂和增殖无法进行。这些核苷酸代谢类似物不 仅是进行生化代谢途径研究的工具，也是治疗疾 病的有效物药。
（3）氨基酸类似物
氮杂丝氨酸（AS），6-重氮-5-氧正亮氨酸（DAL），磷 乙天冬氨酸（PALA）等。
（4）叶酸类似物
氨蝶呤(AP），甲氨蝶呤（MTX）等。
（5）核苷类似物
阿糖胞苷（ara-c）、环胞苷（cyclo-c）等。
（6）作用于核糖核苷酸还原酶的代谢类似物 羟基脲（HU），羟基胍（HG），胍唑（GZ）等。
痛风治疗的生化机制
促进尿酸排泄 抑制尿酸形成
别黄嘌呤-结合于酶上 PRPP结合别嘌呤核苷酸 溶解度大
三、 嘧啶的分解
第三节 核苷酸的合成
一、嘌呤核苷酸的合成
合成
1. 嘌呤核苷酸的从头合成
肝是从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其 次是小肠和胸腺。细胞定位是在胞液。
磷酸戊糖的来源 ——磷酸戊糖途径
• 腺嘌呤也可与1-磷酸核糖生成腺苷后，在腺苷激 酶的作用下，与ATP作用生成腺嘌呤核苷酸
HGPRT缺乏-----自毁容貌症 （Lesh-Nyhan综合症）
AMP和GMP的转换（不能直接转换）
腺苷酸脱氨酶
AMP
IMP
GMP
3、 嘌呤核苷酸的抗代谢物
• 嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、 氨基酸或叶酸等的类似物。
主要的人工合成的核苷酸代谢类似物有6类。
（1）嘌呤核苷酸代谢类物
6-巯基鸟嘌呤（6-MG），6-巯基嘌呤（6-MP），8-氮杂 鸟嘌呤（8-AG），氮杂硫嘌呤（AZTP），别嘌呤醇（APO） 等。
（2）嘧啶核苷酸代谢类似物
5-氟尿嘧啶（5-FU），5-碘-2-脱氧尿嘧啶（5-IDU）， 6-氮杂尿嘧啶（6-AU）等。
酶： • 腺嘌呤磷酸核糖转移酶
（adenine phosphoribosyl transferase, APRT）
• 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶
（hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT）
• 腺苷激酶（adenosine kinase）
（FAICAR）
MTX
5-氨基异咪唑4-甲酰胺核苷酸
（AICAR）
6-MP AMP
6-MP PPi
6-MP
=
PRPP
腺嘌呤（A）
氮杂丝氨酸
PPi PRPP
GMP
鸟嘌呤(G)
6-MP
二、嘧啶核苷酸的合成
1. 嘧啶核苷酸的从头合成
谷氨酰胺 CO2
• 嘧啶核苷酸从头合成的特点 （与嘌呤核苷酸的合成不同的地方）
TMP合酶
N5, N10-甲烯FH4
FH2
dUMP
FH2还原酶 FH4 NADP+ NADPH+H+
脱氧胸苷一磷酸 dTMP
2. 嘧啶核苷酸的补救合成
（1）一步反应
尿嘧啶磷酸核糖转移酶 尿嘧啶+PRPP UMP+PPi
（2）二步反应
尿苷磷酸化酶 尿嘧啶 + 1-磷酸核糖尿嘧啶核苷 + Pi
核苷激酶，Mg2+ 尿嘧啶核苷 + ATP UMP + ADP