神经因子与神经再生

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酪氨酸激酶受体对神经元的生长和轴突的产 生有促进作用,但对神经肿瘤细胞却有诱导 凋亡的效应。
神经生长因子的作用
NGF对靶神经细胞的作用包括神经元营养效应和神经突起生长效 应 ,同时还通过递质合成酶的表达来影响神经的功能和决定神经 元的表型。
当神经损伤时,NGF在雪旺氏细胞和成纤维细胞中释放,在神经末端内被逆行性 运输至细胞体,不仅对交感和感觉神经元,而且对成熟的运动神经元也有直接的 神经营养作用。
脑源性神经营养因子的作用及应用
BDNF不但对多种神经元的发育分化和生长再 生具有维持和促进作用,也能挽救损伤的脊髓 运动神经元和感觉神经元。对病变神经元的存 活和轴突的再生起着十分重要的作用。BDNF 这种防止运动神经元在发育期间或切断轴突后 死亡的作用是 NGF所不具备的。
目前,国外已开始试用脑内注射脑源性神经营 养因子治疗某些神经系统疾病(如Parkinson病、 肌萎缩侧索硬化症等),其治疗有一定效果 。
Neuritin
Neuritin是一种新近发现的与神经可塑性相关的 神经营养因子,能促进树突和轴突的生长和突触 成熟,调节突触回路的形成。
它是一条编码糖基磷脂酰肌醇锚定的糖蛋白基 因,在神经组织中表达最多,其中以齿状回最高, 其次为海马,大脑皮层和小脑。
Neuritin作为神经活动和神经营养素发挥作用的 共同下游因子,在促进突触成熟、防止神经细胞 凋亡、保护运动神经元和促进血管生成等方面 具有重要作用。
Semaphorins家族
最早是作为轴突导向分子而被发现的,在进化上是 保守的,在病毒、线虫、果蝇、脊椎动物中普遍存 在。Semaphorins家族由30多个成员组成,具有共同 的结构特征——Sema结构域,这些成员根据其序列 相似性和结构特征被分为8个亚家族,主要以分泌型 和跨膜型2种形式存在。
神经营养因子高亲和力受体——酪氨酸 激酶受体酪氨酸激酶(tyrosine kinase,Trk) 受体
神经生长因子低亲和力受体
p75NTR
是一种相对分子质量为75 000的I型膜蛋白,是许旺 细胞在执行神经修复功能时产生的一种糖蛋白,属 于肿瘤坏死因子受体超家族的成员。
在不同的条件下神经生长因子低亲和力受体发挥完 全不同的生物学效应。一方面它与神经生长因子高 亲和力受体共表达时,二者结合成杂合二聚体,形 成神经营养因子的高亲和性受体,促进神经细胞的 存活与生长;另一方面,当神经生长因子低亲和力 受体单独表达时,它能以相同的亲和力与所有的神 经营养因子结合而诱导细胞凋亡。
与神经再生相关的粘附分子有NCAM(神经细 胞粘附分子,CD56),CD44,CD11,CD18 等
神经细胞粘附分子
神经细胞粘附分子属于免疫球蛋白超家族,是由 Edelman首次在神经组织中提取的多肽,参与神经细胞 间及神经与肌肉间的突触形成,使细胞间产生分子结 合,促使细胞凝集。分布在神经细胞和星形胶质细胞 表面。
NGF能与硫酸软骨素蛋白多糖特异性结合降低硫酸软 骨素蛋白多糖的抑制作用,促进 CNS损伤神经的再生 修复。
神经生长因子的临床应用
NGF主要用于神经退行性疾病的治 疗
脑内输注NGF能防止胆碱能神经元的变性,可 用于防止阿尔兹海默病
NGF用于伴有多发性神经病变的糖 尿病
NGF用于化疗引起的神经病变
神经营养因子 细胞因子 粘附分子 导向因子 抑制因子 神经保护因子(其他)
神经营养因子 (neurotrophic factor,NTF)
概念:
神经营养因子是一类能对中枢和周围神经发挥营养作 用的小分子肽类物质和蛋白质,能防止神经细胞的自 然死亡,维持神经元的正常功能,并在神经损伤后促 进神经再生。
TGF-β使许旺细胞分泌组织型纤溶酶原激活 剂的量减少使纤溶酶原激活剂抑制因子的量 增加,促进细胞外基质的沉积,诱导许旺细 胞基膜管的形成,促进轴突的生长,并参与 促进轴突的发生。
白细胞介素6
IL-6可促进神经元的存活,保护神经元,对抗神经损 伤,诱导神经元分化,调节神经递质合成,刺激星形 胶质细胞增殖。
在机体组织器官(包括脑,胸腺,结缔 组织)有广泛的分布 。其基因定位于人 类1号染色体的短臂上,相对分子质量为 130 000~140 000
