仿制药一致性评价

仿制药一致性评价
一：背景信息
1) 2016年2月6日，国务院颁布了国办发【2016】8号文件“国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见”，随后国家又在短时间内连续颁布了一系列关于仿制药一致性评价工作的相关文件和指南，真正拉开了仿制药产品质量和疗效一致性评价工作的序幕。

2) 根据国家仿制药一致性评价政策和时限要求，289种基本药物要求在2018年底完成评价，其他仿制药产品若能成为“首名”或“前三名”，对市场和经济意义重大。

否则，则存在较大风险失去市场甚至文号不保。

二：认识与建议
虽然国家提出了明确的时间要求和评价原则，但当前的法规并不具体，企业左右为难。

公司基于长期从事药政法规研究的工作经验，我们对本轮要求的认识如下：
1) 不等不靠、主动研究。

2) 要充分重视对产品的信息回顾与整理，重视仿制药评价的整体策划，为开展研究工作打基础。

3) 重视药学研究。

仿制药研究的重点是药学部分，也是国家评价仿制药质量的重要内容，CMC是重中之重，必须先行。

4) 时间紧迫
仿制药一致性评价，尤其是基本药物的评价看起来还有2年多时间，实际分解后留给企业的时间已经非常紧张，即使一切顺利也需要20-25个月。

5) 逐步开展，分段进行。

仿制药一致性评价是一个综合工程，链条长，费用高。

尤其是早年完成注册的产品，注册研究与申报资料更加薄弱，适合先初步摸索产品质量现状再进行系统深入的研究。

6) 仿制药一致性评价应分为四个阶段开展
三：优势与业绩
仿制药一致性评价工作是一个系统工程，需要完整的服务链条和资源配置，包括CMC研发实验室、动物GLP实验室、BE临床实验基地、生化分析实验室和注册服务团队，以及良好的公共资源，并且各个环节都要有经验丰富的技术团队与完善的质量管理体系，要经得起注册现场核查与临床现场核查。

1) 咨询拥有的优势包括以下几方面：
✔建立了高水平配置的国家级CMC研发实验室，拥有专业的研发人员和十多年药品研发经验，为中国三大医药技术研究成果转化平台之一，国家基本药物标准溶出度曲线制作承担单位之一；
✔合作动物GLP实验室，比格犬等大动物试验不是问题；
✔集团内拥有BE临床试验基地与通过FDA审计的生化分析实验室（海口、长春、南京3个BE基地），BE试验优先快速安排；
✔18年丰富经验的注册团队，轻松化解技术难题。

✔18年经验丰富的GMP顾问团队，帮助药企提升GMP体系，为工艺的稳定性提供保证。

2) 我们的成绩：
已完成近百个国内药品注册，有丰富的药品注册、变更经验。

CMC研究
✔迄今为止，已完成化学药品1-6类制剂品种共30多项的研究开发，包括注射用盐酸二甲弗林、注射用萘普生钠、注射用头孢美唑钠、喷昔洛韦注射液及氯化钠注射液（小针和输液），注射用盐酸大观霉素、氯雷他定片、盐酸氨溴索片、西吡氯铵含片、豆腐果苷分散片、银耳孢糖肠溶胶囊、羟丙甲纤维素滴眼液、复方聚甲酚磺醛软膏等品种。

✔受本所其它课题组或企业委托进行技术服务的制剂品种包括富马酸泰诺福韦酯胶囊、艾拉莫德胶囊、依博素胶囊、丙泊酚微乳、双唑泰软膏等。

✔目前正研发的制剂品种有一类新药盐酸博宁霉素外用冻干粉，改良型创新制剂替格瑞洛自微乳化口服纳米制剂、达比加群酯纳米混悬剂、盐酸博安霉素原位凝胶，以及阿哌沙班片、米铂冻干粉等。

