Tau蛋白的进展
tau蛋白的6种亚型
tau蛋白的6种亚型tau蛋白是一类与神经系统相关的蛋白质，它在维持神经元结构和功能中起着重要作用。
根据其不同的亚型，tau蛋白可以分为6种，分别是2N4R、2N3R、1N4R、1N3R、0N4R和0N3R。
本文将对这6种亚型进行详细介绍。
1. 2N4R2N4R是指tau蛋白中存在两个N端外显子以及四个R端外显子。
这种亚型在成年人的神经系统中最为常见。
它在神经元的轴突中起到维持微管稳定性的作用，有助于维持神经元的正常功能和结构。
2. 2N3R2N3R是指tau蛋白中存在两个N端外显子以及三个R端外显子。
与2N4R相比，2N3R在成年人的神经系统中较为少见。
它在神经元内的胞浆中发挥作用，参与调控细胞的代谢和信号传导过程。
3. 1N4R1N4R是指tau蛋白中存在一个N端外显子以及四个R端外显子。
这种亚型在发育过程中的神经系统中较为常见。
它在神经元轴突末端的突触区域发挥作用，参与突触的形成和功能调控。
4. 1N3R1N3R是指tau蛋白中存在一个N端外显子以及三个R端外显子。
与1N4R相比，1N3R在成年人的神经系统中较为少见。
它在神经元内的胞浆中发挥重要作用，参与调控细胞的代谢和信号传导过程。
5. 0N4R0N4R是指tau蛋白中不存在N端外显子，但存在四个R端外显子。
这种亚型在胚胎发育过程中的神经系统中较为常见。
它在神经元轴突末端的突触区域发挥作用，参与突触的形成和功能调控。
6. 0N3R0N3R是指tau蛋白中不存在N端外显子，且不存在R端外显子。
与0N4R相比，0N3R在成年人的神经系统中较为少见。
它在神经元内的胞浆中发挥重要作用，参与调控细胞的代谢和信号传导过程。
总结起来，tau蛋白的6种亚型在神经系统中扮演着不同的角色。
它们分别在神经元的轴突和胞浆中发挥作用，参与维持神经元的正常功能和结构，调控细胞的代谢和信号传导过程，以及突触的形成和功能调控。
对于理解神经系统的正常功能和相关疾病的发生机制具有重要意义。
tau蛋白磷酸化定量 质谱
tau蛋白磷酸化定量质谱
Tau蛋白是与神经退行性疾病，特别是阿尔茨海默病相关的一种蛋白质。
Tau蛋白的磷酸化状态与神经元退行性疾病的发展密切相关。
为了进行Tau蛋白磷酸化的定量分析，质谱技术是一种常用的方法之一。
以下是进行Tau蛋白磷酸化定量的一般步骤：
1.样品制备：提取和制备样品，通常使用离心分离蛋白质，并使
用蛋白质提取缓冲液。
对Tau蛋白进行磷酸化分析时，需要使
用含有磷酸酪氨酸酶抑制剂的提取缓冲液。
2.蛋白质消化：使用适当的酶（例如胰蛋白酶）对Tau蛋白进行
消化，将其分解成肽段。
3.液相色谱（LC）：对产生的肽段进行液相色谱分离。
这通常涉
及将样品注入到高效液相色谱仪中，以分离肽段。
4.质谱分析（MS）：将分离的肽段引入质谱仪，通过质谱分析技
术（例如液相色谱串联质谱，LC-MS/MS）来鉴定和定量Tau蛋
白的磷酸化状态。
这可能涉及到使用离子阱或四极杆飞行时间
质谱。
5.数据分析：通过质谱数据分析软件对得到的质谱数据进行处理，
以鉴定和量化Tau蛋白的磷酸化肽段。
6.定量分析：利用内部标准或外部标准进行定量，以确定Tau蛋
白磷酸化水平。
需要注意的是，Tau蛋白磷酸化的定量分析是一项复杂的工作，需
要使用高灵敏度和高分辨率的质谱仪器，并且需要专业的实验技术和数据分析。
通常，研究人员会依赖于质谱技术的进展和专业实验室的支持来进行这类研究。
tau病理生物标志物的诊断价值
一、背景介绍tau蛋白是一种与神经退行性疾病相关的蛋白质，尤其在阿尔茨海默症等疾病中有着重要的作用。
过去，主要通过临床症状和影像学检查来诊断这些疾病，然而这些方法存在一定的局限性。
近年来，研究人员发现tau蛋白可以作为病理生物标志物，有望在神经退行性疾病的诊断中发挥重要作用。
二、tau病理生物标志物的临床应用1. 早期诊断tau蛋白的蓄积在神经退行性疾病患者的大脑中是普遍存在的，因此可以作为早期诊断的重要指标。
通过检测tau蛋白的水平，可以在症状出现之前进行疾病的初步筛查，有助于及时干预和治疗。
