第5讲 抗感染免疫

全球消灭天花
Ali Maali
天花 smallpox
为什么能消灭天花病毒？



人是天花病毒的唯一宿主 只引起急性感染，感染的结局：死亡或 终身免疫 病毒具有高免疫原性，疫苗能诱导高效 保护作用
人类与病原微生物的斗争
人类和传染病的斗争从无暂停之 时,宣布消灭的传染病仅天花一 种。 新的传染病不断涌现 传统传染病仍在威胁人类
一、固有性抗感染免疫

Leabharlann Baidu
屏障作用：体表屏障和内部屏障 正常体液中的抗菌物质 吞噬细胞、中性粒细胞、单核-巨噬细胞、 NK细胞等
1、屏障结构
1,皮肤和粘膜的屏障作用
2、固有免疫体液分子



补体系统 防御素 溶菌酶 抗菌肽 急性期蛋白 其他分子如NO，氧自由基，脂质介质等 细胞因子

3,NLR

NLRs由C-端富含亮氨酸重复区、中间核苷酸 结合和寡聚化区（NOD),和N-端效应区组成
NLR：分类
Cell Mol Life Sci. 2011;68(5):765-83..
3,NLR:NOD2 信号转导
Science 15 January 2010: 286-290
3，NLR：inflammasome（炎性体）
Annu. Rev. Immunol. 2011. 29:707–35
Cytosolic DNA–sensing system
固有免疫的生物学功能：防御作用
固有免疫的生物学功能：炎症反应
固有免疫的生物学功能：激活 和调节适应性免疫应答
固有免疫的生物学功能

3，对适应性免疫的激活和调节作用
2）视黄酸诱导基因I样受体（RLRs）
2）视黄酸诱导基因I样受体（RLRs）
Immunological Reviews ,2009 ; 227: 75–86
2）RLR介导的信号转导途径
Immunity,2008:735
3,NOD样受体(NLR)
NOD样受体 （Nucleotide-binding Oligomerization Domain [NOD]-Like Receptor, NLR）或核 苷酸结合寡聚化和富含亮氨酸重复序列受 体或（ Nucleotide-binding Oligomerization Domain [NOD]- and Leucine-rich repeats containing Receptors)
Fig. Overview TLR9 interactions and signaling
Functional Consequences of TLR Signaling Current Opinion in Virology 2011, 1:447–454
2）RLRs(视黄酸诱导基因1样家族)
视黄酸诱导基因1 黑色素瘤分化相关分子-5
2）RLR


RIG-I的配体 ：dsRNA中的5′ 三磷酸– ssRNA ；RNA聚合酶 III (Pol III)的转录 产物RNA:能识别ssRNA viruses和一些 dsDNA viruses. MDA5 ：较长的dsRNA结构，一般存在 于感染（+）ssRNA 病毒感染的细胞质中.
1，病原相关分子模式

是一类病原微生物进化中保守的抗原分 子，即不同病原体中相应的特定结构的 分子，这些分子大多数病原微生物所共 有的组成性表达的分子，结构保守，称 为病原相关分子模式(pathogenassociated molecular pattern,PAMP)，
1，病原相关分子模式：特点
抗感染免疫
(Infection and immunity)
浙江大学免疫学研究所 陈建忠
天花

smallpox
1796年5月14日
Jenner给一名8岁男
孩James Philips第
一次成功地接种了
牛痘疫苗
天花

smallpox

1977年10月26日最后一名自然 感染的索马里病人被治愈 1978年8月英国伯明翰大学发生 实验室感染事件，一名女工作人 员成为最后一例天花牺牲者 1980年5月8日世界卫生大会宣布
TLR2和TLR4信号转导途径
TLR4活化效应
TLR3信号转导途径
Antiviral Signaling Through Pattern Recognition Receptors J. Biochem. 141, 137–145 (2007)
TLR7/8/9信号转导途径
Antiviral Signaling Through Pattern Recognition Receptors J. Biochem. 141, 137–145 (2007)
• TLR：Toll样受体 • CLR：C型凝集素受体
• RLR:：RIG-I–样受体 • NLR：NOD样受体
• Collectins(胶原凝集素)， Ficolins（纤维胶原蛋白）， Pentraxins（正五聚蛋白）
Cell,2012,148:1284
1）Toll样受体

Toll 样受体(Toll-like receptor, TLRs) 就 是一种模式识别受体，识别病原微生物 进化中保守分子，如脂多糖(LPS)、肽聚 糖、酵母多糖以及病原微生物的核酸等 等。

Global summary of the AIDS epidemic 2012
Number of people living with HIV People newly infected with HIV in 2012 AIDS deaths in 2012
Total Adults Women Children (<15 years)

炎性体是由多种蛋白组成的复合体，具有激活 炎症性半胱天冬酶，并促进IL-1的分泌。
Tschopp et al (2002): inflammasome as a platform triggering activation of inflammatory caspases and secretion of IL-1beta
35.3 million 32.1 million 17.7 million 3.3 million
Total Adults Children (<15 years)
2.3 million [2.4 million–2.9 million] 2.0 million [2.1 million–2.5 million] 260 000 [340 000–450 000]
主要内容
抗感染免疫的组成 固有免疫应答 适应性免疫应答

