[医学]药物基因组学的临床应用
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
1.Mol Med 2002;7:201-4; 2.JAMA 1998;279:1200-5; Ingelman-Sundberg M. Int Med, 2001; Pirmohamed M, Park, B K, Trends in Pharmacological Sciences, June 2001
将多耗费3-8倍的时间才能从琥珀酰胆碱作用中恢复。纯合
子病人则需要多耗费60倍的时间来恢复。
• 恶性高热
•
——儿童发生率1:15,000
成人发生率1:50,000
•
——恶心高热的发生与RYR1基因的变异有关，约50%的
病例涉及到这种基因变异
10
红发的人和MAC
• 有黑皮质素-1受体的小鼠与对照小鼠相比需要更高浓度的 MAC1
4
不良药物反应的影响
Meta-分析显示:1966-1996年间，严重 ADR的发生率为6.7%，不包括用药错 误
ADRs使住院期平均延长1-4天，使每位 病人多花费约$2300-5600
据估计药物遗传学因素是10-20% 的 ADRs产生的主要原因，并且是另外 15-40%的ADRs的引发因素之一。
ACE-抑制剂
10-30%
Beta 阻滞剂
15-35%
他汀类药物
10-60%
抗抑郁药: 选择性5羟色胺再吸收抑制剂 三环类抗抑郁药
10-25% 20-50%
3
不良药物反应
大多数的主要药物仅对25-60%的病人有效
在美国每年有超过200万例的不良药物反应 ，并有10万例死亡
US医疗保健系统每年要因ADRs花费近一千 亿美元
5
死亡风险率对照
1 in 107
Increasing Fatality Risk (annual) 1 in 106 1 in 105 1 in 104 1 in 103
1 in 102
Lightning
Plane Crash
MurderCar Crash
Pharmacogenetics
Fatal reaction to a prescribed drug
12
种Biblioteka Baidu和MAC
• 入选90个ASA 1 和2的 以色列患者. • 实验对象来自三个犹太种群：欧洲人，东方人和高加
索人 • 在切口之前令七氟烷的浓度为2%保持十分钟，观察
3cm切口时病人的体动情况。根据体动情况以0.2% 的幅度对气体浓度进行上下调整。 • 控制其他易混淆因素
Ezri T et al. Anesthesiology 2007;107:9-14
13
种族和MAC
通过两种不同的方法分析犹太种族个体内七氟烷P50的水平。数据置信区间为95%。不同方法所得p50含 量都有显著不同。
14
细胞色素P-450 (CYP2D6)
• (CYP2D6)代谢与美国每年的1.89亿例处方有关。
• 已经有约100种遗传性变型被鉴定，其中大部分可能导致活 性的降低。
Source: Consumer Reports, 9/99
6
专用名称和术语
• SNP-单核苷酸多态性。单碱基替换，如G到C，A到T等
• 特殊的碱基替换 A118G
• “-”表示在上游区或启动子所在区域
• 一种氨基酸替换另一种氨基酸 Ser181Tyr
• ＣＹＰ细胞色素P450 (CYP2D6*2)
• 也可能由于基因复制而提高活性
• 出现了4种表型：
•
微弱水平代谢；
•
中间水平代谢；
•
较强的代谢；
•
急速代谢
• 环境因素也可影响其活性
15
因基因型不同导致药物浓度的差别
Metabolizer Status Genotype
Response to average daily dose
Ultra rapid
1 Lazarou J et al. JAMA 1998;279:1200-5; 2 Rodriguez-Mongulo r et al
Pharmacoeconomics 2003:21:623-50; Pirmohamed M, Park, B K, Trends in
Pharmacological Sciences, June 2001
3.有效性问题 无法快速的确定药物功能 药效被其它作用掩盖
4.非紧急应用（初步） 充分的时间允许完成检测 如果预期的基因分型标准化，则要避免
非急诊用药
8
基因组学和麻醉剂
9
经典的麻醉剂药物基因组研究
• 拟胆碱酯酶不足
•
——适用于琥珀酰胆碱和美维库铵
•
——拟胆碱酯酶Asp70Gly多态性导致酶的低效。病人
• 1A2, 2D6, 3A4等 ： 不同的酶通路 的A亚型的第二种通道
1A2表示CYP1
• *1, *2, *3 等：多态性根据发现顺序不同而排序 *1 表示传统野生型
7
使得基因分型有意义的标准
1. 缩窄治疗窗 精确的药物水平临界 可与药物治疗监测结合起来
2.显著的副作用 副作用可能带来重大的伤害 副作用可能导致高额的治疗费用
红发的人和MAC
Anesthetic requirement for individual participants (circles) with group means (squares) and 95%
confidence intervals.
