2017年美国放射学会适宜性标准：可切除胰腺癌 祁冰

祁冰， 等． ２ ０ １ ７年美国放射学会适宜性标准： 可切除胰腺癌
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分析。Ｒ Ｔ Ｏ Ｇ的研究结果， 强调了术后 Ｃ Ａ １ ９－ ９水平 对于评价 预 后 的 重 要 性。术 后 血 清 Ｃ Ａ １ ９－９ ０ ≥９ Ｕ／ ｍ ｌ 的患者中位生存期降低， 使用吉西他滨可改善 ３ 年生 存 状 况， 但 对 ５年 生 存 率 改 善 效 果 不 佳 （ Ｐ＝ ０ ０ ８ ） 。Ｃ Ａ １ ９－ ９＜ ９ ０Ｕ／ ｍ ｌ 并按方案接受放疗的胰 头癌组患者的生存率有所提高， 其中位生存期为 ２ ４ 个月， ５年生存率为 ３ ４ ％。 ㊀㊀依据辅助放疗副作用处理建议， Ｅ Ｓ Ｐ Ａ Ｃ启动了另 外 ３个试验。其中编号为 Ｅ Ｓ Ｐ Ａ Ｃ－ ３的试验是一项以 胰腺癌根治性切除术后患者为对象的多中心 Ⅲ 期随 机对照试验， 最初设计有 ３个对照组。患者被随机分 配到观察组、 ６周期 ５－Ｆ ｕ组和 ６周期吉西他滨组。 由于 Ｅ Ｓ Ｐ Ａ Ｃ－ １的试验结果已经证实了辅助化疗组 的疗 效 优 于 观 察 组， 此 试 验 顺 势 取 消 了 观 察 组， 将 １ ０ ８ ８例患者随机分配到 ２个化疗组， 即 ５－ Ｆ ｕ组和吉 ２组的肿瘤无进展生存期或中位生存期差 西他滨组， 异均无统计学意义。然而 ５－Ｆ ｕ组的严重不良事件 发生率高于吉西他滨组， 且差异有统计学意义。进一 步研究表明， 相比延迟辅助治疗的患者， 术后 １ ２周内 进行完整辅助治疗的患者预后更好。这可以解释为 什么在 Ｅ Ｏ Ｒ Ｔ Ｃ４ ０ ８ ９ １和 Ｅ Ｓ Ｐ Ａ Ｃ－ １试验中的治疗组 没有明显受益， 因为这两项临床试验治疗组的部分患 者并未完整地完成指定治疗方案。近期， 德国进行的 编号为 Ｃ Ｏ Ｎ Ｋ Ｏ－ ０ ０ ５的研究以摘要形式发布了结果， 他们正在研究吉西他滨联合厄洛替尼的辅助化疗方 案是否有益于患者。这项研究将胰腺肿瘤切缘阴性 的患者随机分为单独使用吉西他滨治疗组和吉西他 滨联合厄洛替尼治疗组， 然而联合使用厄洛替尼治疗 组的中位无病生存期和中位总生存期均未优于单独 使用吉西他滨的治疗组。 尽管以上这些研究针对“ 可切除胰腺癌的辅助治 疗” 这个课题留有许多悬而未决的问题， 但综合这些 研究结果， 可以证明术后辅助治疗的必要性。这些研 究也表明， 术后进行单纯化疗或高质量放化疗， 其治 疗效果优于仅进行肿瘤切除治疗。 ㊀㊀复发的风险越高， 系统性化疗的疗效越好， 所以 辅助治疗（ 包括放疗） 可能会变得愈发重要。 对于术 后局部肿瘤复发， 局部放疗有较好的治疗效果。尸检 研究揭示了一个常规影像不易检测到但局部复发率 高达 ７ ５ ％的隐匿性腹膜后浸润的肿瘤复发模式。一 些大型独立机构的研究也支持放化疗联合运用能够 达到控制局部肿瘤复发的效果。１ ９ ９ ３－ ２ ０ ０ ５年， 约翰
