!抗艾滋病药物

1996. 6 Boehring Roxane 1997. 4 Pharmacia 1998. 9 Bristol Meyers Squibb/Dupont 1995. 12 1996. 3 1996. 3 1997. 7 1993. 3 1999. 4 2000. 9 Roche Merck Abbott Roche Rfizer, Roche Glaxo Smith Kline Abbot
HIV 体外不能繁殖，借助人体细胞复制 体外不能繁殖， 再生。 再生。 HIV 在血液中的半衰期小于 ，但进入 在血液中的半衰期小于6h， 病毒颗粒， 细胞内每天产生约 1010- 1012 病毒颗粒， 每年大约可繁殖 140 代。
HIV复制过程大致可分为七个步骤： 复制过程大致可分为七个步骤： 复制过程大致可分为七个步骤 1. 病毒进攻细胞（Binding）：病毒表面糖蛋白 病毒进攻细胞（ ） gp120、gp41与CD4受体结合 、 与 2. 融合（Fusing）：病毒表面糖蛋白构象变化 融合（ ） 后与细胞膜进行融合。 后与细胞膜进行融合。 3. 逆转录（Reverse transcription）：进入细胞 逆转录（ ） 的单链病毒RNA在HIV-RT作用下合成双链 在 的单链病毒 作用下合成双链 病毒DNA。 。 病毒
2003. 3ຫໍສະໝຸດ BaiduTrimeris
核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIS） 核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIS）
核苷类逆转录酶抑制剂是最先问世、 核苷类逆转录酶抑制剂是最先问世、开 抑制剂是最先问世 品种较多的一类药物， 较多的一类药物 发品种较多的一类药物，临床证实对 HIV复制具有很强的抑制作用 。 复制具有很强的抑制 复制具有很强的抑制作用
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AIDS的治疗费用 AIDS的治疗费用
1995 年中国 AIDS 病人，每人每年的平衡药费约为 万元。 病人，每人每年的平衡药费约为8万元 万元。 2002 年国内病人，每人每年的平均药费约3万元。 年国内病人，每人每年的平均药费约 万元。 万元 2002 年国家药监局批准仿制生产 种国外抗 HIV 药物，即 年国家药监局批准仿制生产4 药物， 齐多夫定（ ）、去羟肌苷 ）、司他 齐多夫定（Zidovudine）、去羟肌苷（Didanosine）、司他 ）、去羟肌苷（ ）、 夫定（ 夫定（Stavudine）和奈韦拉平（Nevirapine）。 ）和奈韦拉平（ ）。 国产化药物可使病人用药费用降至每年约 3000~5000 元。
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抗AIDS药物 药物
按作用机制分为四类： 按作用机制分为四类：
A：核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIS） ：核苷类逆转录酶抑制剂（ ） B：非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIS） ：非核苷类逆转录酶抑制剂（ ） C：蛋白酶抑制剂（PIS） ：蛋白酶抑制剂（ ） D：融合抑制剂（FIS） ：融合抑制剂（ ） 针对HIV一1的治疗研究经历了多个阶段，现在已有 一 的治疗研究经历了多个阶段 的治疗研究经历了多个阶段， 针对 25种抗 种抗HIV一1的药物通过了美国 的药物通过了美国FDA许可 。 种抗 一 的药物通过了美国 许可
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鸡尾酒疗法的局限性
剔除体内残留细胞成为治疗关键“鸡尾酒” 剔除体内残留细胞成为治疗关键“鸡尾酒”治 疗发挥了很大的作用， 疗发挥了很大的作用，至少可以使患者发病时 间延后数年， 间延后数年，近年美国艾滋病死亡逐年下降就 是证明。但是他们很快发现， 鸡尾酒” 是证明。但是他们很快发现，“鸡尾酒”疗效 不是100%，病人必须长期服药，而不能得到 不是 ，病人必须长期服药， 根治。长期服药会造成包括脂质营养不良、背 根治。长期服药会造成包括脂质营养不良、 腹部脂肪异常堆积、 腹部脂肪异常堆积、血脂浓度异常升高等毒副 肝功能衰竭和 作用，其中最严重的是肝功能衰竭 糖尿病。 作用，其中最严重的是肝功能衰竭和糖尿病。 另外每年每人约1.2万美元的昂贵药价 万美元的昂贵药价， 另外每年每人约 万美元的昂贵药价，令绝大 多数病人望而止步。 多数病人望而止步。
