文献综述 (1)

一、前言

众所周知，PEG 与聚氨基酸结合形成嵌段聚合物，能够改善聚氨基酸嵌段的亲水性，减少体内蛋白质在材料表面的吸附和细胞的粘附等，由于PEG 还具有在体内循环时不易被免疫系统识别的优点，可以保护聚氨基酸不受免疫系统的破坏，延长材料在体内的循环时间。因此PEG 修饰的聚氨基酸嵌段聚合物材料在药物和基因负载方面具有良好应用前景。

二、国内外研究现状

随着人类文明的高度发展，人类的健康问题得到了越来越多的关注，人们对药物的需要不再是单纯的能够治疗疾病，而是希望能够研制出一种长效、可靠、无副作用的药剂，以达到有效方便的治疗效果，这也成为当前医学领域的主要研究课题之一。理想的药物控制释放体系应能够在充分发挥药效，保证血药浓度维持在一定范围内的基础上最大程度地减小药物本身的毒副作用。例如，在癌症的治疗中，我们希望药物分子能准确地只作用于肿瘤部位。这样可以使药物在体内高效富集，而且所智能型药物释放系统的合成与应用需要的药物定向投放到患病部位，能够防止药物提前失活，从而大大提高药效和减少用药量。同时，也可以在一定程度上降低或防止药物对身体内健康组织和器官的伤害，并减小肝、肾等器官的药物代谢的负担。此外，也可避免或减轻因服药而伴随的厌食、疼痛及其他副作用，减轻患者用药的不便和痛苦。然而尽管对药物控制释放体系研究已有很长时间，但至今完全达到理想要求且得到临床应用的产品还很少。研究出理想的药物控释体系，不仅是病人与医生的共同愿望，也是科学家与药物制造商追求的目标。

三、简介

1.聚乙二醇-聚氨基酸聚合物材料特点

聚乙二醇-聚氨基酸嵌段共聚物作为抗癌药物或基因药物的载体材料的研究近年来已受到了人们的广泛重视。聚氨基酸是一种生物相容性及生物降解性优良的生物医用材料，在医学领域如药物控释、组织工程等方面有着广泛的应用。

聚乙二醇（PEG）因其具有良好的生物相容性、免疫学惰性和良好的亲水性而被广泛用于蛋白质、酶的修饰以及药物表面修饰等方面。将PEG与聚氨基酸连接制备成的嵌段共聚物高分子材料兼有两者的优点，作为一种优良的药物载体材料被用于药物控释及靶向药物输送等方面，极大地提高了药物疗效，促进了药物制剂的发展，已成为当前研究的热门课题之一。

2.聚乙二醇-聚氨基酸嵌段共聚物的合成

所谓嵌段共聚物是指在单组分线性分子中存在两种或多种不同结构的链段，并且链长、分子量和分子组成可根据需要进行调控合成的共聚物。通过排列可以将各嵌段共聚物的优良性质组合在一起，获得优越性能的功能高分子聚合物材料。PEG 与聚氨基酸嵌段共聚物的合成方法有很多，由于Leuchs 在20 世纪初就开创了使用光气合成氨基酸NCA 的简便方法，如今这种方法已经获得了广泛的应用和改进。因此，目前合成PEG-b-聚氨基酸(poly(ethylene glycol)-b-聚氨基酸，PEG-b-聚氨基酸)嵌段共聚物经常使用的方法就是直接使用带氨基的PEG 去引发氨基酸NCA 的开环聚合，获得高分子量且分布均匀的聚乙二醇-聚氨基酸嵌段共聚物。

四、实验的制备过程

图3-1mPEG引发NCA开环聚合机理

1.氨基PEG的合成

将mPEG5000溶解在100mL的二氯中，然后加入无水MgSO4一起搅拌干燥约2h，再加入CDI 活化过夜，一次性加入乙二胺常温下搅拌12h并用饱和的NaCL洗三次，所得溶液用无水MgSO4干燥滤去无水MgSO4用乙醚沉降两遍得白色固体从而得到氨基PEG。