１ ）５ ％ １ ０ ％的人群因 Ｌ ｅ ｗ ｉ ｓ 抗原基因的缺陷， 导 性： （ 致Ｃ Ａ １ ９ － ９ 的检测可能出现假阴性结果； （ ２ ） 血糖控制 不良的糖尿病患者或有胆道梗阻的患者 Ｃ Ａ １ ９－ ９的水 平也会升高， 从而影响临床的判断。据相关报道显示 Ｃ Ａ １ ９ － ９ 检测胰腺癌的总体敏感性 ８ ０ ％， 特异性 ９ ０ ％。 尽管 Ｃ Ａ １ ９ － ９ 是唯一经美国食品药物监督管理局认可 的可用于胰腺癌检测的肿瘤标志物， 但由于其局限性， 探索新的肿瘤标志物的重要性不言而喻。 Ｓ Ｍ Ａ Ｄ ４ （ Ｄ Ｐ Ｃ ４ ） 是一种抑制 Ｋ Ｒ Ａ Ｓ基因的重要肿瘤 抑制因子， 其在胰腺导管腺癌中的失活比例 ＞ ５ ０ ％。 Ｂ ｌ ａ ｃ ｋ ｆ ｏ ｒ ｄ 等的研究发现， 胰腺癌中 Ｓ Ｍ Ａ Ｄ ４ 基因的失活预 示患者总生存期下降， 同时 Ｓ Ｍ Ａ Ｄ ４ 基因的缺失与肿瘤高 侵袭性、 淋巴结高转移率及肿瘤直径密切相关。 ２ ㊀预后因素 除Ｃ Ａ １ ９－ ９以外， 肿瘤标本切缘和相关淋巴结受 累情况， 也是决定患者术后预后的重要因素。其他次 要的相关因素还包括年龄、 肿 瘤 大 小、 肿 瘤 分 级 等。 因此对于可切除胰腺癌患者是否接受高水平的外科 １ ） 切缘病理。若病理切缘的术 手术， 也影响其预后： （ 中冰冻为阳性结果， 则提示患者的预后较差。切缘哪 怕仅仅是镜检阳性（ 肿瘤灶距切缘 １ｍ ｍ 以内） ， 也会 导致其总生存期以及无病生存期的下降。（ ２ ） 淋巴结 转移的情况。阳性淋巴结转移的比例（ 淋巴结受累的 程度） 越高， 患者总生存期越差。同时， 肿瘤生长的位 置也是判断患者预后的指标之一， 胰头肿瘤相比胰体 或胰尾部肿瘤， 更易早期发现（ 特别是有早发性黄疸 的患者） ， 手术相对及时； 而胰体及胰尾部肿瘤常因发 现较晚而失去手术机会， 预后较差。
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临床肝胆病杂志第 ３ ３卷第 ７期 ２ ０ １ ７年 ７月㊀ＪＣ ｌ ｉ ｎＨ ｅ ｐ ａ ｔ ｏ ｌ ， Ｖ ｏ ｌ ． ３ ３Ｎ ｏ ． ７ ， Ｊ ｕ ｌ ． ２ ０ １ ７
３ ㊀辅助治疗 在过去的 ４ ０年间， 关于可切除胰腺癌术后辅助 治疗的高质量的随机对照研究廖廖无几， 大多数研究 存在方法学缺陷。 最先研 究 辅 助 治 疗 的 是 胃 肠 道 肿 瘤 研 究 组 织 （ Ｇ Ｉ Ｔ Ｓ Ｇ ） ， 其临床试验编号为 Ｇ Ｉ Ｔ Ｓ Ｇ ９ １ ３ ７ ， 该试验纳入 了１ ９ ７ ４ － １ ９ ８ ２ 年行胰腺癌切除且切缘阴性的患者， 患 ０Ｇ ｙ 剂量放射治疗， 同时使用 ５－ 氟尿嘧 者接受分程 ４ 啶（ ５ － Ｆ ｕ ） 化疗， 随后维持 ５－ Ｆ ｕ 化疗 ２年。由于入组 过慢， 该试验被提前终止， 但仍有 ４ ２ 例患者随机分配到 了观察组和放化疗组， 结果显示放化疗组生存受益较 观察组明显升高， 放化疗组中位总生存期为 ２ ０ 个月， 观 察组为 １ １ 个月。