神经生长因子受体
神经生长因子低亲和力受体 (1ow affinity nerve growth factor receptor,LNGFR) 又 名p75NTR
NGF对中枢神经系统损伤后 神经再生的主要作用机制
NGF能促进生长相关蛋白 43(Growth-associated protein, GAP-43)的表达
GAP-43是神经组织特有 的一种糖蛋 白,对 神经的生长、发育 、再生以 及突触功能的维持和递质的释放都 起着重要作用。
NGF能促进突触素 p38的表达
脑源性神经营养因子
(brain derived neurotrophie factor,BDNF)
脑源性神经营养因子是由猪脑提取液中 获得的一种神经营养因子,为相对分子 质量12 300的碱性蛋白。其氨基酸序列 55%~60%与神经生长因子、神经营养素3 同源。
主要在下丘脑、皮质及前脑基底部的突 触部位表达,在周围神经损伤时可在许 旺细胞中表达
bFGF对脊髓前角运动细胞和脊神经节细胞有保 护作用 ,有利于周围神经缺损后相应节段脊髓 前角运动细胞和脊神经节细胞的存活。
bFGF对周围神经纤维再生有促进作用 ,尤其 对再生神经纤维数量的增加有明显作用。
bFGF既能保护神经元胞体,又能促进周围神经 再生.对神经元有营养作用。
细胞因子(cytokine)
突触素 p38位于突触囊泡,是一种与突触结构和功能密切相关的膜蛋白, 与突触重建及神经可塑性密切相关。
NGF促进脑缺血后神经再生的重要信号通路之一—— 环磷酸腺苷-蛋白激酶A信号途径
增加细 胞内 cAMP水平能促进成年大鼠的视神经再生。
NGF抑制中枢神经受损时产生的抑制再生蛋白的抑制 作用
神经因子与神经再生
NRR编辑:王丽敏
神经再生
神经再生是指神经元突起和轴突的再生, 其前提必须有能行使功能的胞体存在。
神经再生包括轴突的发芽、生长和延伸 与靶细胞重建突触联系,依此来实现神经 再支配功能的恢复。
神经再生包含四层含义:神经保护、轴 突延长、与靶组织再联系、功能恢复。
与神经再生相关的神经因子
Netrins
Netrins 是轴突导向因子家族的一员,在 哺乳动物中Netrins的3个家族成员分别是 Netrin-1、Netrin-3、Netrin-4。
netrins家族分子在神经细胞迁移的导向中 既有吸引作用 ,又有排斥效应 ,主要取 决于与何种受体结合 ,与DCC(结肠癌 缺失蛋白)受体结合介导吸引作用 ;与 UNC-5受体结合介导排斥作用。
神经营养因子高亲和力性受体 (Trk)
神经营养因子的高亲和性受体,包括酪氨酸 激酶A、酪氨酸激酶B和酪氨酸激酶C 3种受 体亚型。
酪氨酸激酶A是神经生长因子的受体, 酪氨酸 激酶C是神经营养素3的受体,酪氨酸激酶B 的最适配体为脑源性神经营养因子,也是神经 营养素4和神经营养素5的最适配体,以及神 经营养素3的第二配体。
保护双重作用。
粘附分子
粘附分子是一类位于神经元表面及细胞外基质 中,介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质间粘 附作用的膜表面糖蛋白,种类繁多,通常包括 整合素、钙依赖粘附素、免疫球蛋白超家族, 选择素以及某些尚未归类的分子。
一方面,粘附分子通过直接的粘附作用来引导 神经元,另一方面通过第二信使的级联放大在 细胞生理方面产生多种效应。
导向因子
在神经系统发育过程中,神经元的轴突 只有精确的抵达其目标位置才能形成具 有正常生理功能的神经网络。目前至少 已经确认了4类起重要作用的轴突导向 因子家族:semaphorins,slits,netrins 和ehprins。它们在指导轴突投射和神经 元生长迁移的过程中起着关键的作用, 同时也控制着中枢神经的再生。
特点
多功能性、协同性、相互依赖相互制约性、自分泌和 旁分泌性
神经营养因子分类
神经营养素
神经生长因子,脑源性神经生长因子,睫状神经营养因子,神经 营养素3,4,5,6,7,8,9,神经胶质细胞源性神经营养因子, 视网膜神经节细胞诱向因子、紫红素, Neuritin等
成纤维细胞生长因子类
碱性成纤维细胞生长因子、酸性成纤维细胞生长因子
