晚期乳腺癌内分泌治疗策略

Rugo H, presented in 2011.
2007 St Gallen全球专家共识 Luminal A型患者是内分泌治疗高度敏感的人群
缺失
ER与PR缺失
化疗适应症
内分泌反应性
不完全
高
ER与PR 中度/高表达
化疗使用的界限难以确定
1) 高“风险”患者* 2) 若仍存疑虑，可考虑多基因标记
*肿瘤大小>5cm，肿瘤周围血管侵犯广泛，阳性淋巴结≥4个
Robertson教授指出： • 只要患者为激素敏感型，就应尽可能让她们接受持续的内分泌治疗2 • 由于化疗相关的毒性，对于合适的患者应尽可能地延长内分泌治疗2 • 化疗应当留到患者出现激素抵抗时才使用2
1. Cardoso F, et al. Ann Oncol 2011; 22(S6):vi25-vi30. 2. Robertson JFR, et al. Eur J Cancer 2005; 41:346-356.
SERMs=选择性雌激素受体调节剂；AI=芳香化酶抑制剂
芙仕得抑制雌激素受体的活性，无类雌激素样激动作用
对大鼠的子宫营养作用及抗子宫营养作用
对照 雌二醇
三苯氧胺 三苯氧胺 + 雌二醇
芙仕得 芙仕得 + 雌二醇
250
250
子宫重量 (mg/100g 体重)
200
200
150
150
100
100
50
0
浓度 (ng/ml)
10
5
芙芙仕仕得得52005负0m荷g剂负量荷模剂型 量
芙芙仕仕得得标2准5025m0gmg方案
0
0 28 56 84 112 140 168 196 224 252 280 308 336 364
时间 (天)
Robertson JFR, et al. EJC 2005; 41:346-356.
– 在研究的随访期间，芙仕得500mg没有出现因严重不良事件导致的新 的安全性问题
Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.
FIRST研究小结
对于激素受体阳性绝经后晚期乳腺癌患者的一线内分泌治疗 使用芙仕得500mg与AI相比可以： • 显著延长TTP(23.4月vs13.1月，p=0.01)和TTF • 安全性耐受性良好
时间 (天)
112
140
168
芙仕得500mg的主要临床研究
• FIRST研究 • CONFIRM研究
FIRST研究：芙仕得500 vs AI
一线治疗绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌
激素受体阳性绝经后乳腺癌一线治疗的 随机 (1:1)、II期、 开放研究 (n=205)
氟维司群 500 mg
(500 mg i.m. 第0、14、28天 之后每28天治疗)
Piccart-Gebhart MJ. The Oncologist 2010; 15(S5):18-28.
指南推荐：内分泌治疗 是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选
2011 ESMO指南：
除非肿瘤为临床进展性疾病必须得到快速缓解或 肿瘤对内分泌治疗是否敏感存有疑虑，内分泌治 疗是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选1
晚期乳腺癌 内分泌治疗策略
江苏省肿瘤医院 冯继锋
乳癌 不再是一种疾病
Targeted Therapies for BC Subtypes
HER2
PTEN loss
Trastuzumab Lapatinib T-DM1 Pertuzumab MM111
Anti-PI3K
TNBC
PI3K mutant
FGR inh
Higgins & Baselga; Submitted
把乳腺癌作为一个慢性病对待
不同阶段 不同类型 不同策略
新辅助
辅助治疗
解救治疗
HR +
Target HR : TAM / AIs…
手 化疗
TNeg
术
内分泌
治疗
复 发
化疗 转 移
HER2+
Target Her-2 : Herceptin
芙仕得 (n=102) 瑞宁得 (n=103)
30 36 42 48
Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.