另有 ３ ０例患者为验证研究结果随后 ５年生存率分别为 ４ ６ ％和 进入了辅助治疗组， 其 ２年、 １ ７ ％。尽管该试验在技术和设计上有一定的瑕疵而受质 疑， 但仍以此为基础建立了可切除胰腺癌术后辅助治疗 的先河， 为寻求更佳的治疗标准做了铺垫。 随后， 欧洲癌症研究组织（ Ｅ Ｏ Ｒ Ｔ Ｃ ） 试图通过增加 Ｉ Ｔ Ｓ Ｇ试验的可信度。与 Ｇ Ｉ Ｔ Ｓ Ｇ入选标 病例数来提高 Ｇ 准不同的是， Ｅ Ｏ Ｒ Ｔ Ｃ纳入的病例包括了壶腹周围癌和 切缘阳性的患者。试验方案与 Ｇ Ｉ Ｔ Ｓ Ｇ类似， 患者随机 分配到观察组和治疗组， 治疗组接受以 ５－ Ｆ ｕ化疗为 基础、 总量为 ４ ０Ｇ ｙ 的分程放疗， 在首次接受总量为 ２ ０ Ｇ ｙ 的放疗后， 停２ 周再完成剩余放疗， 不维持长期 ５－ 化疗。Ｅ Ｏ Ｒ Ｔ Ｃ研究的结果显示： （ １ ） 本研究纳入标 Ｆ ｕ 准宽松， 纳入了更多病例。由于研究纳入了壶腹周围 肿瘤， 其预后较好， 且无病生存期和总生存期均高于胰 腺肿瘤， 因此降低了观察组和治疗组生存期存在差别 的可能性； （ ２ ） 约２ ０ ％的患者未能按照计划接受辅助放 化疗， ４ ４ ％的患者未按照预定方案执行化疗， 因此本研 究认为辅助治疗没有获益结果（ 即使亚组分析显示治 疗组有轻微受益） ； （ ３ ） 对胰头癌患者的亚组分析显示， 应用双侧对数秩和检验， 观察组与治疗组 ２ 年的总生存 期分别 为 ２ ６ ％和 ３ ４ ％， 差异无统计学意义（ Ｐ＝０ ． ０ ９ ９ ） 。但应用单侧检验重新分析了 Ｅ Ｏ Ｒ Ｔ Ｃ胰头癌研 究数据， 结果显示联用放化疗， 在 Ｐ＜ ０ ． ０ ５水平上， 治 疗组和观察组两者差异有统计学意义。 由胰腺癌欧洲学组（ Ｅ Ｓ Ｐ Ａ Ｃ ） 开展的关于胰腺癌 辅助治疗效果的前瞻性 Ⅲ 期随机试验（ Ｅ Ｓ Ｐ Ａ Ｃ－ １ ） ， 纳入 ５ ４ １例患者。根据随机原则， 患者术后被分到了 ２ˑ ２析因组， 或由内科医生直接将受试者分配到 ２个 随机组， 即： 化疗组与观察组和放 化 疗 组 与 观 察 组。
表１ ㊀７ ８岁男性患者， 高分化的可切除胰头癌， ｐ Ｔ １ Ｎ ０ Ｍ ０ ， 切缘阴性， 无腹膜转移证据 治疗 观察 单用化疗 ㊀５ － Ｆ ｕ ㊀吉西他滨 ㊀多药化疗 放化疗序贯辅助化疗 化疗序贯放化疗， 序贯化疗 化疗 ˑ ４ ６ 个月， 序贯放化疗 肿瘤放射剂量（ Ｇ ｙ ） ㊀４ ５ ／ １ ． ８ ㊀５ ０ ． ４ ／ １ ． ８ ㊀５ ４ ／ １ ． ８ ㊀５ ９ ． ４ ／ １ ． ８ Ｒ Ｔ 技术 ㊀前后 ／ 后前对穿照射 ４ ５ 野） ㊀三维适形放疗（ ㊀调强放疗 ㊀ Ｒ Ｔ目标区域 ㊀肿瘤区 淋巴引流区 ㊀肿瘤区 ＋ 等级 ４ ６ ８ ４ ４ ６ ６ ５ ８ ５ ３ ２ ８ ８ ㊀ ５ ８ 推荐使用数据手册和日 常影像引导 吉西他滨不良反应更小 备注
