变态反应学在中国
变态反应学在中国
张宏誉
中国医学科学院北京协和医院变态反应科
变态反应(allergy)一词是克莱门斯·冯·皮尔凯(Clemens von Pirquet)于1906年首先提出的,希腊文中allos意为变化,ergon意为反应,allergy意为“变化了的反应”,当时并未涉及免疫学机制。20世纪30年代我国将allergy 译为变态反应,沿用至今,港台地区以及新加坡等使用汉语的国家则称为过敏反应。国内权威著作称变态反应(Allergy)和过敏反应(Hypersensitivity)是同义语，目前我们将变态反应一词定位在学术方面，过敏反应多用于临床方面。
花粉症敲开了中国现代医学大门
花粉症旧称枯草热，是北美重要的变态反应疾病，多由豚草花粉所致，因为内地没有豚草，许多人就认为中国没有花粉症。20世纪中叶北京协和医院发现每年８、９月都有一批季节性过敏性鼻炎的患者，经深入研究发现是由蒿属花粉所致，从此阐明了中国枯草热的病因，后来又发现葎草花粉也是重要的变应原，春季致敏花粉主要是柏、桦、白腊、梧桐、臭椿等树木花粉。
变态反应性疾病是全身性疾病，我国学者早在半世纪前就指出变应性鼻炎和哮喘有密切的关系，变应性鼻炎如不经过恰当的治疗多数会变成哮喘，预防哮喘要从变应性鼻炎入手。
目前北京协和医院变态反应科的诊疗范围已从花粉症、哮喘扩大到多病种，包括变应性鼻炎（常年性和季节性）、支气管哮喘（变态反应性、阿司匹林性、职业性、运动性）、变应性支气管肺曲霉菌病、急慢性荨麻疹、异位性皮炎、接触性皮炎、遗传性血管性水肿、药物变态反应、食物变态反应、严重变态反应等。随着科学的发展，某些不属于I型变态反应的疾病，如过敏性紫癜、嗜酸性粒细胞增多症、过敏性肺泡炎也逐渐纳入业务范围。
北京协和医院-中国变态反应学的摇篮
北京协和医院早在1939年就开设过变态反应门诊。两年后因战事停办。1956年北京协和医院成立了中国第一个变态反应科，经逐年发展，至今已初具规模，
是国内变态反应学医疗、教学、科研中心之一。
通过多种教育形式，包括（1）本科生教学；在八年制北京协和医院本科生教学中开设变态反应学，为必修科目；（2）研究生教育：硕士和博士研究生；（3）多种继续教育形式：接受全国各地的进修生，从1981年开始举办变态反应专业学习班，至今已举办了34届，学员近1000人；（4）濒繁的国际交流：近年来世界变态反应组织的许多国家知名专家来我国讲学，我们也选用年轻医师到国外学习，目前全国各省市都有了变态反应学专业医师，从业人员约2000余人。我本人就是北京协和医院变态反应科文革后第一批研究生，我之所以能踏上变态反应学之路，首先要感谢导师张庆松教授以及文昭明教授、顾瑞金教授、乔善老师，还有所有和我并肩战斗的同事们。
全国各地的专家为我国变态反应学的发展也立下不小功勋，上海的汪敏刚教授、广州的赖乃揆教授、南京的殷明德教授、青岛的鹿道温教授、天津的庞立教授、北京的陈育智教授、马圣青教授和李春海教授都曾是学组的成员。现在他们都年事已高，早已退休，有的已经辞世，但历史不会忘记他们对我国变态反应学的贡献。
赖乃揆教授逝世后，由许已平接任本专业分会副主任委员，许教授知识渊博，有坚实的医学基础和临床经验，且为人谦和、工作踏实，全力支持分会主任委员的工作，在变态反应学享有很高的声誉。
值得庆幸的是，在改革开放的大好形势下，近年来全国各地涌现出一大批年富力强的变态反应学专家，他们工作已取得显著成绩，有的已接近或达到国际先进水平，他们热心学会工作，是本学会的后备力量。
目前变态反应学从业人员由以下专业构成：耳鼻咽喉科（约占30%）：以变应性鼻炎为主：呼吸内科（约占25%）以哮喘、过敏性肺泡炎为主：皮肤科（约占30%）：急慢性荨麻疹、异位性皮炎、接触性皮炎：小儿科（约占15%）：儿童变态反应病的诊治。有些国内大型综合性医院还建立了变态反应专科，主要从事该领域各种变态反应病的研究及某些罕见病、疑难病的临床诊治。
我国变态反应学的学术组织