FIRST研究：芙仕得500 vs AI
芙仕得500较AI显著延长TTF，达近5个月
芙仕得 500mg 瑞宁得 1 mg
1.0
治疗失败率 (%)
50
0 对照 0.025 0.05 0.1 0.2 0.5
芙仕得剂量 (mg/kg)
• 单用芙仕得不增加子宫重量(无激动作用) • 芙仕得拮抗雌二醇的子宫营养作用，呈剂量
依赖性，剂量越高，拮抗作用越大
芙仕得具有明显的量效关系：雌激素受体
120 100
80
P=0.049 P=0.0001 P=0.0006 P=0.026
Fujiwara Y, et al. 2007 ASCO Abstract No:192.
250mg 每月
500mg 每月
芙仕得250mg/月的血药浓度曲线
•芙仕得每月250mg约3-6个月达稳态浓度
氟维司群 24 浓度
(ng.mL-1 ) 20
达稳态浓度时间
预测值
16
12
8
4
0
Baidu Nhomakorabea
0
8
16
24
32
40
6 – 12个月 2年 4个月
1 – 4个月
• 转移性乳腺癌通常不可治愈，是临床医师面临的一大挑战
– 转移性乳腺癌中位生存期2-3年，仅5%-10%能存活5年
Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372. Jackisch C, presented at 2010 ESMO.
芙仕得血药浓度曲线
500mg vs. 250mg负荷剂量
• 芙仕得500mg： 1个月内达到稳态血药浓度 • 芙仕得500mg的目的：进一步提高疗效
45
芙仕得250mg负荷剂量
40
芙仕得500mg
35
30
血浆浓度 (ng/ml)
25
20
15
10
5
0
0
28
56
84
Fujiwara Y, et al. 2007 ASCO Abstract No:192.
Robertson JFR, et al. EJC 2005; 41:346-356.
自首剂时间 (周)
观察值
48
56
芙仕得血药浓度曲线
250mg负荷剂量 vs. 250mg
• 芙仕得250mg负荷剂量：1个月内达到稳态血药浓度 • 芙仕得250mg剂量：达到稳态血药浓度需要约3-6个月
25
20
15
Anti-PI3K AKT and MTOR
Platinum salts Anti-EGFR PARP inhibitors
BRCA1
Tamoxifen AI Estrogen degrading FGFR Cabozantinib MM121
HR +
PARP inhib
FGFR ampl
BRCA2
转移性乳腺癌的治疗目标
• 转移性乳腺癌是不可治愈的 • 治疗目标：
– 改善生存 – 延缓疾病进展 – 缓解症状 – 改善或维持生活质量 – 作为慢性病治疗
Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372.
所有乳腺癌患者必须化疗吗？
影响转移性乳腺癌治疗决策的因素
FIRST研究：芙仕得500 vs AI
安全性小结
• 两组预设的不良事件发生率没有显著性差异
– 消化道障碍、关节障碍、热潮红、尿路感染、体重增加、子宫内膜发 育异常、缺血性心血管事件、骨质疏松、血栓事件与阴道炎
• 严重不良事件
– 在14例患者中总共出现了22个严重不良事件 • 芙仕得组7例患者中出现12个严重不良事件 • 瑞宁得组7例患者中出现10个严重不良事件
Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.
芙仕得500mg的主要临床研究
• FIRST研究 • CONFIRM研究
CONFIRM研究：芙仕得500 vs 250
二线治疗绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌
绝经后ER+晚期乳
腺癌患者(N=736)
• 既往内分泌治疗
NS = 无统计学差异
芙仕得的三种给药方案 250mg、250mg负荷剂量与500mg
250mg
250mg 第0天
250mg 第28天
250mg 每月
250mg负荷剂量
500mg 250mg 250mg 第0天 第14天 第28天
500mg
500mg 500mg 500mg 第0天 第14天 第28天
转移性乳腺癌 (MBC)：概述
• 在所有乳腺癌患者中，尽管大部分会接受辅助治疗，但是仍有30%-40% 会发展为转移性乳腺癌
转移部位 骨 软组织 肺实质 胸膜 肝 脑
占晚期乳腺癌的比例 59 – 73% 19 – 30% 62 – 71% 46 – 51% 35 – 65% 16 – 30%
中位生存 2+年 3+年
对照 0.01 0.1
1
10
三苯氧胺剂量 (mg/kg)