✔申请制剂相关专利8项，其中5项已获授权。

BE试验
✔超过50个FDA BE研究经验
✔1个EMA BE研究经验
✔超过20个CFDA BE预实验和正式试验
项目经验（2016年签署的部分项目）
✔盐酸厄洛替尼
✔瑞舒伐他汀钙片
✔沙格列汀片
✔盐酸厄洛替尼片
✔富马酸替诺福韦二吡呋酯片
✔吉非替尼片
4. 我们能够提供的服务
1) 产品有效成份的BCS分类研究与确定
2) 参比制剂的选择指导与备案
3) 产品与参比制剂的体外溶出度研究与溶出曲线的比较研究
4) BCSⅠ类和Ⅲ类产品的溶解性与渗透性研究
5) 基于BCS分类的生物等效豁免研究
6) 仿制药处方与工艺开发
•参比制剂的处方拆解与反向工程
•仿制药处方调整与工艺开发
•仿制药工艺确定与转移
•三批中试产品的工艺验证
•仿制药质量标准建立与分析方法验证
7) 生物等效性豁免申请
•研究数据的分析与判断
•高渗透性的数据与文献支持材料搜集与整理
•体外溶出曲线提供与分析
• BE豁免申请策略、资料的编制与递交
• BE豁免申请审评过程的追踪与补充
8) 一致性评价涉及的动物试验所需要补充研究的内容
9) BE试验
• BE试验的策略制定与方案的起草
•人员招募与试验
•生化分析的方法开发与验证
•生化样品分析
•临床试验数据统计与分析
• BE注册资料的整理与递交
10) 一致性审评与审批
•审评、审批过程跟踪
•审评发补的补充
昨日（5月26日），国家食药监总局发布关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告，明确289个必须于2018年年底前完成一致性评价的化学药品仿制药口服固体制剂品种及其相应的规格。

逾期未完成的怎么办？按照此前的规定，不予再注册。

通知规定：
（一）化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种，均须开展一致性评价。

（二）凡2007年10月1日前批准上市的列入国家基本药物目录（2012年版）中的化学药品仿制药口服固体制剂（附件），原则上应在2018年底前完成一致性评价。

（三）上述第（二）款以外的化学药品仿制药口服固体制剂，企业可以自行组织一致性评价；自第一家品种通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业相同品种的一致性评价申请。

谁抢跑谁有三年市场独占权
这289个品种进行一致性评价的截止时间为2018年年底，在BE机构严重缺乏的情况下，这些品种压力非常大。

更重要的是，在招标降价严重，药企利润微薄，怎样承担得起数百万/品种的评价费用？所以，对于拥有这些品种的企业来说，确定要进行一致性评价的品种，是目前最为紧迫的任务。

此前，据赛柏蓝了解，由于资源紧张，目前已经有药企开始谈垄断医院BE资源，双方约定，该医院只做这家公司一家的BE实验，从文号上就挤压竞争对手。

所以，药企在筛选出品种的同时，对确定BE资源也应未雨绸缪。

此外，国家局还规定自第一家品种通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业相同品种的一致性评价申请。

