中国单抗药物行业发展深度分析[指南]

中国单抗药物行业发展深度分析[指南] 中国单抗药物行业发展深度分析

生物制药通常指利用基因重组技术、细胞工程、抗体工程等生物技术生产的药物，通常按性质与生物技术可分为疫苗、抗体、血液制品、重组蛋白及多肽、基因治疗药物、细胞治疗药物等几大种类。基因治疗药物与细胞治疗药物尚处在技术早期探索阶段，效果与安全性尚待进一步确定，测评体系与监管体系尚不完备，且通常伴有伦理等非技术风险，因此全球范围内上市药物极少;一类疫苗与部分二类疫苗、血液制品多处在产品成熟阶段，技术壁垒相对较低，且一类疫苗和主要血液制品品种价格受国家行政管控，在不发生战争、重大自然灾害与疾病谱未发生重大突发性改变的前提下，行业增速与竞争格局相对稳定;在生物制药领域中，治疗性抗体、多数重组蛋白及多肽以及部分二类疫苗品种具有市场空间大、技术壁垒高等特点，是目前国内研发与市场关注的热点。

科技革命是生物制药行业发展的第一推动力。自上世纪50年代DNA双螺旋结构的破译至本世纪初人类基因组计划的完成，生物科技的迅猛发展为人类社会勾画出了可能解决人类健康与进化问题的美好前景，因此吸引了大量的资本与智力资源的进入。据统计，在美国排名前十的高校中，生命科学与临床医学论文发表数量占所有专业的61%;至2009年生物技术专利已占全球专利总数的1/3。与传统化学合成药物相比，生物制药拥有更细致的研究机理支持、更广谱的治疗范围与治疗优势、更宽阔的创新药物设计空间与剂型改进空间、更快速的针对新发疾病的反应速度、以及更重要的——行业性重新定价的机会。基础研究的突破、制造工艺的升级与西方医药工业的趋利特性驱动了生物制药行业远超过全球药品市场的高速增长。

于中国而言，引进并加速本国生命科学技术发展具有战略性意义;其首先在于全球科技革命趋势下不落人后的政治意义，其次在于以基础研究突破和制造工艺升

级带动下游相关产业发展，并与其他新兴产业一起，驱动整个国家工业结构的战略性升级与转型。因此，包括生物制药行业在内生物产业将获得长期、持续的政策红利。全球生物制药市场约占全球药品市场规模的20%;中国这个比例仅为10%左右，尚有很大增长空间。我们注意到，基础研究扶持政策、产业扶持政策、人才及技术引进、以及逐渐增加的资本和智力资源投入驱动中国生物制造行业以较快速度发展，并在2006年后呈加速发展态势。在生物制药范畴内各个子领域中，疫苗与重组蛋白领域发展较快，但抗体领域尚处于发展初期。总体来看，中国的生物制造行业尚处于大规模产业化的早期阶段，其突出表现为产学研力量有限，产学研资对接不畅。据统计，全球生物技术专利中，美欧日分别占59%、19%、17%，而包括中国在内的发展中国家仅占5%;截止2011年底，国内已经批准上市的13类25种382规格的基因工程药物和基因工程疫苗中，原创只有6类、9种、21个不同规格的产品，其中仿制品种占90%以上。同时，国内年均3万项重大科技成果中，平均转化率仅20%，实现产业化的产品比率不足5%。中国与国外发到国家生物制药领域产业化的差距远超过在基础研究的差距。针对以上问题，发改委在最近颁布的《生物产业“十二五”规划》中，着重强调优化产业布局与产业链，推动生物技术行业向产业化、集群化和国际化方向发展。

不考虑产业结构与市场环境，单就产品技术与产业化进程而言，我们预计中国与美国重组蛋白品种目前保持5-10年的发展差距，单抗品种则有15年左右的发展差距。

从全球生物产业发展史来看，重组蛋白与单克隆抗体两大品种支撑了全球生物制药行业近20年来的快速发展;其中重组蛋白产品研发在2000年左右达到高峰期，2000年之后发展相对趋缓，同期单克隆抗体则异军突起，成为整个制药领域新的明星。