• 单用三苯氧胺增加子宫重量 • 三苯氧胺不完全阻断雌二醇的刺激作用
1. Wakeling A, Bowler J.Endocrinology 1987; 112:R7–R10. 2. Wakeling A et al. Cancer Res 1991; 51:3867–3873.
芙仕得500较AI 显著延长至肿瘤进展时间长达10个月
芙仕得 500mg
瑞宁得 1 mg
1.0
进展率 (%)
61.8
76.7
0.8
中位TTP (月)
23.4
13.1
无进展生存患者的比例
0.6
0.4
0.2
HR=0.66 95%CI=0.47-0.92
P=0.01
0.0
0
6 12 18 24
时间 (月)
绝经后晚期乳腺癌现有的内分泌治疗的选择
SERMs
(他莫昔芬)
绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的药物
AI
(瑞宁得)
大由剂于量耐雌受激性素问、题孕，激已素较与少雄使激用素
激素受体阳性患者理想的药物治疗
阻断雌激素受体
Faslodex Product Monograph.
无他莫昔芬及其他 SERMs的类雌激素样作用
尽管晚期乳腺癌的治疗已取得了一些重要进展，但中位总 生存期仍然较短(仅2-3年)
HER-2阳性乳腺癌因抗HER2药物的出现改善了生存期 TNBC的生存期几乎没有明显的改善 最常见的ER阳性乳腺癌自上世纪90年代初以来，总生存期没有
突破
Cardoso F, et al. The Breast 2012 in press.
R
后疾病进展
• 可测量/评估病灶
芙仕得500mg D0、14、28 q4w
芙仕得250mg q4w
主要终点 PFS
（无疾病进展）
• 主要入组标准：存在广泛肝和/或肺累及；既往或现有软脑膜转移史； >1次化疗或内分泌治疗
n=102
进展
随访
阿那曲唑1 mg
(1 mg p.o. 每日)
n=103
进展
随访
主要终点 • 临床获益率 次要终点 • 客观缓解率 • 至进展时间 • 缓解持续时间 • 临床获益持续时间 • 安全性
探索性终点 后续治疗最佳疗效 血清肿瘤标记物改变患者
中的后续临床结局
Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.
74.5
84.5
中位TTF (月)
17.6
12.7
0.8
治疗未失败患者的比例
0.6
0.4 HR=0.73
0.2 95%CI=0.54-1.00 P=0.05
芙仕得 (n=102) 瑞宁得 (n=103)
0.0 0
6 12 18 24 30 36 42 48
时间 (月)
Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.
NS
NS P=0.024
ER H评分均值±1SEM
60
40
20
0 安慰剂 (n=29)
50mg 芙仕得 (n=31)
125mg 芙仕得 (n=32)
250mg 20mg 芙仕得 他莫昔芬 (n=32) (n=32)
Robertson JFR, et al. Cancer Res 2001; 61:6739–6746.
FIRST研究：芙仕得500 vs AI
芙仕得500的临床获益率超过70%
OR=1.30; 95%CI=0.72-2.38 P=0.386
+5.6%
CBR (%)
74/102
Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.
69/103
FIRST研究：芙仕得500 vs AI
• 肿瘤激素受体状态、HER2状态 • 年龄、绝经状态、体能状态 • 疾病扩散的程度与部位
– 是否存在威胁生命的内脏侵犯？
• 诊断或既往治疗的时间
– 对既往治疗的疗效 – 治疗的类型
• 患者意愿
Rugo H, presented in 2011.
转移性乳腺癌的治疗：平衡疗效与安全性是关键
生存时间
生存质量