个体化诊疗科普知识

个体化诊疗综述
个体化诊疗是指个体化诊断+治疗，首先通过分子诊断区分个体差异性，然后进行个体医疗设计，采取优化的、针对性的治疗干预措施，使之更具有有效性和安全性。

以前，对于多数患相同疾病的不同病人，治疗方法是用相同的药、标准的剂量，然而实际上不同病人在治疗效果、不良反应方面有很大的差异，有时候这种差异甚至是致命的。

随着肿瘤基础研究的进展，肿瘤临床的应用型研究也有了崭新的内容。

靶向药物(Targeted Medicine)是目前最先进的用于治疗癌症的药物，它通过与癌症发生、发展所必需的特定分子靶点的作用来阻止癌细胞生长。

靶向药物治疗因其具有高度选择性地杀死肿瘤细胞而不杀伤或很少损伤正常细胞的特点，毒副作用相对较小，有效地改善了患者的生活品质和治疗效果。

随着高效、低毒的靶向药物的陆续问市，促进了对恶性肿瘤的治疗朝着慢性疾病的治疗模式的改变，使肿瘤的根治出现了曙光。

然而，恰恰由于靶向药物是针对特异性靶分子设计，所以用药前，必须检测患者是否存在对应的靶点，才能为临床用药提供指导，给适合的病人在适合的条件下使用适合的药物。

另一方面，目前化疗(chemotherapy)在肿瘤临床治疗中仍占70%，对于部分失去手术指征的晚期癌症病人，化疗往往是主要甚至唯一的治疗手段。

化疗是利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞生长繁殖或促进肿瘤细胞分化的一种治疗方式，由于化疗药物针对的是人体内快速增殖的细胞，除杀死肿瘤细胞外，人体内一些正常细胞也会受到不同程度的损伤，因此毒副作用较大。

大量临床研究证实，肿瘤细胞中与化疗药物作用或代谢相关的基因表达水平对化疗的疗效有重要的影响，相关基因表达水平的检测是选择化疗药物的必要依据和关键所在，是化疗预期疗效的重要保证，因此，化疗也已进入个体化时代。

化疗药物
化疗是指用化学合成药物治疗，这些特殊的药物可杀灭肿瘤细胞，有时称为细胞毒药物。

药物进入血液，可以到达人体大多数组织。

化疗药物可杀灭特定的细胞，尤其是快速增殖的细胞。

这意味着肿瘤细胞受化疗药物影响最大，但人体一些正常细胞也会受到不同程度的损伤。

因此，一个疗程结束后通常有一段休息期，让人体正常细胞进行自我修复，在下一次化疗开始时，更多的肿瘤细胞经进一步治疗被杀灭。

如此反复治疗，经过几个疗程后，如果能最终杀灭所有肿瘤细胞，癌症就被治愈了。

下面简单介绍六大类化疗药物的作用机制：
（1）铂类药物
铂类药物是对具有生物活性的含铂配合物药物的总称，常用的有顺铂(Cisplatin)、卡铂(Carboplatin)和奥沙利铂(Oxaliplatin，也称为草酸铂)，是目前临床上最常用的肿瘤化疗药物之一。

其药理作用主要是引起靶细胞DNA链内和链间的交联，阻碍DNA合成与复制，从而抑制肿瘤细胞的生长。

DNA修复是铂类化疗耐药性产生的主要机制之一。

（2）抗代谢类药物
氟类药物属抗代谢类化疗药，是尿嘧啶的氟代衍生物，在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5F-dUMP)从而抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸(dUMP)甲基化为脱氧胸苷酸(dTMP)，从而影响
DNA的合成。

另外，它也能掺入RNA中干扰蛋白质合成，从而起到抑制肿瘤细胞生长的作用。

该类药物包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、替加氟、卡莫氟、氟尿苷、脱氧氟尿苷以及具有化疗靶向性的卡培他滨（希罗达）等，这些药物在体内均转化为5-FU。

吉西他滨(Gemcitabine)是脱氧胞嘧啶核苷同系物，属细胞周期特异性抗代谢类化疗药，主要作用于DNA合成期（S期）的肿瘤细胞，同时也阻断细胞增殖由G1期向S期过渡的进程。

