肺纤维化治疗的研究进展

肺纤维化治疗的研究进展

摘要】肺纤维化是所有间质性肺疾病的终末期，是一类主要累及肺泡和肺间质

的弥散性、致死性的肺部疾病。发病原因是肺泡上皮细胞的异常修复造成细胞外

基质的大量分泌，进而造成肺组织结构和功能的不可逆损伤。本文综述了近五年

肺纤维化治疗研究方面的主要进展。

【关键词】肺纤维化；发病机制；治疗研究

【中图分类号】R563 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）12-0013-02

肺纤维化是所有肺间质性疾病的终末期，其中位生存期约为3年。发病早期

以肺泡炎为主，有大量炎性细胞浸润，形成慢性肺间质性炎症；慢性炎症导致肺

成纤维细胞活化增殖，使细胞外基质过度沉积、组织结构改变，肺组织逐渐变硬，患者肺肺功能受损直至呼吸衰竭。近年来，由于环境恶化，间质性肺疾病的发病

率逐年增高[1]。

1.肺纤维化的发病机制

早期的研究认为，肺纤维化是反复的炎症反应导致的慢性肺组织损伤。然而

长期的临床治疗中发现，抗炎治疗对肺纤维化患者的治疗效果并不佳。近些年的

研究发现，肺纤维化始于肺泡上皮细胞的反复损伤、活化及不正常修复，导致免

疫细胞和间质细胞在损伤处募集，这些异常的上皮细胞和免疫细胞分泌转化生长

因子-β等促纤维化因子，促进肺成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，导致细胞外基

质沉积于肺部，最终导致肺纤维化。

2.肺纤维化的治疗研究

2.1 上市药物

吡非尼酮：吡非尼酮是一种口服多靶点小分子治疗药物[2]。吡非尼酮通过下

调PDGF、TGF-β等促纤维化生长因子发挥抗纤维化、抗炎和抗氧化作用，抑制炎

性细胞因子的产生和释放，减少脂质过氧化和氧化应激。Yang等[3]研究发现，吡非尼酮抑制TGF-β2诱导SRAO\01/04细胞的增殖、转移和上皮细胞-间充质转化。

尼达尼布：尼达尼布的作用靶点是生长因子受体，通过和血小板生长因子受体、血管内皮生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体的三磷酸腺苷竞争性结合，抑制成纤维细胞增殖、迁移、转化的细胞内信号。Richeldi等[4]试验发现，尼达

尼布显著推迟了特发性肺纤维化患者病情的恶化。

2.2 在研药物

Simtuzumab：Simtuzumab(GS-6624)是一种人源化单克隆抗体，Simtuzumab

可减少胶原的产生，阻断炎性细胞因子的释放。2013年初开始旨在评估Simtuzumab对肺纤维化患者治疗的有效性和安全性的Ⅱ期临床试验，预计将于2018年初结束。

Tralokinumab：Tralokinumab是一种重组人源IgG4的单克隆抗体，Tralokinumab可中和白介素13，减少肺纤维化大鼠的细胞外基质沉积，减少基底

膜的厚度，这些研究结果推进Tralokinumab进入肺纤维化适应症的Ⅱ期临床试验。

其他药物：BMS-986020(AM152)的作用靶点是溶血磷脂酸受体，进而抑制上

皮细胞的凋亡、内皮细胞减少和成纤维细胞的积累； STX-100可与ανβ6整合蛋白结合，阻止其激活TGF-β，并抑制TGF-β的部分活性，发挥抗肺纤维化作用；两

者都正进行II临床试验。

3.展望

近年来肺纤维化发生有明显上升趋势，如今随着现代科技技术和分子生物技

术的日新月异，不同通路多靶点以及中药有效组方配伍协同治疗将为肺纤维化的

治疗研究提供新的依据和选择。我们期待目前的临床试验将会有令人满意的结果，在不久的将来会有更加安全有效的药物上市。

【参考文献】

[1] Hillary L K,Flaherty K R,Moore B B.Pathogenesis,current treatments and future directions for idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Curr Opin Pharmacol,2013,13(3):377-385.

[2] Hunninghake.A new hope for idiopathic pulmonary fibrosis[J]. N Engl J

Med,2014,370（22）:2142-2143.

[3] Yang Y,Ye Y,Lin X, et al.Inhibition of pirfenidone on TGF beta2 induced proliferation, migration and epithlial-mesenchymal transition of human lens epithelial cells line SRA01/04[J].PLoS One,2013,8(2):e56837.

[4] Richeldi L,Dubois R M,Raghu G,et al.Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis[J]. N Engl J Med,2014,370(22):2071-2082.