1 Liem E et al. Anesthesiology 2004; 101:279-83;
• 人类的红发起因于MC1R基因的多态性 • 一项研究正在进行：对十个亮红色头发的妇女和十个深
色头发妇女进行比较 • 白昼的周期，月经周期以及吸烟等众多因素都对此有影
响2 • 应用 Dixon up-and-down 方法结合电刺激来观察地氟烷
水平对运动的影响 • 也通过测量真黑素、褐黑素的浓度。
1 Xing Y et al. Anesthesiology 2004;101:544-6; 2 Liem E et al. Anesthesiology 2004; 101:279-83; 11
药物基因组学的临床应用
1
目的
• 讨论药物基因组学的基本概念和潜在用途
• 回顾SNPs的概念
• 通过回顾临床实验来观察基因变异产生的效应
•
——麻醉剂
•
——术后恶心呕吐
•
——疼痛
• 讨论临床应用以及测试
• 药物基因组学的前景
2
当前的医疗实践可能导致无效的治疗
目前市场上的药物疗效有限
心血管药物:
% 无效应者
将多耗费3-8倍的时间才能从琥珀酰胆碱作用中恢复。纯合
子病人则需要多耗费60倍的时间来恢复。
• 恶性高热
•
——儿童发生率1:15,000
成人发生率1:50,000
•
——恶心高热的发生与RYR1基因的变异有关，约50%的
病例涉及到这种基因变异
10
红发的人和MAC
• 有黑皮质素-1受体的小鼠与对照小鼠相比需要更高浓度的 MAC1
4
不良药物反应的影响
Meta-分析显示:1966-1996年间，严重 ADR的发生率为6.7%，不包括用药错 误
ADRs使住院期平均延长1-4天，使每位 病人多花费约$2300-5600
据估计药物遗传学因素是10-20% 的 ADRs产生的主要原因，并且是另外 15-40%的ADRs的引发因素之一。
ACE-抑制剂
10-30%
Beta 阻滞剂
15-35%
他汀类药物
10-60%
抗抑郁药: 选择性5羟色胺再吸收抑制剂 三环类抗抑郁药
10-25% 20-50%
3
不良药物反应
大多数的主要药物仅对25-60%的病人有效
在美国每年有超过200万例的不良药物反应 ，并有10万例死亡
US医疗保健系统每年要因ADRs花费近一千 亿美元
5
死亡风险率对照
1 in 107
Increasing Fatality Risk (annual) 1 in 106 1 in 105 1 in 104 1 in 103
1 in 102
Lightning
Plane Crash
MurderCar Crash
Pharmacogenetics
Fatal reaction to a prescribed drug
12
种Biblioteka Baidu和MAC
• 入选90个ASA 1 和2的 以色列患者. • 实验对象来自三个犹太种群：欧洲人，东方人和高加
索人 • 在切口之前令七氟烷的浓度为2%保持十分钟，观察
3cm切口时病人的体动情况。根据体动情况以0.2% 的幅度对气体浓度进行上下调整。 • 控制其他易混淆因素
Ezri T et al. Anesthesiology 2007;107:9-14
13
种族和MAC
通过两种不同的方法分析犹太种族个体内七氟烷P50的水平。数据置信区间为95%。不同方法所得p50含 量都有显著不同。
14
细胞色素P-450 (CYP2D6)
• (CYP2D6)代谢与美国每年的1.89亿例处方有关。
• 已经有约100种遗传性变型被鉴定，其中大部分可能导致活 性的降低。
Source: Consumer Reports, 9/99
6
专用名称和术语
• SNP-单核苷酸多态性。单碱基替换，如G到C，A到T等
• 特殊的碱基替换 A118G
• “-”表示在上游区或启动子所在区域
• 一种氨基酸替换另一种氨基酸 Ser181Tyr
• ＣＹＰ细胞色素P450 (CYP2D6*2)
• 也可能由于基因复制而提高活性
• 出现了4种表型：
•
微弱水平代谢；
•
中间水平代谢；
•
较强的代谢；
•
急速代谢
• 环境因素也可影响其活性
15
因基因型不同导致药物浓度的差别
Metabolizer Status Genotype
Response to average daily dose
Ultra rapid
1 Lazarou J et al. JAMA 1998;279:1200-5; 2 Rodriguez-Mongulo r et al
Pharmacoeconomics 2003:21:623-50; Pirmohamed M, Park, B K, Trends in
Pharmacological Sciences, June 2001
3.有效性问题 无法快速的确定药物功能 药效被其它作用掩盖
4.非紧急应用（初步） 充分的时间允许完成检测 如果预期的基因分型标准化，则要避免
非急诊用药
8
基因组学和麻醉剂
9
经典的麻醉剂药物基因组研究
• 拟胆碱酯酶不足
•
——适用于琥珀酰胆碱和美维库铵
•
——拟胆碱酯酶Asp70Gly多态性导致酶的低效。病人
• 1A2, 2D6, 3A4等 ： 不同的酶通路 的A亚型的第二种通道
1A2表示CYP1
• *1, *2, *3 等：多态性根据发现顺序不同而排序 *1 表示传统野生型
7
使得基因分型有意义的标准
1. 缩窄治疗窗 精确的药物水平临界 可与药物治疗监测结合起来
2.显著的副作用 副作用可能带来重大的伤害 副作用可能导致高额的治疗费用
红发的人和MAC
Anesthetic requirement for individual participants (circles) with group means (squares) and 95%
confidence intervals.
1 Liem E et al. Anesthesiology 2004; 101:279-83;
• 人类的红发起因于MC1R基因的多态性 • 一项研究正在进行：对十个亮红色头发的妇女和十个深
色头发妇女进行比较 • 白昼的周期，月经周期以及吸烟等众多因素都对此有影
响2 • 应用 Dixon up-and-down 方法结合电刺激来观察地氟烷
水平对运动的影响 • 也通过测量真黑素、褐黑素的浓度。
1 Xing Y et al. Anesthesiology 2004;101:544-6; 2 Liem E et al. Anesthesiology 2004; 101:279-83; 11
药物基因组学的临床应用
1
目的
• 讨论药物基因组学的基本概念和潜在用途
• 回顾SNPs的概念
• 通过回顾临床实验来观察基因变异产生的效应
•
——麻醉剂
•
——术后恶心呕吐
•
——疼痛
• 讨论临床应用以及测试
• 药物基因组学的前景
2
当前的医疗实践可能导致无效的治疗
目前市场上的药物疗效有限
心血管药物:
% 无效应者