吉西他滨作为一种前药在细胞内是脱氧胸苷激酶磷酸化的良好底物，在酶的作用下转化成活性代谢物dFdCDP和dFdCTP。

dFdCDP抑制核糖核苷酸还原酶(RR)，从而减少了DNA合成的修复所需的脱氧核苷酸的量（尤其是dCTP），低水平的dCTP逆转了脱氧苷激酶正常的负反馈抑制，导致dFdCTP更多的积聚。

dFdCTP则与dCTP竞争结合进入DNA链，插入至DNA链中脱氧胞苷的位点，并允许鸟苷与其配对，吉西他滨分子就被鸟苷“掩蔽”使其免受核糖核酸外切酶的移除修复，然后DNA链合成停止，进而DNA断裂、细胞死亡，达到治疗肿瘤的目的。

（3）抗微管类药物
抗微管类化疗药是作用于细胞微管，通过影响纺锤体形成，从而抑制细胞有丝分裂的一类广谱化疗药。

目前常用的抗微管类药物主要有：紫杉醇、多西紫杉醇、长春碱、长春新碱和长春瑞滨等。

紫杉醇可以促进微管聚合和稳定已聚合微管。

在接触紫杉醇后，细胞内会积累大量微管，从而干扰细胞的各种功能，特别是使细胞分裂停止，从而起到抗肿瘤效果。

多西紫杉醇的药理机制与紫杉醇相似。

长春碱抑制微管蛋白的聚合，而妨碍纺锤体微管的形成，使核分裂停止于中期。

长春新碱的药理作用与长春碱相似。

（4）烷[烃]化剂
烷[烃]化剂化疗药是一种很强的化合物，可与细胞中的多种有机物如DNA、RNA或蛋白质的亲核基团结合，以烷基取代这些基团的氢原子，使这些对生命有重要意义的生化物质不能进行正常代谢。

（5）细胞毒素抗生素
博莱霉素/争光霉素，具有广谱抗癌作用，能与DNA结合，这种结合一部分系通过嵌合机制，但并不影响核酸的二级结构，可使DNA分子发生单链或双链断裂。

放线菌素D/更生霉素，可阻止mRNA的合成，但不能阻止DNA的复制。

属细胞周期非特异性药物。

（6）拓扑异构酶I/ II抑制剂
伊立替康（lrinotecan/CPT-11/开普拓），是全球首个获批准用于一线治疗转移性结直肠癌的拓扑异构酶抑制剂，具有广谱的抗癌活性，是最普遍的化疗处方药之一。

伊立替康在体内转化为SN-38，抑制Ⅰ型DNA拓扑异构酶，从而破坏DNA复制转录，达到抗肿瘤目的。

以EGFR信号通路为靶点的药物
目前，针对EGFR所开发的分子靶向药物主要分两类:
1）小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，如吉非替尼（Gefitinib，也称为易瑞沙/Iressa，阿斯利康）和厄罗替尼（Erlotinib，也称为特罗凯/Tarceva，罗氏制药)，抑制EGFR胞内区酪氨酸激酶活性；
2）单克隆抗体(mAb)，如西妥昔（Cetuximab，也称为爱必妥/Erbitux，默克公司）和帕尼单抗（Panitumumab，也称为维克替比/Vectibix，安进公司)，与EGFR胞外区结合，阻断依赖于配体的EGFR 活化。

上述药物通过不同途径阻断EGFR介导的细胞内信号通路，从而抑制肿瘤生长、转移和血管生成，并促进肿瘤细胞凋亡，提高放化疗敏感性。

吉非替尼（易瑞沙）
生产企业：英国阿斯利康公司
英文名：Gefitinib Tablet、Iressa、ZD1839
吉非替尼是一种新型的小分子量肿瘤治疗药物，其作用机制主要是通过抑制EGFR自身磷酸化而阻滞传导，抑制肿瘤细胞的增殖，实现靶向治疗。

2005年2月，易瑞沙经国家食品药品监督管理局批准正式在中国上市，用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。

继此适应症后，2010年11月，易瑞沙在中国又获准用于治疗表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。

据此，易瑞沙被正式批准用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线、二线和三线的治疗。

适应症：适用于表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR TK)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞(NSCLC)患者的一线治疗；适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，既往化学治疗主要是指铂剂或多西他赛治疗。

作用机制：
•竞争EGFR-TK催化区域上ATP结合位点，阻断其信号传递；
•抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化，促进细胞凋亡；
•抑制肿瘤血管生成。

