四逆散治疗抑郁症机制的研究进展

四逆散治疗抑郁症机制的研究进展

姚春栉1张青萍2覃燕琼1颜凡棋1

（1.广西中医药大学，广西南宁530000；2.广西中医药大学第一附属医院，广西南宁530023）

【摘要】文章从基于中医对抑郁症病因病机的分析，综述了四逆散治疗抑郁症的作用靶向与可能机制，探讨了四逆散治疗抑郁症的理法和方药，介绍了四逆散在临床的应用，为探索中医药防治抑郁症提供可借鉴的研究思路。

【关键词】四逆散；抑郁症；机制；研究进展

【中图分类号】R285【文献标识码】A【文章编号】1008-1151(2019)03-00043-03 Research Progress on the Mechanism of Sini Powder in the Treatment of Depression

Abstract: Based on the analysis of the etiology and pathogenesis of depression in traditional Chinese medicine, the targeting and possible mechanism of Sini Powder in the treatment of depression were summarized, the principles and prescriptions of Sini Powder in the treatment of depression were discussed, and the clinical application of Sini Powder was introduced, which provides a reference for exploring the prevention and treatment of depression in traditional Chinese medicine.

Key words: Sini Powder; depression; mechanism; research progress

抑郁症是一种严重危害人类身心健康且具有致残性的疾病，临床上以情绪明显持久低落为表现并伴随有相应的思维和行为异常的一种精神障碍。根据世界卫生组织（WHO）公布的资料显示，到2020年抑郁症将成为心血管疾病之后第二大负担[1]。目前抑郁症的发病机制尚不明确，临床上常用的抗抑郁药物，多为西药，再者西药基本都存在着副作用大、药效缓慢、疗效不佳等缺点[2]，找到新型的抗抑郁药物是当前的主要目标。中草药历来具有安全、有效、毒副作用小的特点，从中医药中寻找治疗抑郁症的方法成为迫不及待的的需求。

1 病因病机

抑郁症属于中医学“郁证”范畴，早在《黄帝内经》内就有记载关于五气之郁的论述，到了汉代张仲景在《金贵要略》记载了脏燥及梅核气两种病证，并观察郁证到多发于女性，所提出的治疗方药沿用至今，而元代朱震亨在《丹溪心法》首倡“六郁”学说，清代叶天士《临证指南医案》所记载的病例，均属情志之郁，治则涉及疏肝理气、苦辛通降、平肝熄风、清心泻火、健脾和胃、活血化瘀、化痰涤饮等方法[3]，且充分注意到精神调治对郁证具有重要意义。同一朝代的王清任进一步阐发了郁证中血行郁滞的病机特点，突出了活血化瘀法治疗郁证中的应用。纵览历代中医名家观点，该病的主要病机在于情志所伤，肝气郁结，导致肝失输泄、脾失健运、心失所养，脏腑阴阳气血失调。由于该病多为情志所伤，始于肝失条达，气失输泄，故以气郁为先，病变部位主要在肝，但可涉及心脾肾。治疗关键为理气开郁、调畅气机、怡情易性，对于实证，首当理气开郁，并兼顾是否有淤血、化火、痰结、湿滞、食积等而采取不同的治疗方法，虚证应根据损及的脏腑及气血阴精亏虚的不同而补之[4]。

2 四逆散的方药组成

四逆散出自《伤寒论》，是用于治疗肝失疏泄，气机郁滞的千年古方，也是治疗肝脾不和的代表方，临床研究显示治疗抑郁症有确切的疗效。四逆散原方由柴胡6g、枳实6g、甘草6g、芍药6g四味中药组成，具有透邪解郁，疏肝理脾的功效，后世在此方基础上加减将其应用于治疗肝郁气滞引起的各种疾病[5]。方中柴胡既可疏解肝郁，又可升清阳以使郁热外透，用为君药；芍药养血敛阴，与柴胡相配，一升一敛，使郁热透解而不伤阴，为臣药；佐以枳实行气散结，以增强疏畅气机之效；炙甘草缓急和中，又能调和诸药为使。近些年来，临床医师广泛以此方为基础加减后用于治疗抑郁症，并取得较好的临床疗效。

3 四逆散抗抑郁机制研究

中药具有“多个靶点及多个层次”的调节模式和作用于机体多个病理环节的特点，因此从中药中开发抗抑郁药是非

总第21卷235期大众科技Vol.21 No.3 2019年3月Popular Science & Technology March 2019

【收稿日期】2019-01-08

【作者简介】姚春栉（1992－），女，广西贺州人，广西中医药大学在读硕士研究生，研究方向为中医药脑病防治。

【通信作者】张青萍（1969－），男，河北邯郸人，广西中医药大学第一附属医院脑病二区副主任，主任医师，硕士研

究生导师，从事脑血管病研究工作。

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常适合且迫在眉睫的任务。近年来，中药柴胡和白芍的抗抑郁作用越来越受到大家的关注，而四逆散作为临床抗抑郁的代表方[6]，为了弄明白四逆散发挥药效的物质基础及治病机制，许多研究者曾尝试用现代医学从分子、细胞、组织等不同层面的水平上阐释四逆散的作用机制，并对其进行了大量的药效学、药动学、药代学等实验，取得一系列研究成果[7]。通过大量对抑郁大鼠的实验研究及临床观察研究，四逆散活性成分对在该病症状的发生发展与功能异常的关系，叙述四逆散的理论依据，并提高对抑郁症的临床疗效，减少抑郁症的危害。