成纤维细胞生长因子
FGF既是细胞分裂刺激剂 ,又是一种神 经营养物质 ,它能刺激 Schwann细胞 、 星形胶质细胞 、少突胶质细胞分裂。对 睫状神经节神经元、视网膜神经节细胞、 隔核胆碱能神经元、海马神经元 、小脑 颗粒细胞等具有营养作用 。因此,FGF 被认为是一种潜在的神经营养因子。
碱性成纤维细胞生长因子
各种粘附分子的结合能在细胞内启动信号的传递过程, 该信号途径可以与其它受体信号途径实现对接,有资 料表明,由神经细胞粘附分子介导的细胞信号传递在 细胞生长、分化和行为方面起重要作用。其在神经系 统方面的作用是调节神经元与神经外环境间的相互作 用,在神经发育和再生过程中与神经元的迁移,轴突 成束化及轴突延伸的路线有关。
ephrins家族
ephrins家族是迄今所知的最大的生长因子受体家族— —受体酪氨酸激酶亚家族Eph的配体。
目前认为 Eph受体及其配体 Ephrin在发育的个体和成 体的神经系统中发挥着最突出的作用 :如细胞和轴突 导引 、自动调节细胞接触等,其配体Ephrin是细胞间 相互沟通的重要介导者,能够对神经细胞和内皮细胞 附着、成型、迁移等进行调节 。神经系统发育过程中, 生长锥的延长需要合适的吸引和排抑力以确保轴突生 长的正确方向。Ephrins作为主要的轴突导引分子,能 够通过Eph受体酪氨酸激酶介导的信号转导促进 发育 中的轴突生长锥吸引或排抑。
其他
表皮生长因子、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、肝素结合神 经突触促进因子、低氧诱导因子、基质细胞衍生因子、血小板衍 生生长因子、白血病抑制因子等
神经生长因子 (nerve growth factor,NGF)
产生Байду номын сангаас分布
神经生长因子 是Levi Montalcini(1952) 发现的,由小鼠颌下腺提取分离得到的。
NGF能增加神经元存活的数目,防止胞体染色质溶解和促进神经 纤维的再生 。
其促进存活的机制主要表现在两个方面:一是保持细胞内适当浓度的钙,二是调 节细胞内氧化一抗氧化系统的分解平衡。促进许旺细胞产生BDNF,,CNTF等营 养活性物质。可防止轴突切断后运动神经元的死亡,对轴突再生起重要作用。
维持和促进发育中的交感神经细胞及来自神经嵴的感觉神经细胞 的存活、分化、成熟以及执行其功能。NGF可使胆碱能神经元的 cAMP活性明显升高,胆碱乙酰酶活性增高2倍,对脑细胞的正常 发育和功能维持有明显作用。
在神经发育过程中Semaphorins为轴突导向和神经细 胞的迁移提供导向信息。在成年脑中,这些导向分 子通过抑制自发的或异常的轴突生长来维持已建立 的神经连接,并参与突触可塑性,在中枢神经受损 后抑制神经再生与神经细胞的死亡。
Silt
Silt的主要功能可能是直接控制轴突的导 向,它至少有2种不同的作用:①通过果 蝇胚胎的突变体表型分析表明Silt对径向 轴突和连接轴突有推斥作用;脊椎动物 的Silt对培养的嗅球轴突、海马轴突和脊 椎运动轴突均有化学推斥作用。②Slit可 促进轴突分枝以便侧支轴突的生长,Slit 作为配体与轴突受体robo 结合介导轴突 推斥性的导向作用。
神经抗增殖蛋白具有抑制许旺细胞增殖的一种自分泌 增殖抑制因子。
星形细胞休止素可抑制星形胶质细胞的增殖。 胶质细胞生长抑制因子可抑制胶质成熟因子β刺激正常
胶质细胞的生长。 但在体内神经损伤激活了免疫反应后增加IL-6的表达,
则起到加重损伤的负面效应。 IL-6对中枢神经系统具有神经毒性及神经营养、神经
细胞因子是同免疫细胞和某些非免疫细 胞活化合成并分泌的具有调节并介导免 疫炎症反应的小分子多肽或糖蛋白。
与神经再生相关的细胞因子主要有: 转化生长因子β( TGF-β )、白细胞介素
(IL-1,IL-2,IL-6,IL-10,IL-18)、肿瘤坏 死因子α (TNF-α )等
转化生长因子β
TGF-β贯穿于神经损伤与修复的大部份过程 中,它与神经元神经纤维、许旺细胞的相互 关系,调节着受损神经的修复与再生。
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