厄洛替尼（特罗凯）
生产企业：罗氏公司Roche Pharma（Schweiz）Ltd.
英文名：Tarceva、Erlotinib HCL Tablets
特罗凯可特异性地针对肿瘤细胞作用，抑制肿瘤的形成和生长。

它是一种小分子化合物，可抑制人表皮生长因子受体(EGFR)的信号传导途径；是表皮生长因子（又可称HER1）信号传导通路的关键组分，在多种肿瘤细胞的形成及生长中都扮演了重要的角色。

特罗凯通过抑制酪氨酸激酶活性的方式来抑制肿瘤生长。

适应症：特罗凯用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗。

一线治疗晚期非小细胞肺癌时需检测EGFR突变情况，有敏感突变时可以使用；此外，特罗凯联合吉西他滨治疗进展性胰腺癌。

西妥昔单克隆抗体（爱必妥Erbitux、Cetuximab）
生产企业：德国默克雪兰诺公司
爱必妥（西妥昔单抗）是第一个获准上市的靶向单克隆抗体，用于治疗转移性结直肠癌，大肠癌。

在转移性结直肠癌的一线治疗中，爱必妥与FOLFOX联合应用达到了迄今报道的最高缓解率(81%)。

爱必妥(Erbitux，IMC-C225)是2004年2月FDA批准上市的抗EGFR人/鼠嵌合单克隆抗体。

爱必妥与放疗结合用于治疗局部区域性早期头颈部鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma of the head and neck，SCCHN)，与伊立替康合用治疗EGFR突变阳性、伊立替康化疗无效的转移性结直肠癌。

爱必妥特异性地与正常细胞和肿瘤细胞膜表面EGFR结合，竞争性抑制EGF和TGFα等配体与EGFR 的结合。

爱必妥与EGFR结合阻断磷酸化和与受体相关激酶的激活，从而抑制细胞生长，诱导凋亡，减少
基质金属蛋白酶和血管上皮生长因子的产生。

爱必妥还可以使细胞膜表面的EGFR内化，表达量下调；增强肿瘤细胞对伊立替康等化疗药物和放疗的敏感性，抗肿瘤效果比单独使用化疗或放疗有所增强。

由于爱必妥通过竞争性抑制EGF和TGFα等配体与EGFR的结合，从而达到抑制细胞生长，诱导凋亡。

但是如果患者存在EGFR信号通路下游的K-ras基因激活突变或B-raf基因激活突变，使用爱必妥几乎没有效果。

帕尼单抗（Panitumumab）
生产企业：安进公司及其合作伙伴Abgenix公司
结直肠癌治疗药Vectibix（panitumumab、帕尼单抗）是第一个完全人源化的单克隆抗体，其靶向作用于表皮生长因子受体(EGFR)。

2005年底，安进公司及其合作伙伴Abgenix公司共同向FDA提交了该产品的生物制剂许可申请，用于治疗化疗失败后的转移性结直肠癌。

帕尼单抗是一种由XenoMouse技术生产的完全人源IgG2抗EGFR单克隆抗体，无鼠源蛋白。

帕尼单抗于2006年9月被FDA批准上市，与氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康合用或在化疗后用于治疗EGFR阳性的转移性直结肠癌。

与其它抗EGFR抗体一样，帕尼单抗的作用机制也是通过阻断EGF和TGFα与肿瘤细胞上EGFR的结合，诱导EGFR的内化，进而消除EGFR介导的细胞效应。

有研究表明，无论是高表达或低表达EGFR的肿瘤，帕尼单抗都能够有效抑制其生长。

但是如果患者存在EGFR信号通路下游的K-ras基因激活突变或B-raf基因激活突变，使用帕尼单抗几乎没有效果。

泰欣生（Nimotuzomab）
生产企业：百泰生物药业有限公司
Nimotuzomab（泰欣生，hR3）通用名为重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体，是2006年4月获SFDA批准的我国第一个人源化单克隆抗体药物，与放疗联合用于治疗EGFR阳性的Ⅲ/Ⅳ鼻咽癌。

泰欣生具有与EGFR结合的高亲和力(Kd=10-9mol/L)，体内外实验证明泰欣生有抗细胞增殖和抗血管生成作用，并且能够促进细胞调亡，阻滞细胞周期停留在G1/S期。

但是如果患者存在EGFR信号通路下游的K-ras基因激活突变或B-raf基因激活突变，使用泰欣生几乎没有效果。