ｒ Ａ Ｃ Ｒａ ｐ ｐ ｒ ｏ ｐ ｒ ｉ ａ ｔ ｅ ｎ ｅ ｓ ｓ ｃ ｒ ｉ ｔ ｅ ｒ ｉ ａ ｅ ｓ ｅ ｃ ｔ ａ ｂ ｌ ｅｐ ａ ｎ ｃ ｒ ｅ ａ ｔ ｉ ｃｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ
Ｑ Ｉ Ｂ ｉ ｎ ｇ ，Ｓ Ｈ Ａ Ｎ ＧＤ ｏ ｎ ｇ ．（ Ｔ ｈ ｉ ｒ ｄＤ ｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆ Ｇ ｅ ｎ ｅ ｒ ａ ｌ Ｓ ｕ ｒ ｇ ｅ ｒ ｙ ，Ｔ ｈ ｅ Ｆ ｉ ｒ ｓ ｔ Ａ ｆ ｆ ｉ ｌ ｉ ａ ｔ ｅ ｄＨ ｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ ｏ ｆ Ｄ ａ ｌ ｉ ａ ｎＭ ｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ，Ｄ ａ ｌ ｉ ａ ｎ ，ｌ ｉ ａ ｏ ｎ ｉ ｎ ｇ ，Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ） １ １ ６ ０ ０ ０
０个月的所有幸存者（ 至２ ０ ０ １年） 的随 对中位数为 １ 访结果显示： 在有效生存期方面， 放化疗组和观察组 之间的差异无统计学意义（ １ ５ ． ５个月 ｖ ｓ １ ６ ． １个月， Ｐ＝ ０ ２ ４ ） ； 而有效生存期在非化疗组和化疗组之间， 差异具有统计学意义（ １ ４ ． ０个月 ｖ ｓ １ ９ ． ７个月，Ｐ＝ ０ ． ０ ０ ０５ ） ； 该试验因方法学缺陷， 数据分析困难， 对可 切除胰腺癌术后是否适用于辅助治疗仍没有定论。 德国胰腺癌研究组织（ Ｃ Ｏ Ｎ Ｋ Ｏ ） 研究了胰腺癌术后 单纯使用吉西他滨作为辅助治疗的效果。其试验编号 为Ｃ Ｏ Ｎ Ｋ Ｏ－ ０ ０ １ ， 这项高质量、 设计良好的Ⅲ期临床试 验选择了 ３ ５ ４例术后 Ｃ Ａ １ ９－ ９ ． ５倍正常值上限且 ≤２ 切缘为 Ｒ ０或 Ｒ １的胰腺癌切除术后患者作为研究对 象， 此研究将患者分为观察组和治疗组， 治疗组使用吉 西他滨单独治疗 ６ 个周期。研究中超过 ８ ０ ％的患者行 Ｒ ０ 切除术， 患者平均随访 １ ３ ６ 个月。研究显示， 治疗组 ５ 年生存率和无病存活率均优于对照组（ 表１ ） 。
祁冰， 等． ２ ０ １ ７年美国放射学会适宜性标准： 可切除胰腺癌
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２ Hale Waihona Puke Baidu １ ７tuv<xy)-+
祁㊀冰 译，尚㊀东 审校
（ 大连医科大学附属第一医院 普外三科，辽宁 大连 １ １ ６ ０ ０ ０ ）
关键词： 胰腺肿瘤；肿瘤辅助疗法；美国；诊疗准则 中图分类号： Ｒ ７ ３ ５ ． ９ ㊀㊀㊀文献标志码： Ｂ ㊀㊀㊀文章编号： １ ０ ０ １－ ５ ２ ５ ６ （ ２ ０ １ ７ ） ０ ７－ １ ２ ４ ９－ ０ ６