早在1986年我国就成立了变态反应学组，当时录属于中华医学会微生物学和免疫学分会，随着科学的发展，经中华医学会常务理事会的批准，于2001年
5月成立了中华医学会变态反应学分会，在大家的支持下，学会每年都组织大型学术活动，并于WAO、美国变态反应、哮喘及免疫学学会合作两度召开了国际学术高峰论坛。
此外，已成立地方性变态反应专业委员会的省市有上海、天津、广州、西安、武汉、辽宁、黑龙江、河南、南京、山东、河北等，特别是在2007---2008年期，各地方专业委员会的活动空前活跃，许多地方都召开了学术会议，有的正式成立了委员会，有的进行了换届改选。
2007年经国家新闻出版总署批准，由中国医学科学院北京协和医院主办的《中华临床免疫和变态反应杂志》正式创刊。
我国变态反应性疾病的发病率
和世界其他国家一样，我国变态反应性疾病的发病率有逐年增高的趋势。1978年北京协和医院对北京地区6563人进行了变态反应性疾病发病率的调查，结果显示约37.7%的被查者曾患过变态反应性疾病，近期一项全国性变态反应性疾病的流行病学调查正在筹划中。
以往调查显示，皮肤变态反应在变态反应性疾病中占主要地位；哮喘的发病率国内报道较多，约2%~~3%；新疆地区花粉症主要发生在汉族，当地维族花粉患者较少。
我国变应原研究现状
变应原是变态反应学的核心，没有变应原就无法进行特异性诊断和特异性治疗。在我国，变应原的研究一直倍受关注，主要有三个方面：（1）调查研究：如花粉和真菌的调查；（2）应用研究：开发诊断用和治疗用变应原；（3）变应原理论研究；变应原的分离和纯化，重组变应原以及变应原的标准化研究。由于变应原有明显的地域性，为此必须要对我国变应原进行调查研究。
在叶世泰、乔.善等老一辈专家的主持下，由北京协和医院和医院牵头进行了花粉和真菌调查：
花粉调查
1984年开始进行全国性花粉调查，历时3年，有北京、天津、河北、内蒙古、辽宁、吉林、黑龙江、山东、上海、江苏、安徽、浙江、江西、福建、宁夏、山西、甘肃、青海、新疆、西藏、四川、贵州、云南、河南、湖北、湖南、广东、
广西28个省市自治区参与，共设立了79个观测点。根据各地的调查结果，获得了当地每个月份的花粉种类和数目。
由于生态环境和气象因素的影响，每年花粉的流行规律不尽相同，因此花粉调查应该是一项经常性的工作。几十年来北京协和医院一直坚持进行花粉监测，取得了许多宝贵的质料，何海娟等发现1983—1986年北京城区大气中蒿属花粉平均浓度为45920，而1999-2007年为49436，两者大致相似，但律草花粉平均浓度分别为14306和31622，显示近年来律草的含量明显升高，这可能与北京市面积拆迁，律草蔓延有关。北京城区早年的花粉调查显示秋季花粉明显多于春季花粉，随着城市绿化工作的发展，近年来春季花粉已明显高于秋季花粉。
我国地域广阔，许多地区从来没有进行过花粉调查，当地的主要致敏花粉仍然是个谜，所以希望这些地区尽早开展花粉调查；对已进行过花粉调查的地区，因目前距第一次全国性花粉调查已有20多年，建议再次进行调查。
在花粉调查的方法学方面，国内外都取得了较大进步，过去通用的是重力沉降法，我国老一辈科学家在Durham采样器的基础上设计了采样器，为花粉调查提供了简单、实用、符合国情的实验工具，立下不朽功勋，但由于此方法不能检测出花粉的浓度，已逐步被容量法取代。国外现在通用的是旋转定量收集法和抽气收集法，这两种方法应用空气动力学的原理进行花粉采样，可较为准确的测出每立方米空气中的花粉含量，建议今后的花粉调查采用新的采样方法。
真菌调查
1988开始进行全国真菌调查，有65个单位参加，历时5年，同过调查明确了当地的主要致敏真菌。我国幅员广阔，南北方真菌相差悬殊，但致敏真菌的种类大致相同，均为链格孢（A.alternata）和芽枝菌（C.herbarum）。通过此次调查加深了业内对真菌致敏的认识，例如每年6月中旬，华北地区麦收时有很多农打谷场尘过敏，是典型的真菌变态反应的表现。
尘螨