相当于药监部门给药企三年的市场垄断权，这意味着，这些品种的一致性评价实际上也是迫在眉睫，因为谁率先完成了一致性评价，谁就抢得了市场三年独占权。

有了一致性评价的质量保证，对外资的过期原研药将形成直接冲击。

所以，未来两年半的时间对于有这289个品种的厂家来说，是关系生死的两年半。

需要做一致性评价品种最多的20药企
品种生死也事关药企的生死，对于有的药企来说，除了竞争对手的抢跑压力外，本身品种如何抉择也是个重要的选择题。

根据丁香园旗下的Insight数据库的统计，下面是一致性评价中，拥有药品批准文号最多的20家药企：
附：292个仿制药一致性评价产品清单（截至2016年3月5日）
序号药品通用名称剂型规格
1 复方磺胺甲噁唑片片剂
100mg:20mg（磺胺甲唑:甲氧苄啶）
400mg:80mg（磺胺甲唑:甲氧苄啶）
2 盐酸小檗碱片片剂每片含盐酸小檗碱30mg
3 诺氟沙星胶囊胶囊0.1g
4 甲硝唑片片剂0.2g
5 红霉素肠溶片肠溶片
0.125g（12.5 万单位）
0.25g（25 万单位）
6 异烟肼片片剂50mg 100mg 300mg
7 利福平胶囊胶囊
0.15g
0.3g
8 维生素B6片片剂10mg
9 维生素B2片片剂
5mg
10mg
10 盐酸雷尼替丁胶囊胶囊0.15g
11 布洛芬片片剂
0.1g
0.2g
12 对乙酰氨基酚片片剂0.5g
13 头孢氨苄胶囊胶囊
0.125g
0.25g
14 马来酸氯苯那敏片片剂每片重0.37g（含马来酸氯苯那敏1mg）
15 阿司匹林肠溶片肠溶片0.3g
16 卡托普利片
片剂12.5mg
片剂25mg
17 硝苯地平片片剂
5mg
10mg
50mg 52 酚酞片片剂
50mg
100mg
53 盐酸雷尼替丁片片剂0.15g
54 联苯双酯片片剂25mg
55 格列本脲片片剂 2.5mg
56 氯氮平片片剂
25mg
50mg
57 盐酸普萘洛尔片片剂10mg
58 硫酸阿托品片片剂0.3mg
59 奥美拉唑肠溶胶囊胶囊
10mg
20mg
60 呋喃妥因肠溶片片剂50mg
61 吡嗪酰胺片片剂0.25g
62 克拉霉素胶囊胶囊
0.125g
0.25g 63 硝酸异山梨酯片片剂5mg
64 苯巴比妥片片剂15mg 30mg 100mg
65 阿莫西林颗粒颗粒剂
0.125g
0.25g
66 艾司唑仑片片剂
1mg
2mg
67 尼莫地平片片剂
20mg
30mg
68 复方利血平片片剂已批准的所有规格
69 阿普唑仑片片剂0.4mg
70 格列吡嗪片片剂5mg
71 诺氟沙星片片剂0.1g
72 盐酸苯海拉明片片剂25mg
73 消旋山莨菪碱片片剂
5mg
10mg
74 呋塞米片片剂20mg
75 盐酸乙胺丁醇胶囊胶囊0.25g
76 枸橼酸铋钾颗粒颗粒剂每袋含0.11g 铋
77 盐酸氟桂利嗪胶囊胶囊5mg
78 阿奇霉素片片剂0.25g（25 万单位）
79 盐酸金刚烷胺片片剂0.1g
80 奋乃静片片剂
2mg
4mg
81 氟康唑胶囊胶囊
50mg
100mg
82 盐酸环丙沙星胶囊胶囊
0.25g
0.5g
83 盐酸溴己新片片剂8mg
84 盐酸维拉帕米片片剂40mg
85 氢化可的松片片剂
10mg
20mg
86 布洛芬胶囊胶囊
0.1g
0.2g
87 茶碱缓释片片剂0.1g
88 阿奇霉素胶囊胶囊0.25g（25 万单位）
89 螺内酯片片剂4mg 12mg 20mg
90 阿苯达唑胶囊胶囊0.1g
0.2g 91 辛伐他汀片片剂
10mg
20mg
92 制霉素片片剂10 万单位25 万单位50 万单位
93 熊去氧胆酸片片剂50mg
94 氯雷他定片片剂
5mg
10mg
95 盐酸地芬尼多片片剂25mg
96 盐酸美西律片片剂
50mg
100mg
97 复方甘草片片剂已批准的所有规格
98 克拉霉素片片剂
0.125g
0.25g
99 叶酸片片剂
0.4mg
5mg
100 利巴韦林片片剂0.1g
101 醋酸甲萘氢醌片片剂
2mg
4mg
102 法莫替丁片片剂20mg
103 胶体果胶铋胶囊胶囊50mg（以铋计）
104 磷酸氯喹片片剂
75mg
250mg
105 复方地芬诺酯片片剂盐酸地芬诺酯2.5mg，硫酸阿托品25μg 106 替硝唑片片剂0.5g
107 盐酸哌唑嗪片片剂