抗感染免疫时相
抗感染免疫
固有免疫和适应性免疫的组成及主要特点
固有性免疫 组成 细胞：吞噬细胞、NK细胞、 NKT细胞、 γδ T细胞、B-1细胞及构成体表、体内屏 障的上皮细胞和其他组织细胞 体液分子：补体、溶菌酶、防御素、急性 期蛋白、细胞因子等 即刻～96小时内 适应性免疫 细胞：T细胞、B细胞、 APC
3、免疫细胞

吞噬细胞 NK细胞 γδT细胞 NKT细胞 树突状细胞 B1细胞 肥大细胞
单核巨噬细胞
单核吞噬细胞
中性粒细胞

。
其他细胞

嗜酸性粒细胞 嗜碱性粒细胞 肥大细胞
4,固有免疫细胞的识别机制
2011年度诺贝尔医学奖：Bruce A. Beutler and Jules A. Hoffmann “for their discoveries concerning the activation of innate immunity” ；Ralph M. Steinman "for his
3，NLR：炎性体

固有免疫细胞如单核巨噬细胞、树突状 细胞（dendritic cells）和上皮细胞等其 他类型细胞在发生细菌、病毒、真菌或 寄生虫感染时激活炎性体并诱导IL-1的分 泌。
3，NLR：炎性体激活剂
3，NLR：炎性体类型
3，NLR：inflammasome 活化
Activation of caspase-1
Secretion of IL-1
炎性体活化的机制
Annu. Rev. Immunol. 2011. 29:707–35
炎性体激活后的生物学效应
Caspase 1 effector mechanisms.
炎性体激活后的生物学效应
Annu. Rev. Immunol. 2011. 29:707–35
Total Adults Children (<15 years)
1.6 million [1.6 million–1.9 million] 1.4 million [1.4 million–1.6 million] 210 000 [220 000–290 000]
近十年来新发现病原体
年份 1997 1999 2003 2005 2009 2013 病 原 A型流感病毒（H5N1） 西尼罗河样病毒 SARS病毒 禽流感 流感病毒 H7N9禽流感 疾 病 流感 脑炎 SARS 流感 流感 流感
病毒PAMPs
2，模式识别受体
模式识别受体(pattern recognition receptor, PRR)是一类主要表达在天然免疫细胞表面、非 克隆性分布、可识别一种或多种PAMP的识别 分子。 特征 1)较少多样性 2)非克隆性分布 3)介导快速生物学反应

（一）PRR的组成
跨模型 胞内型 分泌型
discovery of the dendritic cell and its role in adaptive immunity".
固有免疫识别的理论
Polly Matzinger
名词



病原体相关模式分子(Pathogen· associated molecular patterns，PAMPs)； 微生物相关模式分子（Microbe associated molecular patterns ，MAMPs) 损伤（危险）相关的模式分子 （Damage/Danger associated molecular patterns，DAMPs）
固有免疫应答与临床
嗜肺军团菌
1999年荷兰花展，100多人感染嗜 肺军团菌，18人死亡，与TLR5突 变有关
（二）特异性抗感染免疫：全身免疫
抗体的免疫作用 中和作用：中和病毒作用；中和毒素作用 调理作用 抗体和补体联合参与的溶菌、溶细胞作用 抗体与细胞联合参与的溶细胞作用

（二）特异性抗感染免疫：全身免疫
TLR：细胞定位与结构
TLRs的定位
TLRs基本结构
TLR3的结构
Annu. Rev. Immunol. 2011. 29:1
1，TLR家族及其配体
TLR的基本结构与分类
TLR的配体
根据化学本质分为：蛋白质、脂 质和核酸
TLR信号转导

MyD88-dependent pathways： TLR1，2，4，5，7，8，9 TRIF-dependent pathways： TLR3，4
细胞免疫作用： 细胞免疫在抗胞内寄生菌、病毒、某些真 菌等的感染中起十分重要的作用。 参与特异性细胞免疫的T细胞主要有Th1细 胞和Tc细胞（CTL）

Major CD4+ T cell subsets in pulmonary host defense.

通常为病原微生物所特有 为微生物生存和致病所必需 为模式识别受体（PRR）泛特异性识别的 分子基础
细菌PAMPs
细菌PAMPs
介绍：病原相关分子模式（PAMPs）
Figure . Schematic Representation of Bacterial Cell Walls. Cell ,20
体液分子：抗体、细胞因 子
96小时后
作用时相 作用特点
非特异性作用，抗原识别谱较广，不经克 特异性作用，抗原识别专 隆扩增和分化即可发挥效应 一，经克隆扩增和分化成 为效应细胞方可发挥效应 无免疫记忆，作用时间短 有免疫记忆，作用时间长
作用时间
抗感染免疫的基本特征



由固有性免疫和适应性免疫组成 针对不同的病原微生物，机体通过不同 的免疫应答发挥效应 病原微生物的致病性与其逃避机体的免 疫防御和对免疫应答产物的抵抗性有关。 病原微生物引起的组织损伤和致病性与 宿主的免疫应答有关