上世纪60年代，国外学者发现了尘螨是重要的吸入物变应原，从而揭开了尘土致敏之谜，此后在世界范围内掀起了一股对尘螨过敏的热潮。我国学者也开始对尘螨进行研究，经多位专家的潜心研究，目前我国已解决了尘螨的纯培养问题，并可以制备出浸出液供临床使用。在此基础上还进行了尘螨分离和纯化的研
究。近年来国外产品也纷纷进入我国，然因价格昂贵，妨碍了其广泛应用。尘螨致敏是本学科重要的内容之一，我国南方温暖潮湿的环境有利于尘螨的繁殖，尘螨变态反应的问题非常严重；我国北方寒冷干燥的环境不利于尘螨生存，尘螨变态反应的问题比南方要轻。陈育智等报告上海儿童哮喘的发病率为3.34%、北京为2.01%、拉萨和西宁为0.52%和0.12%，这可能与南方螨多西北螨少有关，近年来大城市里新建了许多密封式建筑，大量铺设地毯以及空调和供暖系统等，无疑使尘螨变态反应问题越来越严重。
宠物
上世纪50、60年代饲养宠物者少，宠物变态反应者甚为少见。随着人们生活水平的改善，饲养宠物者越来越多，以北京为例，居民饲养猫、狗者越来越多。据不完全统计，目前北京市已有猫狗数百万余只，对宠物过敏者也逐年增多，通过皮肤试验和特异性IgE测定，对宠物变态反应者进行诊断，许多宠物过敏者脱离与宠物接触后取得了立竿见影的效果，通过对宠物变态反应的研究，可突显本学科在临床医学中的地位。
食物变应原
重要食物变应原依次排序为：（1）牛奶：奶制品可引起严重变态反应，致死者屡见不鲜，是我国重要的食物变态反应；（2）鸡蛋：蛋类也是重要的变应原，可以引起严重变态反应。国外对鸡蛋变态反应者较牛奶多；（3）坚果：核桃、榛子、杏仁、腰果、开心果、坚果引起的严重变态反应颇为常见；（4）油料作物：花生、大豆、芝麻；（5）海鲜食品：鱼、虾、蟹；（6）水果：桃、梨、苹果、荔枝、芒果、菠萝等；（7）蔬菜：扁豆、芹菜、西红柿；（8）谷类：国内对燕麦、荞麦、小麦过敏者屡见报道。
我国人民的饮食习惯与西方不同，食品种类繁多，烹饪方法各异，调味品、添加剂的广泛使用，加之对中药“发物”的研究不够深入，简单的将“发物”等同于食物变态反应，此外食物变态反应与食物耐受不良也极易混浠，这都给我国食物变态反应的研究带来困难。
有中国特色的变应原
由于变应原地域性特点，中国内地有许多与国外不同的变应原，如草，仅鉴于中国北方、韩国和日本，欧洲没有该变应原；蚕丝，中国是蚕丝的故乡，也是
产丝大国从桑蚕的饲养到剿丝各个环节都可能引起变态反应，特别是国人有用丝棉作充填物的习惯；特殊食物，如花椒，花椒可能与腰果交叉变态反应。
我国变应原诊断
变应原的体内诊断
目前我内变应原的特异性诊断仍以皮肤试验为主，方法有点刺试验、皮内试验。由于历史和耗材供应原因，国内使用皮内试验较多。当前的皮肤试验假阳性和假阴性较高，建议在做皮肤点刺试验的同时加做阴性对照和阳性对照。点刺试验组胺阳性对照为浓度54.3%mmol/L或5.43%mmol/L的磷酸组胺，如有条件建议做两个浓度的阳性对照，正常情况下风团或红斑反应可呈现明显的量效关系，即高浓度组胺出现大反应，低浓度组胺出现较小的反应。皮肤试验并非绝对安全，特别是食物皮肤试验，如果患者有严重变态反应史，不能勉强进行皮肤试验，在急性发作期也不能做皮肤试验，此时可直接进行体外试验，以策安全。皮肤试验结果的判断必须严谨，必须结合临床和体外试验综合考虑。
斑贴试验与前述皮内或点刺试验不同，不属于I型变态反应，应在48---72小时后看结果，国内在皮肤科应用较多。我过年轻变态反应工作者在斑贴试验方面做出较大贡献。
变应原的体外诊断
血清IgE，特别是特异性IgE的检测是体外诊断的核心。在5种免疫球蛋白中IgE的含量最低，其浓度仅为IgC的1/40000，对于sIgE的检测必须采取非常敏感的方法。sIgE的检测方法虽然很多，但无论是哪种方法，其基本原理都可归纳为：（1）载体吸附，由于待测样品中的sIgE含量少，结合的变应原量也就很少，故必须将变应原吸附在一个故相载体上，如CAP，即将变应原吸附在CAP 头中的纤素颗粒上；（2）所有的方法都是抗原抗体反应，即变应原与sIgE的反应；（3）显示，可放免、酶标、荧关免疫、化学发光、免疫斑点、条带免疫印迹、胶体金、免疫比浊等方法。当肖我国有多种体外诊断的方法，Immuno-CAP是国内最早引进的，也是国内外公认的比较成熟的方法。