2. 疾病监测除了早期诊断外，tau蛋白作为病理生物标志物还可以用于疾病的监测。
随着疾病的进展，tau蛋白的水平会逐渐增加，通过定期检测可以了解疾病的发展情况，为临床治疗提供重要参考。
3. 疾病分型不同类型的神经退行性疾病在tau蛋白的表现上也存在差异，因此通过检测tau蛋白的水平可以对疾病进行更精准的分型，有助于制定个体化的治疗方案。
三、tau蛋白检测技术的进展为了更好地应用tau蛋白作为病理生物标志物，研究人员也在不断改进检测技术。
目前常用的检测方法包括ELISA法、质谱法、PET成像等，这些技术的不断进步使得对tau蛋白进行快速、准确的检测成为可能。
四、tau病理生物标志物的局限性尽管tau蛋白作为病理生物标志物具有巨大的潜力，但也存在一定的局限性。
tau蛋白水平受到多种因素的影响，包括芳龄、性别、遗传因素等，因此在临床应用中需要进行综合考量。
目前对tau蛋白的检测技术尚未达到完美，存在一定的误差和不确定性。
五、展望随着对tau蛋白的研究不断深入，相信未来tau蛋白作为病理生物标志物的临床应用将更加广泛。
研究人员也将继续努力改进检测技术，提高检测的准确性和可靠性。
相信在不久的将来，tau蛋白将为神经退行性疾病的诊断和治疗带来革命性的变化。
六、结语tau病理生物标志物在神经退行性疾病的诊断中具有重要的价值，可以实现早期诊断、疾病监测和疾病分型等多重功能。
磷酸化tau蛋白偏高原因
磷酸化tau蛋白偏高原因
磷酸化tau蛋白偏高是一种常见的神经退行性疾病，它会导致大脑神经元的死亡和功能障碍。
这种疾病的主要原因是tau蛋白的异常磷酸化，这会导致tau蛋白的结构和功能发生改变，从而影响神经元的正常功能。
tau蛋白是一种在神经元中广泛存在的蛋白质，它的主要功能是维持神经元的结构和稳定性。
在正常情况下，tau蛋白会被磷酸化，这是一种正常的生理过程。
但是，当tau蛋白的磷酸化过度时，就会导致tau蛋白的异常聚集和沉积，从而形成神经纤维缠结和神经元的退化。
磷酸化tau蛋白偏高的原因有很多，其中最常见的原因是老年人的衰老和神经退行性疾病的发生。
此外，一些遗传因素和环境因素也可能会导致tau蛋白的异常磷酸化。
例如，长期暴露在有毒物质和化学物质中，或者患有糖尿病、高血压等慢性疾病的人群，都有可能出现tau蛋白的异常磷酸化。
针对磷酸化tau蛋白偏高的治疗方法主要包括药物治疗和非药物治疗。
药物治疗主要是通过抑制tau蛋白的异常磷酸化来减缓疾病的进展。
非药物治疗则主要是通过改变生活方式和饮食习惯来预防和治疗疾病。
例如，保持良好的睡眠质量、适当的运动和饮食习惯，都可以有效地减缓疾病的进展。
磷酸化tau蛋白偏高是一种常见的神经退行性疾病，它会导致大脑神经元的死亡和功能障碍。
针对这种疾病的治疗方法主要包括药物治疗和非药物治疗，但是最重要的还是预防和早期诊断。
只有通过科学的预防和治疗，才能有效地减缓疾病的进展，保护大脑健康。
b-淀粉样蛋白和tau蛋白亚型
淀粉样蛋白和tau蛋白亚型一、概述淀粉样蛋白和tau蛋白是与神经退行性疾病相关的蛋白质。
随着老龄化人口的增加，神经退行性疾病日益成为全球性健康问题。
深入了解淀粉样蛋白和tau蛋白的亚型对于预防和治疗神经退行性疾病具有重要意义。
二、淀粉样蛋白1. 定义淀粉样蛋白是一种在神经退行性疾病中发现的蛋白质。
它是一种富含β-折叠结构的蛋白质，易聚集形成斑块，最典型的疾病为阿尔茨海默病和帕金森病。
2. 亚型（1）β淀粉样蛋白（Aβ）: Aβ是一种富含淀粉样蛋白的肽，在阿尔茨海默病中占据重要地位。
Aβ由蛋白前体酶切割而成，其聚集形成β淀粉样斑块，导致神经元受损和炎症反应。
（2）淀粉样蛋白前体蛋白（APP）: APP是Aβ的前体蛋白，存在于细胞膜中，参与神经细胞的生长和修复。
但在阿尔茨海默病中，APP 容易被酶切割生成Aβ，进而引发疾病。
三、tau蛋白1. 定义tau蛋白是一种与微管结构相关的蛋白质，在正常情况下能够维持微管的稳定结构。
但在神经退行性疾病中，tau蛋白异常磷酸化和聚集，导致微管解聚和神经元运输障碍。
2. 亚型（1）正常tau蛋白（tau）: 在正常情况下，tau蛋白通过与微管结合，维持神经元的结构和功能。