2. r-炔丙基-L-谷氨酸苄酯

将60mL蒸过的丙炔醇与250mL的三口烧瓶中在搅拌下加入20gL-谷氨酸并在搅拌的情况下慢慢添加剩余的20gL-谷氨酸，将装置移至冰水浴中并在搅拌均匀的情况下滴入浓硫酸，大约一秒钟一滴加完后搅拌过夜，将反应后的初产物缓缓加入盛有500mL冷冻过的一次水的2L的大烧杯中，边加边快速搅拌若无产物可适当调pH=6，待产物析出用加有两层滤纸的布氏漏斗过滤粗产物，然后将过滤后的粗产物加入一个干净烧杯中用200mL的一次水加热搅拌使之溶解后盖上保鲜膜放入冰箱24h等待其重结晶。将重结晶后的样品用布氏漏斗过滤，并用乙醇把多余的水分冲洗掉并用同样的方法用乙醚把乙醇洗掉。将样品至于烧杯内并于干燥器内抽干备用，

3. r-炔丙基-L-谷氨酸苄酯NCA的合成

准备一个三口烧瓶在通氮气并烘烤加热5min，受热均匀后冷却至常温，反复三次操作，向常温的此三口烧瓶中通氮气的条件下加入100mL干燥的THF加入后调解气流待气流均匀后加入7.4g的r-炔丙基-L-谷氨酸苄酯（分子量185gmoL-1）三光气3.96g（分子量297.74gmoL-1）搅拌溶解并加入三光气搅拌溶解后将装置移至50℃油浴中搅拌15min后变澄清，继续搅拌20min后，将装置移出冷却至室温后用冷冻过的正己烷沉降，并于-20℃的柜中静止2h，取出后杯底有一层黄色的粘稠物质，除去上层清液并用100mL乙酸乙酯溶解剩下的物质，洗涤产物依次用冷冻过的一次水50mL，和50mL，0.5%的碳酸氢钠（两次），冻过的一次水21.50mL洗涤洗过后的产物加入无水硫酸镁干燥过夜，取一干燥洁净的安瓶称瓶重标记后在抽真空的条件下烘烤5min后通氮气冷却值室温，反复三次，用G4砂芯漏斗过滤掉无水硫酸镁并过滤到烤好的安瓶中，再用真空泵抽10h，确保干燥。从而得到所需要的r-炔丙基-L-谷氨酸苄酯NCA。

4.聚乙二醇-聚氨基酸的合成

由第一步得到的氨基PEG和第二步得到的r-炔丙基-L-谷氨酸苄酯NCA合成，将氨基PEG 加入盛有1g r-炔丙基-L-谷氨酸苄酯NCA烤好的瓶中，并用抽真空通氮气反复三次，再用针管换气三次后抽取30mLDMF加入瓶中，并搅拌使之溶解常温下搅拌3d，用乙醚进行沉降后用乙醚浸泡2天后去上层清液，与干燥器内抽干备用，聚乙二醇-聚氨基酸如图3-1。

五、结论

本文以聚乙二醇为原料经液相合成和固相合成结合的方法合成了一种国内外尚未见报道的端基保护聚乙二醇-聚氨基酸，产品通过简单的萃取和柱层析的方法进行分离、纯化，避免了色谱法分离产品的复杂操作。目标化合物经红外光谱、核磁共振氢谱，确证了其结构。本方法制备过程简单，条件温和。这种聚乙二醇聚-氨基酸可广泛应用于靶向药物合成，生物传感，免疫分析以及多肽合成等领域。

聚乙二醇(PEG)是一种具有优良生物相容性的聚醚类高分子化合物，已广泛应用于新型生物材料的合成和改性中。当把PEG和其它分子偶合时，可以制备出性能优良的嵌段共聚物.聚L-谷氨酸苄酯是疏水性聚氨基酸，PEG是强亲水性高分子，二者结合可以得到新的两亲性生物降解高分子。本文选用与聚乙二醇具有相同性质的亲水性MPEG-NH2为引发剂采用溶液聚合的方法，以氨基PEG为大分子引发剂，引发氨基酸的环内酸酐开环聚合制备了新型的具有两亲结构的聚L-谷氨酸苄酯-聚乙二醇嵌段共聚物。

（1）以MPEG-NH2作为大分子引发剂引发NCA 开环聚合，成功地制备了聚乙二醇-聚氨基酸嵌段共聚物。

（2）采用1H-NMR、13C-NMR FT-IR、GPC 对原料及聚合物进行了表征与分析，计算出了各个嵌段的实际进料比以及聚合物的分子量分布，表明可以精确控制