第四节 α2激动剂

第四节α-肾上腺素受体激动剂（Alpha-Adrenergic Agonists）

一、盐酸可乐定（clonidine Hydrochloride）

可乐定是中枢α2-去甲肾上腺素受体激动剂，可以优先激动下丘脑及延脑的中枢突触前α2受体，抑制大脑的内源性去甲肾上腺素释放。减少中枢交感神经冲动传出，从而抑制外周交感神经活动。近年来的一些研究认为脑内去甲肾上腺素系统在注意缺陷多动障碍的病理机制中具有重要作用。

（一）药代动力学

本品口服后70%～80%吸收，并很快分布到各器官，组织内药物浓度比血浆中高，能通过血脑屏障蓄积于脑组织。蛋白结合率为20%～40%。口服本品后半小时到1小时发挥作用，3～5小时血药浓度达峰值，一般为1.35ng/ml，作用持续时间6～8小时。消除半衰期为12.7(6～23)小时，肾功能不全时延长。在肝脏代谢，约50%吸收的剂量经肝内转化。40%～60%以原形于24小时内经肾排泄，20%经肝肠循环由胆汁排出。

（二）禁忌症

对可乐定过敏者禁用。有心血管疾病者是相对禁忌症，使用时需要进行密切监测。不能用于有抑郁症状或抑郁症病史、抑郁症家族史或双向情感障碍家族史的儿童少年。

（三）药物相互作用

1．与乙醇、巴比妥类或镇静药等中枢神经抑制药合用，可加强中枢抑制作用。2．与其他降压药合用可加强降压作用。

3．与β受体阻滞剂合用后停药，可增加可乐定的撤药综合征危象，故宜先停用β受体阻滞剂，再停可乐定。

4．与三环类抗抑郁药合用，减弱可乐定的降压作用。可乐定须加量。

5．与非甾体类抗炎药合用，减弱可乐定的降压作用。

可乐定与哌甲酯合用

1995年美国媒体报道了3名儿童服用哌甲酯与可乐定后死亡，但美国食品药品管理局并未将此事通知临床医师，Popper认为这两者间的关系非常不能确定。之后有许多报道，均认为没有令人信服的证据说明两者间的关系。Popper (1995)和Swanson(1995)都认为可乐定与哌甲酯联合用于治疗ADHD是安全的，

但还缺乏系统的研究。因此临床医师在使用前需要谨慎的评估用药风险。

（四）不良反应

1. 可乐定对心电图的影响

有许多研究报告了可乐定对儿童少年心电图的影响，结果认为，开始可乐定治疗前应该做心电图检查，大约14％儿童少年行为障碍患者有心电图异常。可乐定一般不会出现有临床意义的心脏副作用。但是要注意特例情况。在治疗过程中要对心电图进行监测。其它心血管副作用如血压过低等通常没有临床意义。

2. 可乐定还可能加重或诱发抑郁症状。临床医师须监测可能由药物引起的继发性抑郁。

3. 其它不良反应大多轻微，并随用药过程而减轻。可乐定在儿童中使用的常见副作用是镇静。其它常见副作用有：口干(与剂量有关)，昏睡，头晕，精神抑郁，便秘和镇静，性功能降低和夜尿多，瘙痒，恶心、呕吐，失眠，荨麻疹、血管神经性水肿和风疹，疲劳，直立性症状，紧张和焦躁，脱发，皮疹，厌食和全身不适，体重增加，头痛，乏力，戒断综合征，短暂肝功能异常。

（五）盐酸可乐定在儿童少年中使用指南

开始治疗时在临睡前用药，可以改善睡眠。开始用药的4~6周镇静作用较强，之后逐渐耐受。由于其半衰期较短，每天需要用药3~4次。用药次数较少可能出现疗效下降或撤药反应。以下是推荐的用药指南：

筛查：心血管疾病是可乐定治疗儿童行为问题的禁忌症。窦房结和房室结疾病以及肾脏疾病是相对禁忌症。

脉搏和血压：测量基线脉搏和血压，在药物加量过程中，每周进行监测。维持治疗期每4～6周复查。出现与治疗相关的症状时要进行全面评估。

心电图：窦性心动过缓，心房心室损害，心脏传导阻滞和QRS间期大于120毫秒要排除心脏科问题。可乐定足量时的心电图要与基线心电图进行比较，监测心电图变化。

剂量滴定：可乐定需要逐渐剂量滴定，加量速度不要超过每3天0.05mg。可乐定突然停药时会出现高血压、紧张、激惹等撤药反应，应该逐渐减量，在2～4天内减完，可以避免撤药反应。

（六）可乐定在儿童少年精神科的使用适应症

2008年中国食品药品监督管理局批准可乐定透皮贴片用于治疗儿童少年发声与多种运动联合抽动障碍。贴剂有1mg、2 mg和3mg三种剂型。起始剂量1mg/片·周，按体重逐渐增加剂量，最大剂量不超过2mg/片×3片。可乐定片剂有0.1mg，0.2 mg，0.3mg三种剂型。

相关报告

可乐定治疗抽动障碍

从70年代开始，国外学者开始在精神科领域应用可乐定治疗抽动障碍。从大量开放研究、回顾性调查及少数对照研究得到的资料分析，α2肾上腺素能激动剂可以改善儿童及青少年的抽动和ADHD症状。治疗抽动秽语综合征的有效率约50％，服药后4～6周行为症状得到最大改善，极少数没有疗效。可乐定被认为是儿童少年抽动障碍常规治疗无效或不能耐受时的可选择药物。

Cohen et al（1980）描述了可乐定治疗的五个阶段反应：

第1阶段：几小时或几天，病人感觉较镇静，愤怒减少，可以更好地控制情绪；

第2阶段：大约服药后3~4周，（通常达到治疗剂量3~4ug/kg/d，0.15mg/d）强迫行为减少，可以更好的控制行为，运动和发生抽动减少；

第3阶段：大概在第三个月，症状处于稳定期；

第4阶段：开始服药5个月或更长时间，剂量增加至4~6ug/kg/d，（0.30mg/d）需要继续用药，维持临床症状的改善；

第5阶段：可能出现可乐定耐受，需要增加药物剂量。

Bruun（1983）提出可乐定治疗Tourette’s综合症的处方指南：起始剂量：儿童可乐定口服0.025mg/d, 每日2次；少年0.05mg/d，每日2次。药物滴定速度不要超过0.05mg/周；药物缓慢加量可以减少副作用的发生。常用剂量

0.25~0.45mg/d。因病情需要，剂量可以超过0.5mg/d，但副作用发生较高（打瞌睡，疲倦，眩晕，头痛，失眠和激惹）。即使剂量很低也可能出现瞌睡，建议等瞌睡缓解后再继续加量。有些病人在服药4~5小时后，疗效下降，因此每日需服药3~4次。

杜亚松等报告了可乐定透皮贴剂治疗抽动障碍的随机、双盲、安慰剂平行