4. 整合（Integration）：双链病毒 整合（ ） 双链病毒DNA在整合酶 在整合酶 作用下进入细胞核内。 作用下进入细胞核内。 5. 转录（Transcription）：病毒 转录（ ） 病毒DNA借助细胞核 借助细胞核 转录大量病毒RNA。 转录大量病毒 。 6. 转译（Translation）：病毒 转译（ 合成长链蛋白。 ） 病毒RNA合成长链蛋白。 合成长链蛋白 7. 组合并溢出 (Assembly & Budding)：病毒 ：病毒RNA、 、 酶、结构蛋白在细胞内组合成大量新病毒，溢 结构蛋白在细胞内组合成大量新病毒， 出细胞，进攻其他细胞。 出细胞，进攻其他细胞。
组合疗法的优缺点
优点： 优点：★ 疗效明显优于单方药 ★ 延缓药物抗药性的产生 缺点：★ 剂量大，品种多，药物自身及之间的毒副 缺点： 剂量大，品种多， 作用使病人难以忍受 服药次数频繁， ★ 服药次数频繁，病人难以坚持 药品价格昂贵， ★ 药品价格昂贵，病人难以承受
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鸡尾酒疗法辅以抗生素
1998. 12 Glaxo Smith Kline 2001. 10 Glaxo Smith Kline
NNRTIS 奈韦拉平(Nevirapine) 奈韦拉平 地拉韦啶(Delavirdine) 地拉韦啶 依非韦伦(Efavirenz) 依非韦伦 PIS 沙奎那韦(硬胶囊 硬胶囊) 沙奎那韦 硬胶囊 茚地那韦(Indinavir) 茚地那韦 利托那韦(Ritonavir) 利托那韦 沙奎那韦(软胶囊 软胶囊) 沙奎那韦 软胶囊 奈非那韦(Nelfinavir) 奈非那韦 安普那韦(Amprenavir) 安普那韦 洛匹那韦 FIS T20
抗病毒药物的分类及作用机理
鸡尾酒疗法，原指“ 鸡尾酒疗法，原指“高效抗逆转录 病毒治疗” ），由美籍 病毒治疗”（HAART），由美籍 ）， 何大一于 年提出， 华裔科学家何大一 年提出 华裔科学家何大一于1996年提出， 是通过三种或三种以上的抗病毒药 物联合使用来治疗艾滋病 艾滋病。 物联合使用来治疗艾滋病。该疗法 的应用可以减少单一用药产生的抗 药性，最大限度地抑制病毒的复制， 药性，最大限度地抑制病毒的复制， 使被破坏的机体免疫功能部分甚至 全部恢复，从而延缓病程进展， 全部恢复，从而延缓病程进展，延 长患者生命，提高生活质量。 长患者生命，提高生活质量。该疗 蛋白酶抑制剂与多种抗病毒的 法把蛋白酶抑制剂 法把蛋白酶抑制剂与多种抗病毒的 药物混合使用， 药物混合使用，从而使艾滋病得到 有效的控制。 有效的控制。
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HIV病毒的结构和复制 HIV病毒的结构和复制
1983 年 Dr. Luc Montagnier 等人首先发现 AIDS 的病因 的病因— HIV(Human immunodeficiency virus)。 。 1984 年Dr. Robert Gallo研究小组证实了的 研究小组证实了的Dr. Montagnier 研究小组证实了的 研究成果。 研究成果。 HIV 是 RNA 病毒，分为 病毒，分为HIV-1，HIV-2 两种。 两种。 ， 2个单链 RNA 个单链 表面为双脂膜 糖蛋白gp120，gp41 ， 糖蛋白 酶（RT，pH，Ig） ， ， ） 结构蛋白（ 结构蛋白（p24，p17，p7） ， ， ）
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鸡尾酒疗法鸡尾酒疗法-费用
从前用外国鸡尾酒疗法，费用非常昂贵， 从前用外国鸡尾酒疗法，费用非常昂贵， 达到1万元 万元/月 到了2002年，通过艾滋 达到 万元 月，到了 年 病医学专家们的不断改进， 病医学专家们的不断改进，把费用降到 了3000元/月，到了 元 月 到了2009年，中国生产出 年 中国生产出 国产药，费用大为降低， 国产药，费用大为降低，大约每月只需 480多元。这使得更多的艾滋病人有能力 多元。 多元 承担起这个医疗费用。 承担起这个医疗费用。