1mg
2mg
108 口服补液盐散散剂已批准的所有规格
109 吲达帕胺片片剂 2.5mg 110 乳酶生片片剂
0.15g
0.3g 111 盐酸胺碘酮片片剂0.2g 112 丙硫氧嘧啶片片剂
50mg
100mg 113 盐酸地尔硫卓片片剂30mg 114 盐酸赛庚啶片片剂2mg
115 阿莫西林克拉维酸钾片片剂阿莫西林:克拉维酸=2:1 阿莫西林:克拉维酸=4:1 阿莫西林:克拉维酸=7:1
116 阿昔洛韦片片剂0.2g 117 甲状腺片片剂40mg
118 己烯雌酚片片剂0.5mg 1mg 2mg
119 阿奇霉素颗粒颗粒剂0.1g（10万单位）120 甲硝唑胶囊胶囊0.2g
121 口服补液盐散散剂已批准的所有规格122 对氨基水杨酸钠肠溶片肠溶片0.5g
123 格列美脲片片剂
1mg
2mg
124 枸橼酸铋钾胶囊胶囊0.3g（含0.11g铋）125 氨苯蝶啶片片剂50mg
126 阿莫西林片片剂
0.125g
0.25g
127 苯磺酸氨氯地平片片剂5mg
128 吡喹酮片片剂0.2g
129 布洛芬缓释胶囊缓释胶囊0.3g
4mg
130 醋酸甲羟孕酮片片剂
0.1g
0.25g
0.5mg
131 氯硝西泮片片剂
2mg
132 别嘌醇片片剂0.1g
0.125g（12.5万单位）133 红霉素肠溶胶囊肠溶胶囊
0.25g（25万单位）
25mg
134 酒石酸美托洛尔片片剂
50mg
0.125g
135 克拉霉素颗粒颗粒剂
0.25g
136 盐酸多塞平片片剂25mg
50mg
137 氟康唑片片剂
100mg
138 格列吡嗪胶囊胶囊5mg
139 环孢素软胶囊软胶囊已批准的所有规格
5mg
140 马来酸依那普利片片剂
10mg
141 硫酸亚铁片片剂0.3g
142 枸橼酸他莫昔芬片片剂10mg
143 甲巯咪唑片片剂5mg
144 秋水仙碱片片剂0.5mg
145 硝酸甘油片片剂0.5mg
146 盐酸苯海索片片剂2mg
147 碳酸锂片片剂0.25g
148 吡嗪酰胺胶囊胶囊0.25g
149 丙戊酸钠片片剂0.1g
167 奥美拉唑肠溶片肠溶片剂
20mg 168 地红霉素肠溶片肠溶片剂
0.125g
0.25g 169 利培酮片片剂
1mg
2mg 170 柳氮磺吡啶肠溶片肠溶片0.25g 171 蒙脱石散散剂3g
172 腺苷钴胺片片剂0.25mg 173 阿法骨化醇软胶囊软胶囊
0.25μg
0.5μg 174 阿昔洛韦胶囊胶囊0.2g 175 氨茶碱缓释片缓释片0.1g 176 司莫司汀胶囊胶囊
10mg
50mg
177 替加氟胶囊胶囊50mg 100mg 200mg
178 缬沙坦胶囊胶囊80mg
179 盐酸氨溴索片片剂30mg
180 盐酸二甲双胍肠溶片肠溶片
0.25g
0.5g
181 多潘立酮片片剂10mg
182 氨苯砜片片剂
50mg
100mg
183 地红霉素肠溶胶囊肠溶胶囊
0.125g
0.25g
184 地塞米松片片剂0.75mg
185 多巴丝肼胶囊胶囊0.25g（0.2g:0.05g）（左旋多巴:苄丝肼）
0.125g（0.1g:0.025g）（左旋多巴:苄丝肼）186 氯化钾缓释片缓释片0.5g
187 尼尔雌醇片片剂1mg 2mg 5mg
188 齐多夫定胶囊胶囊100mg
189 巯嘌呤片片剂
25mg
50mg
190 盐酸昂丹司琼片片剂
4mg
8mg
191 乙胺嘧啶片片剂 6.25mg
192 阿立哌唑片片剂
5mg
10mg
193 布洛芬颗粒颗粒剂
0.1g
0.2g
194 富马酸比索洛尔胶囊胶囊
2.5mg
5mg
195 枸橼酸铋钾片片剂0.3g（含0.11g铋）196 华法林钠片片剂已批准的所有规格197 磷酸伯氨喹片片剂13.2mg
198 马来酸氨氯地平片片剂5mg
199 奈韦拉平片片剂200mg
200 齐多夫定片片剂
300mg
100mg
201 双氯芬酸钠缓释胶囊缓释胶囊
50mg
100mg
202 盐酸吗啡片片剂已批准的所有规格203 佐匹克隆片片剂
3.75mg
7.5mg
204 法莫替丁胶囊胶囊20mg
15mg
205 磷酸可待因片片剂
30mg
206 羟基脲片片剂0.5g
207 石杉碱甲片片剂50μg
0.125g
208 头孢呋辛酯胶囊胶囊
0.25g
0.2g
