中国人甲状腺乳头状癌的遗传易感性研究

CA Cancer J Clin 2008;58:71–96
研究目的
• 1、中国人家族性甲状腺乳头状癌(fPTC)的发生 率和临床病理特点 • 2、中国人家族性PTC的易感基因的染色体定位 • 3、候选基因的关联分析解析与PTC发病相关的 易感基因多态性和单倍型 • 4、RET基因重排、BRAF基因突变在PTC中的作用 方式和意义
XRCC3 基因A6410G
6410 AA
6410 A/G
6410 GG
XRCC3 基因 C14304
14304 CC
14304 C/T
RET+BRAF：60%PTC
RET/PTC Ras Shc Sos-1 p p p Grb2 p H4/PTEN PTEN p Ras K-ras mutation p GTP
结果
易感基因的染色体定位
• 我们发现在中国人中：8p23 （P=0.03）、14q32.33（ P=0.007）、22q12（P=0.03 ）染色体区域与多结节性甲 状腺肿或乳头状甲状腺癌在 家系中的表型分离呈显著或 极显著的连锁关系
结果 关联分析
• 1、XRCC3 基因A6410G allele G 与升高的PTC 危险相关 （4.3% V.S.1.3%, P =0.033，OR 3.580, 95% CI 1.025-12.505）。由 A6410 和 C14304 所构成的单倍型对PTC的发病有保护 性的效果 (P =0.017, OR 2.907,95% CI 1.1707.224) • 2、由TPO基因的G859T 和G1207T所构成的 单倍型与升高的PTC的危险性相关。
Gene transcription
结果 RET重排、BRAF突变的意义
• RET重排的概率在年龄 < 20 岁的群体最高（50%） • 在年龄≥ 60 岁的病人中，BRAF突变是唯一一个被检 测出的分子改变(81.8%)。 • 当在同一肿瘤组织同时检测了RET重排、BRAF突变， 发现这三种分子病理改变可以在同一个乳头状甲状腺 癌的同一个肿瘤组织内同时检测出，该现象在年龄小 的病人更容易发生 • RET重排、男性、年龄 、多灶性 和晚期的T分类为乳 头状甲状腺癌侧颈部淋巴结转移的高危险因素
结果
fPTC的临床病理特点
• 1、乳头状甲状腺癌具有家族聚集性 • 2、在7个家系中发现了17个PTC病人，fPTC的 发生率为11.72% （17/145） • 3、家族性甲状腺乳头状癌较散发性甲状腺癌 具有双侧病变(47.5% V.S. 10%, P < 0.01)和淋巴 结转移率高的特点 (82.3% V.S. 48.6%, P < 0.01) • 4、与散发性甲状腺癌相比，家族性甲状腺癌 是一个独特的临床团体。
讨论
• 家族性PTC是一个独立的临床整体 • 连锁分析发现8p23、 14q32.33、 22q12为PTC易感 基因的可能定位区域。 • Haplotype分析发现XRCC3基因和TPO基因的单倍型 与中国人PTC的发病危险相关。 • 甲状腺乳头状癌可能是由许多起微小作用的基因 相互作用引起的，涉及DNA修复基因和甲状腺代 谢相关的基因可能参与到甲状腺PTC的发病中。 • BRAF基因突变(46.4%) + RET重排 （15.4%），靶向 治疗，术前诊断，个体化颈清扫术
材料与方法
• 1、145个连续性的甲状腺癌病人的家庭成 员接受甲状腺的常规检查----超声 • 2、一个21个家庭成员的家系（2 PTC，1 adenoma, 2 goiters)的连锁分析----微卫星标 记的全基因组扫描 • 3、XRCC3基因、TPO基因、TSHR基因的多态 性和单倍型与PTC危险性的关联分析----测序 • 4、 125个甲状腺乳头状癌的肿瘤组织标本 进行BRAF突变和RET重排分析---- PCR测序
p GDP p
mutation p PI3K P
PIP2 pp
p PIP3 pp
PDK1
308p
AKT
p
Raf-1
Braf
p
473p AKT
Braf V600E IKKs Caspase 9 P21
MEK p
Erk
p
Badn, apoptosis
GSK3 mTOR Transcription factor Nucleus
Growth Factor
Bevacizumab Avastin
ATP 竞争性激酶抑制剂 抗体 小分子抑制剂
PIP2 pp
TKR
Ras
p GDP p
Grb2 Shc Sos-1 p Gleevec
Gefitinib p PI3K P
p
p PIP3 pp
Ras
p
p p p GTP
PTEN
308p 473p AKT
中国人甲状腺乳头状癌 的遗传易感性研究
王玉龙 嵇庆海 复旦大学附属肿瘤医院头颈外科
头颈肿瘤多学科综合治疗组
复旦大学上海医学院肿瘤学系
1
背景
1、甲状腺癌的发病率逐年升 高，2005年上海市甲状腺癌 的发病率为男性4.21/10万， 女性13.99/10万，为女性第 7位常见的恶性肿瘤 ；2008 年美国新发甲状腺癌37340 例，其中男性8930例，女性 28410例，甲状腺癌占女性 各种肿瘤的4%，为女性第6 位常见的恶性肿瘤 2、甲状腺癌的病因学研究为 甲状腺癌的研究热点
感谢
• 病人和志愿者
• 国家自然基金、上海市科委自然基金 、登山行动计划基础研究重点项目 • 复旦大学肿瘤医院 • 复旦大学生命科学院遗传工程国家 重 点实验室、现代人类学教育部重点实 验室
感谢 合作者
• 复旦大学生命科学学院 王久存 • 中科院上海生命科学研究院生化与 细胞所 季红斌 • Baylor College of Medicine Xin-Hua Feng • U T MD Anderson Cancer Center
PDK1
AKT
Raf-1
Braf
Sorafenib
MEK
AZD6244
IKKs Caspase 9 P21
Erk
p
Bad
Cell cycle, proliferation, apoptosis
GSK3 mTOR rapamycin Transcription factor Nucleus
Gene transcription