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NNRTI的研究进展 NNRTI的研究进展
NNRTIS的作用机理 的作用机理
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作用部位： 亲脂性强)与其底物 作用部位：HIV-1RT疏水腔 (亲脂性强 与其底物 疏水腔 亲脂性强 作用部位1nm处。 处 作用部位 作用方式： 进入“ 作用方式：NNRTI进入“疏水腔”后与其表面的活 进入 疏水腔” 性AA形成稳定的复合物。 形成稳定的复合物。 形成稳定的复合物 作用机理：改变 作用机理：改变HIV-1RT的构象而影响到底物作 的构象而影响到底物作 用部位构象的变化， 用部位构象的变化，而使酶丧失逆转 录病毒DNA的正常功能。 的正常功能。 录病毒 的正常功能 NNRTIS有非常强的抑制活性，IC50可达 有非常强的抑制活性， 可达nM。 有非常强的抑制活性 。
临床治疗AIDS的药物 临床治疗AIDS的药物
名 称 批准日期 1987. 3 1992. 6 1994. 6 1995. 11 1997. 9 2000. 11 公 司 Glaxo Smith Kline Roche Bristol Myers Squibb Glaxo Smith Kline Glaxo Smith Kline Glaxo Smith Kline NRTIS 齐多夫定(Zidovudine, AZT) 齐多夫定 去羟肌苷(Didanosine, ddI) 去羟肌苷 扎西他宾(Zaicitabine, ddC) 扎西他宾 司他夫定(Stavudine, d4T) 司他夫定 拉米夫定(Lamivudine, 3TC) 拉米夫定 双汰芝(AZT + 3TC) 双汰芝 阿巴卡伟(Abacavir, ABC) 阿巴卡伟 三协维(AZT + 3TC+ ABC) 三协维 替诺福韦(Tenofovir) 替诺福韦 1991. 10 Bristol Myers Squibb
2010年3月28日，国际权威医学学术刊物《柳叶刀》 年 月 日 国际权威医学学术刊物《柳叶刀》 刊登学术报告说，在针对艾滋病发病者的治疗中， 刊登学术报告说，在针对艾滋病发病者的治疗中，使 鸡尾酒疗法” 用“鸡尾酒疗法”并辅以抗生素治疗可有效降低患者 在一定时间内的死亡率。 在一定时间内的死亡率。 法新社援引报告内容报道，抗生素复方磺胺甲基 法新社援引报告内容报道，抗生素复方磺胺甲基 异恶唑（中文名复方新诺明 复方新诺明、 异恶唑（中文名复方新诺明、SMZ）是多年前常用的 ） 广谱抗生药，价格低廉。将这类抗生素与俗称“ 广谱抗生药，价格低廉。将这类抗生素与俗称“鸡尾 酒疗法”的抗逆转录酶病毒疗法配合使用， 酒疗法”的抗逆转录酶病毒疗法配合使用，可有效降 低艾滋病发病者的死亡率。研究发现，在使用“ 低艾滋病发病者的死亡率。研究发现，在使用“鸡尾 酒疗法”的前三个月，同步使用抗生素辅助治疗可以 酒疗法”的前三个月， 使患者3个月内死亡率降低 个月内死亡率降低59%；使用“鸡尾酒疗 使患者 个月内死亡率降低 ；使用“ 周后， 法”72周后，同步使用抗生素治疗的患者死亡率较不 周后 使用者低35%。 使用者低 。
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核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIS） 核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIS）
作用机理：通过阻断病毒 基因的逆 作用机理：通过阻断病毒RNA基因的逆 阻断病毒 基因 转录，即阻断病毒的双股DNA的形成， 的形成， 转录，即阻断病毒的双股 的形成 使病毒失去复制的模板。 使病毒失去复制的模板。此类药物首先 进入被感染的细胞， 感染的细胞 进入被感染的细胞，然后磷酸化形成具 有活性的双脱氧核苷三磷酸化合物 化合物， 有活性的双脱氧核苷三磷酸化合物，竞 争性抑制艾滋病病毒逆转录酶， 艾滋病病毒逆转录酶 争性抑制艾滋病病毒逆转录酶，可导致 成熟的 链合成终结， 未成熟的DNA链合成终结，从而病毒复 链合成终结 制受到抑制。 制受到抑制。