209 盐酸左氧氟沙星胶囊胶囊
0.5g
210 吲达帕胺缓释片缓释片 1.5mg
211 口服补液盐散剂已批准的所有规格
50mg
212 硫唑嘌呤片片剂
100mg
125mg:31.25mg（4:1）（阿莫西林:克拉维酸）213 阿莫西林克拉维酸钾颗粒颗粒剂
200mg:28.5mg（7:1）（阿莫西林:克拉维酸）
0.5mg
214 白消安片片剂
2mg
215 布洛芬缓释片缓释片0.3g
25mg
216 富马酸喹硫平片片剂
100mg
217 硫酸亚铁缓释片缓释片0.45g
218 氯化钾颗粒颗粒剂已批准的所有规格
50mg
219 鞣酸小檗碱片片剂
100mg
220 司他夫定胶囊胶囊已批准的所有规格
221 替硝唑胶囊胶囊0.5g
0.25g
222 盐酸二甲双胍肠溶胶囊肠溶胶囊
0.5g
223 奥美拉唑钠肠溶片肠溶片10mg
224 苯唑西林钠胶囊胶囊0.25g
0.125g（12.5万单位）225 琥乙红霉素胶囊胶囊
0.25g（25万单位）226 甲氨蝶呤片片剂 2.5mg
227 聚乙二醇4000散散剂已批准的所有规格
0.5mg
228 劳拉西泮片片剂
1mg
229 磷霉素氨丁三醇散散剂 3.0g
230 硫酸吗啡片片剂已批准的所有规格231 石杉碱甲胶囊胶囊50μg
50mg
232 双氯芬酸钠缓释片缓释片剂
100mg
0.25g
233 头孢拉定片片剂
0.5g
20mg
234 硝苯地平缓释片缓释片
30mg
235 盐酸阿米替林片片剂25mg
236 盐酸氨溴索分散片分散片30mg
237 盐酸布桂嗪片片剂30mg
238 盐酸吗啡缓释片缓释片已批准的所有规格239 盐酸帕罗西汀片片剂20mg
240 盐酸坦洛新缓释胶囊缓释胶囊0.2mg
0.25μg
241 阿法骨化醇胶囊胶囊
0.5μg
0.25μg
242 阿法骨化醇片片剂
0.5μg
243 阿卡波糖片片剂50mg
244 阿立哌唑口腔崩解片口腔崩解片5mg
245 阿莫西林克拉维酸钾片片剂阿莫西林:克拉维酸=7:1
246 苯唑西林钠片片剂0.25g
247 复方炔诺酮片片剂已批准的所有规格
248 复方左炔诺孕酮片片剂已批准的所有规格
2.5mg
249 富马酸比索洛尔片片剂
5mg
250 利巴韦林胶囊胶囊0.1g
251 硫酸吗啡缓释片缓释片已批准的所有规格
25mg
252 硫酸氢氯吡格雷片片剂
75mg
253 麦角胺咖啡因片片剂酒石酸麦角胺1mg，无水咖啡因100mg
5mg
254 氢溴酸山莨菪碱片片剂
10mg
0.2g
255 乳酸左氧氟沙星片片剂
0.5g
50mg
256 双氯芬酸钠缓释胶囊缓释胶囊
100mg
50mg
257 双氯芬酸钠缓释片缓释片
100mg
258 维A酸片片剂10mg
259 溴吡斯的明片片剂60mg
260 盐酸氨溴索胶囊胶囊30mg
0.25g
261 盐酸二甲双胍胶囊胶囊
0.5g
262 左甲状腺素钠片片剂50μg
263 对乙酰氨基酚颗粒颗粒剂0.1g
264 阿卡波糖胶囊胶囊50mg
265 阿莫西林克拉维酸钾片片剂阿莫西林:克拉维酸=4:1
266 阿奇霉素颗粒颗粒剂0.1g（10 万单位）
267 醋酸甲地孕酮片片剂已批准的所有规格
0.1g
268 醋酸甲羟孕酮胶囊胶囊
0.25g
269 醋酸泼泥松片片剂5mg
10mg
270 醋酸氢化可的松片片剂
20mg
0.25g（0.2g:0.05g）（左旋多巴:苄丝肼）271 多巴丝肼片片剂
0.125g（0.1g:0.025g）（左旋多巴:苄丝肼）272 复方醋酸甲地孕酮片片剂已批准的所有规格
273 复方利血平氨苯蝶啶片片剂已批准的所有规格
274 复方磷酸萘酚喹片片剂已批准的所有规格
275 琥珀酸亚铁片片剂0.1g
276 环孢素胶囊胶囊已批准的所有规格
277 环磷酰胺片片剂50mg
278 马来酸多潘立酮片片剂10mg
279 米索前列醇片片剂200μg
280 炔雌醇片片剂已批准的所有规格
0.125g
281 乳糖酸克拉霉素片片剂
0.25g
50mg
282 双氯芬酸钠缓释胶囊缓释胶囊
100mg
50mg
283 双氯芬酸钠缓释片缓释片
100mg
20mg
284 硝苯地平缓释片缓释片
30mg
285 盐酸克林霉素片片剂0.15g
5mg
286 盐酸氯雷他定胶囊胶囊
10mg。