Ｋ ｅ ｙｗ ｏ ｒ ｄ ｓ ： ｐ ａ ｎ ｃ ｒ ｅ ａ ｔ ｉ ｃｎ ｅ ｏ ｐ ｌ ａ ｓ ｍ ｓ ；ｎ ｅ ｏ ａ ｄ ｊ ｕ ｖ ａ ｎ ｔ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙ ；Ｕ ｎ ｉ ｔ ｅ ｄＳ ｔ ａ ｔ ｅ ｓ ；ｐ ｒ ａ ｃ ｔ ｉ ｃ ｅ ｇ ｕ ｉ ｄ ｅ ｌ ｉ ｎ ｅ
㊀㊀ 据美国癌症协会统计， ２ ０ １ ５年新发胰腺癌患者 ４ ８９ ６ ０例（ 男女比为 １ ʒ １ ） ， 其中约 ４ ０５ ６ ０人死亡。尽 管过去 ４ ０年里， 对肿瘤治疗的研究进展迅速， 但胰腺 癌患者的 ５年 总 体 生 存 率 改 善 不 容 乐 观， 仅从 ２ ％ （ １ ９ ７ ５－ １ ９ ７ ７年） 增加到 ６ ％（ ２ ０ ０ ３－ ２ ０ ０ ９年） ， 当前 手术仍是胰腺癌首选的治疗手段。然而， 在众多胰腺 癌患者之中， 仅１ ５ ％ 的患者可以进行手术， 绝大多数 患者由于肿瘤的转移或局部晚期进展而失去了手术 机会。但是可切除胰腺癌患者即使行手术切除， 术后 依旧存在极高的局部和远处复发可能， 这一现状凸显 了高质量术后辅助治疗的重要价值。现有的胰腺癌 文献体系中缺乏高质量的随机对照试验， 对术后综合 的辅助治疗尚未达成共识。本文回顾性分析与可切 除胰腺癌相关的文献， 并讨论可切除胰腺癌的生物学 行为和术后综合辅助治疗的方法。 １ ㊀肿瘤标志物 Ｃ Ａ １ ９－ ９ ， 作为一种可直接拮抗 Ｌ ｅ ｗ ｉ ｓ 抗原的血 清糖链抗原， 是胰腺癌最具特征性的肿瘤标志物之 一。术前和术后 Ｃ Ａ １ ９－ ９水平均可作为胰腺癌的预 后评价指标： （ １ ） 术前 Ｃ Ａ １ ９－ ９水平与肿瘤的生长阶 段及可切除性相关， 并与肿瘤腹膜播散呈正相关； （ ２ ） 术后 Ｃ Ａ １ ９－ ９持续性高水平多提示预后不良或早期 出现转移灶。但 Ｃ Ａ １ ９－ ９的检测仍存在一定的局限
㊀㊀注： 术后 Ｃ Ａ １ ９－ ９＝ ８ ０ 。Ｋ ａ ｒ ｎ ｏ ｆ ｓ ｋ ｙ 功能状态评分 ８ ０ 。评定量表： １ ， ２ ， ３通常为不适合； ４ ， ５ ， ６可能适合； ７ ， ８ ， ９通常适合； Ｒ Ｔ ： 放疗
㊀㊀ 肿 瘤 放 射 治 疗 组 织 （ Ｒ Ｔ Ｏ Ｇ ） ， 其试验编号为 Ｒ Ｔ Ｏ Ｇ９ ７－ ０ ４ ， 首次运用现代放射治疗技术， 纳入了进 行高质量外科切除术和淋巴结清扫术的患者， 术后应 用吉西他滨联合放疗， 对肿瘤生存期等指数进行效果
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ １－ ５ ２ ５ ６ ． ２ ０ １ ７ ． ０ ７ ． ０ ０ ８ 收稿日期： ２ ０ １ ７－ ０ ４－ ３ ０ ； 修回日期： ２ ０ １ ７－ ０ ５－ １ １ 。 作者简介： 祁冰（ １ ９ ８ ５－ ） ， 男， 主治医师， 博士， 主要从事胆胰疾病的 中西医结合治疗。 通信作者： 尚东， 电子信箱： ｔ ｏ ｕ ｇ ａ ｏ １ ９ ７ １ ＠１ ６ ３ ． ｃ ｏ ｍ 。