单克隆抗体概述

动物内源性抗体主要由B淋巴细胞合成。动物脾脏存在上百万种不同的B淋巴细胞系，每个特定的B淋巴细胞系携带有

合成特定抗体的遗传基因;当机体受到抗原刺激时，抗原分子上的众多决定簇激活拥有表达对应的特定抗体能力的B淋巴细胞系，该细胞分裂增殖并合成相应抗体，发生免疫反应。如果同时有多个B淋巴细胞系被激活，称之为多克隆;如果只有拥有专一抗体的单细胞系被激活，就单一决定簇表达特定抗体，称之为单克隆。单克隆抗体具有良好的特异性和均一性。特异性能够有效降低体内交联反应并增强靶向性，特别适用于肿瘤、免疫性疾病等对药物作用靶向性要求很高的疾病治疗，更高的特异性意味着更好的治疗效果、更小的副反应与更短的治疗时间;均一性则保证了大规模产业化的需求。

单克隆抗体限量制备技术成熟。1960年诺贝尔奖得主麦克法兰?博奈特(FM Burnet)提出的克隆选择学说指出，每个B淋巴细胞表面的抗原受体只识别一种抗原表位，并产生针对该抗原决定簇的抗体。1984年诺贝尔奖得主米尔斯坦

/C(Milstein和柯勒/G(Kohler发明了杂交瘤细胞技术，通过特定抗原筛选出表达特定抗体的B淋巴细胞系，使得该细胞与骨髓瘤细胞杂交，实现体外存活，并筛选和培养阳性克隆细胞。目前小规模实验用单克隆抗体通常采用小鼠腹腔培养，大规模产业化生产通常采用体外培养的方式，并经过抗体测序、人源化处理和抗体亲和力筛选三个阶段最终成为合格产品。目前国际抗体工业应用的生物反应器容量可以做到10000L，哺乳细胞表达量一般为4g/L左右，其中雅培CHO细胞和NSO细胞的表达量分别可以6.1g/L和5.1g/L。

从相关文献数量及专利数量来看，单克隆抗体技术基础研究领域成果的高峰出现在上世纪90年代中后期，而进入21世纪后基础研究成果数量有所下降，同时大量单抗产品通过临床试验实现上市，显示单抗技术产业化已然成熟。

与开发创新化学药物相比，单抗药物开发周期更短，耗资更少。开发一种创新型化学药物需要在临床前阶段进行大量的分子筛选和动物试验，有机化学家需要花费大量时间筛选新的化学分子以发现“引导”(lead)化合物或对既有“引导”化合物进行新的修饰，并通过动物试验专员及生物化学家开展大量的动物试验来初步评价药品的安全性以及收集吸收、代谢、排泄等相关生物效应的数据，以保证该化合物可以进入人体临床测试阶段即成为“研究用新药”(investigationalnewdrug，INDs)。整个过程一般需要5-7年，需要上亿美金。而单抗药物，由于相关适应症靶点更加清晰，可选择蛋白质结构范围更加狭窄，因此在临床前阶段无需花费大量的时间与资金进行筛选;同时抗原决定簇专利界定相对模糊。因此我们认为，与开发化学药物相比，开发单抗药物有明显的资金和时间优势。通常一种化学药物药从研究开发到投放市场，约耗资8-10亿美元，开发周期12-15年，而单抗药物的开发周期为6-8年，耗资仅为约2亿美元。

根据B淋巴细胞系来源与相关制备技术的差别，单克隆抗体一般分为鼠源单抗、嵌合单抗、人源化单抗和全人源单抗四种。从鼠源到全人源，单抗在患者体内人抗鼠免疫反应发生概率逐步降低，治疗效果和安全性逐步提高，因此全人源单抗是单抗发展的趋势。需要注意的是，随着人源化程度的提升，单抗制品的亲和力会逐渐下降，全人源化单抗制品的亲和力远远低于鼠源单抗。因此在保证消除人抗鼠反应的前提下提升单抗制品的亲和力，是单抗药物开发的核心技术壁垒，这方面需要大量的电脑模拟与试验摸索工作。

自2002年首个全人源化单抗Humira(修美乐)获批上市以来，全人源化单抗的发展取得了飞速发展。美国临床试验数据显示，2000年以后进入临床试验的全人源化单抗数量激增，其他种类的单抗数量锐减，鼠源单抗研究基本停止。全人源化单抗已经成为未来单抗类新药的主流。