变应原体外诊断的评价要点是原理是否可靠、同时还要考虑灵敏度、特异性、重复性，应注意是否被国际变态反应学界认同，也要考虑性价比。
随着分子生物学的进步，许多变应原已被分离纯化，重组变应原已屡见不鲜，
近年来已经可以使用变应原芯片从分子水平进行特异性诊断。和国际先进水平比，我国体外诊断水平还较低。
完整变应原的特异性诊断
变应原特异性是变态反应学的特征，对变应原诊断必须持严肃认真的态度，完整的变应原诊断必须包括三部分，即临床病史、皮肤试验和体外试验，只有在三者一致的情况下，才能诊断。当前体外试验已日臻善，日益普及，强调三者一致完全有可能的，也是完全有必要的。退一步，即使当地没有做体外诊断的条件，起码多做几次皮肤试验，并结合病史慎重的做出变应原诊断，而不要只凭一次皮肤试验就。
变态反应性疾病的治疗
变态反应性疾病的治疗应包括脱离与变应原接触，药物治疗和脱敏治疗三方面。在明确诊断的基础上要对患者进行科普宣传。告知如何避免这些变应原。抗组胺药物是变态反应性疾病治疗的有力武器。目前国内使用的抗组胺药物约20余种，基本可以满足临床需要。国内多数仿制品质量符合要求，而且有价格优势。由于第二代抗组胺药物的过度使用和开发，在我国传统的抗组胺药物已经很少应用，特别在大城市，如苯海拉明片剂已很少用，也很难买到；而在发达国家，苯海拉明仍是治疗变态反应性疾病的第一线药物。我国是一个13亿人口大国，经济还不够发达，传统抗组胺药并没有过时。
脱敏是本学科有特色的治疗手段，北京协和医院应用自制的医院制剂为患者进行脱敏治疗，50年内已治疗近百万人。近年来，国外尘螨变应原已进入中国市场，但价格太贵，限制了使用。最近我国已经批准了粉尘螨舍下脱敏液，为治疗提供了新的选择。
任何一种脱敏治疗的临床试验必须采用盲法试验的原则和意向分析（ITT）的统计方法，试用药物的周期也应足够长，以便得到可靠结果。毋庸置疑，脱敏治疗的评价是非常困难的，为了排队干扰，首先要制订统一的脱敏方案，但也要为个体化治疗预留一定的空间。
避免与变应原接触是变态反应学的一项基本原则，在好的治疗，如果忽视预防也无济于事。事实上，避免就是最好的脱敏。
我国变态反应学发展的瓶颈及建议
变应原的种类繁多，根据我国有关规定，变应原属于生物制品范畴，如何组织开发申报，如何制定法规，如何组织生产和推广使用，是一个前所未有的难题。
目前我国除尘螨外尚无商品化的变应原，这已成为制约变态反应学发展的瓶颈，为解决这一问题，建议：
（1）变应原种类繁多，有的用量较多，如尘螨；有的用量很少，但又不可豁缺，如少有变态反应的食物。全部实现产业化是不可能的。在相当长的时间内，多数变应原还是要走医院制剂的道路，要坚持两条腿走路。即使对医院制剂，也要明确哪些属于制剂，哪些属于正常的检查方法，如国际上主张用新鲜果汁不是医院制剂。
（2）只有为数不多的变应原即可用于诊断也可于脱敏，药监部门应将重点放在这类变应原上。
（3）在美国，脱敏疫苗指经FDA批准的标准化变应原，浸液（变应原粗提物）仅少数经过FDA批准，多数尚处于实/试验阶段。药监部门要将重点放在标准化变应原上。对仅用于皮肤试验，或已用脱敏多年的“浸液”，在监管方面有别于“标准化变应原”。
（4）吸入物变应原的监管重点应放在原料上，在这方面我们有成熟的经验可借鉴，原料的重点又是鉴别问题，换言之，原料的标本与内容是否一致，譬如一瓶标示为“链各孢”的菌粉到底是不是链各孢，一瓶标示为“黄花蒿花粉”到底是不是采自黄花蒿，这些原料的纯度和质量如何等。国外一些变应原厂商主要供应原料，FDA的监管也应重点放在原材料上。
（5）医院制剂的生产要由有资质的单位进行，要有变应原生产许可证。
衷心希望我国的变态反应学工作者团结一致，早日实现变应原的国产化、产业化，突破瓶颈，为我国的变态反应学蓬勃发展贡献力量