3.1四逆散的活性成分及协同作用

四逆散由柴胡、甘草、枳实、白芍四味药组成，四味药的化学成分及主要成分也较为明确，其活性成分主要为柴胡皂苷a、芍药苷、芍药内脂苷、柚皮苷及甘草酸组成，它们均俱有抗抑郁的作用[8]。有实验研究表明，按照四逆散有效剂量折算给药，各单体成分药物作用不如方中所含量的两两配伍给药，呈现显著的协同作用。而整体协同作用最为明显。李越峰等[9]研究四逆散冻干粉在大鼠脑脊液的主要活性成分，发现辛弗林、柴胡皂苷C、芍药苷与甘草次酸为血清中四逆散的主要活性成分。它们都能使脑脊液内源性物质峰面积高于空白对照组，但不如四逆散方的整体协同作用。表明上述的主要活性成分为四逆散方的主要效应成分，四逆散起到作用也主要靠各活性成分的协同作用，阐明四逆散的整体作用的重要性。

3.2单胺类神经递质

大量研究表明，抑郁症的发生与下丘脑‐垂体‐肾上腺轴（HAP轴）功能异常有着密切的关系，目前已有越来越多的研究证明，接受过治疗的抑郁症患者脑内单胺递质水平确实得到提高，但显示疗效还比较缓慢[10]。研究者通过对抑郁大鼠海马组织中单胺类神经递质含量的研究，发现其机制与中枢及血浆中5-HT、DA、NE含量失调相关[11]。畅洪昇等[12]用四逆散活性成分对应激大鼠神经递元含量的影响的研究，观察到抑郁大鼠海马组织的5-HT减少的同时、皮层DA含量也明显减少，而实验组喂药四逆散后，其DA含量显著增高，应激大鼠行为学改变提示四逆散活性成分可能与这一机制相关，5-HT神经元与DA神经元这两者在功能上有密切的联系。因此，5-HT神经元对DA神经元的有着调节的作用，四逆散活性成分可以升高海马的5-HT含量，从而促进DA含量的升高，起到抗抑郁的作用。四逆散有确切的抗抑郁作用，其机制与调节下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴兴奋性、拮抗兴奋性氨基酸毒性，影响5-HT的合成与释放相关。彭淑芹等[13]用四逆散活性成分对应激大鼠神经递元含量的影响的研究，观察到四逆散不同剂量组均可以显著降低CORT、ACTH、下丘脑CRH在抑郁症模型大鼠血浆的含量；同时升高大鼠海马BDNF及其TrKB阳性神经元面密度值。发现四逆散可明显改善抑郁模型大鼠的抑郁状态，其机制可能是通过HPA轴增加海马BDNF、TrKB 的表达相关。3.3神经元可塑性学说

由于抑郁症的复杂病理机制，抗抑郁药已经转向神经元可塑性学说寻找新方向。其机制作用于突触可塑性的主要调节因子，从而引起海马神经元可塑性提高。神经元可塑性的变化与应激激素、细胞因子的改变有着紧密的联系，四逆散的活性成分可以通过应激状态下大鼠海马神经元的发生，保护炎性因子引起的神经元损伤而产生作用，即符合神经元可塑性学说。研究表明，LPS可以引起大鼠抑郁行为，其机制与诱导炎性因子相关，色氨酸是5-HT的合成材料，它能和谷氨酸能神经障碍以及神经元的改变相关，四逆散能够激活色氨酸代谢酶IDO，改善相关途径代谢产物和代谢酶，修复炎性损伤，从而起到抗抑郁的作用[14]。

3.4对生物钟的改善作用

生物钟在机体的多种生理功能及疾病的病理过程均起到了非常重要的作用，目前所知，生物钟的失常将会导致代谢紊乱、失眠、抑郁、各种神经退行性疾病及癌症等[15]，而这几个症状在抑郁症中经常联系在一起，发病机制涉及生物钟基因的转录、翻译、翻译后等各个环节。临床报告有二分之一的抑郁症患者有明显的近期生物钟节律的改变，这一特征被认为是内源性抑郁症的典型表现之一[16]。对应激大鼠抑郁症模型分时给药，观察抑郁大鼠下丘脑视交叉上核（SCN）生物钟基因-周期1-3和隐花素基因1-2的表达及昼夜节律的变化，从调节昼夜生物钟的规律，表明四逆散分时给药具有抗抑郁的作用[17]。昼夜节律改善，能调整机体代谢紊乱、改善失眠、减少烦躁，确实是对抑郁症的病情有缓解和改善的作用，从而达到一定的抗抑郁作用。

3.5免疫及细胞因子

抑郁症的巨噬细胞假说则认为在应激下HPA轴激活，而导致Cort分泌增多，从而损伤神经元，情志抑郁。同时过高的Cort分泌使巨噬细胞激活，释放出三种前炎性细胞因子，通过活化环化酶、硝酸合酶和CRH均可对大脑产生影响。此外，前炎性细胞因子也是HPA轴的强激活剂，进一步导致HPA 轴亢进，最终会影响NE、5-HT神经元改变，因此会引起机体产生抑郁状态[18]。这一学说扩展了抑郁症发病的机制研究，充分说明了内分泌系统与免疫系统对抑郁症发生的重要性。也有实验研究表明，四逆散可明显减弱白介素IβmRNA的表达[19]，从而降低白介素Iβ水平，说明四逆散具有调节免疫的功能，但其具体调节免疫通路仍不明确，需进一步深入研究。

4 四逆散治疗抑郁症的临床应用

目前中医治疗抑郁症的常用方剂是四逆散及其类方逍遥散和柴胡舒肝散，并经临床研究证实有很好的疗效[20]，功能性消化不良伴抑郁症[21]、中风后抑郁症[22]、产后抑郁[23]等并发性抑郁症患者经过四逆散加减治疗也有较好的疗效。韩永祥等[24]观察了30例四逆散加减治疗功能性消化不良伴抑郁状态的患者，就总体疗效、主要症状和汉米尔顿(Hamilton) 抑

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