正常tau蛋白的存在对于神经元的正常生理功能至关重要。
（2）磷酸化tau蛋白（p-tau）: 在神经退行性疾病中，tau蛋白异常磷酸化，导致其与微管结合能力下降，进而引发神经元的退行性变化。
四、淀粉样蛋白与tau蛋白在神经退行性疾病中的相互关系淀粉样蛋白和tau蛋白在神经退行性疾病中往往相互影响，共同参与疾病的发生和发展。
研究发现，在阿尔茨海默病中，Aβ的蓄积和tau蛋白的异常磷酸化相互作用，共同引发神经元变性和突触失灵。
五、研究进展与临床意义1. 研究进展随着科学技术的不断进步，人们对淀粉样蛋白和tau蛋白的研究也取得了长足的进展。
新的研究方法如蛋白质组学、细胞免疫分析等为我们提供了更多深入了解蛋白质的手段，有望为神经退行性疾病的治疗开辟新的途径。
Tau蛋白及其异常磷酸化在肌萎缩侧索硬化症中的研究进展
Tau蛋白及其异常磷酸化在肌萎缩侧索硬化症中的研究进展吴虹辰;胡俊【摘要】肌萎缩侧索硬化症是一种以脊髓前角和大脑皮层运动神经元死亡为病理特征,表现为上、下运动神经元损害症状的运动神经元病.Tau蛋白是脑内非常重要的微管相关蛋白,其异常磷酸化在神经退行性疾病中起重要的作用.过度磷酸化的Tau蛋白不但影响Tau蛋白与微管的结合能力,而且还能影响其他微管集合蛋白与微管的结合能力,进而导致神经元和皮质轴突的病理性改变,发生神经元退变.已有研究表明,在肌萎缩侧索硬化症的病理过程中,Tau蛋白的过度磷酸化可能是疾病过程的关键事件.对Tau蛋白的相关功能及调控机制进行深入的研究可能为ALS的发病机制增加新的理论基础,为该病的治疗提供新的靶点.【期刊名称】《局解手术学杂志》【年(卷),期】2019(028)002【总页数】4页(P156-159)【关键词】蛋白质;Tau;异常磷酸化;肌萎缩侧索硬化;微管相关蛋白;脊髓前角;运动神经元病【作者】吴虹辰;胡俊【作者单位】陆军军医大学第一附属医院神经内科,重庆400038;陆军军医大学第一附属医院神经内科,重庆400038【正文语种】中文【中图分类】R310.11肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)，俗称渐冻人症，与癌症和艾滋病并列，为世界卫生组织列出的五大绝症之一[1]。
目前除了利鲁唑能延缓病情进展外，尚无其他有效的治疗方法。
ALS的具体致病机制目前尚不清楚，有研究表明，超氧化物歧化酶1(superoxide dismutase 1,SOD1)基因突变是导致ALS的原因之一[2]。
关于突变后SOD1基因导致的细胞毒性作用机制，目前存在众多的理论，包括氧化应激、轴突转运损伤、线粒体功能异常、细胞兴奋性毒性作用等机制，但均不能完全解释SOD1导致ALS的发病过程[2-5]。
近年来有研究认为，在多种神经退行性疾病(包括ALS在内)的致病过程中，Tau(Tubulin-associated unit)蛋白的异常磷酸化是关键事件之一[1,6]。
tau蛋白截短原理
tau蛋白截短原理
tau蛋白截短原理是一个复杂的生物学过程，涉及到多个因素和机制。
首先，我们要明白tau蛋白是一种在神经元中发现的蛋白质，它在维持细胞结构和功能中起着重要作用。
然而，当tau蛋白发生异常时，会导致神经元的损伤和神经退行性疾病的发生。
tau蛋白截短是一种不正常的生物学现象，其中tau蛋白被切割成更短的形式。
这一过程是由一种称为胱天蛋白酶的酶催化的。
当胱天蛋白酶的活性增强时，它会切割tau蛋白，使其变得更短。
这种截短会导致tau蛋白失去其正常功能，并可能导致神经元的损伤。
除了胱天蛋白酶的作用外，逆转录酶复合物也参与了tau蛋白截短的过程。
逆转录酶复合物是一种在细胞内循环的复合物，它负责拯救被分解的蛋白质并将其运送回细胞表面。
当逆转录酶复合物的活性降低时，tau蛋白在细胞内停留的时间更长，增加了被胱天蛋白酶切割的可能性。
这种“交通堵塞”状态会导致神经元的损伤和神经退行性疾病的发生。
为了更好地理解tau蛋白截短的原理，还需要进一步研究胱天蛋白酶、逆转录酶复合物和其他相关分子的作用机制。
这将有助于发现新的治疗方法，以减轻神经退行性疾病对人类健康的影响。
因此，tau蛋白截短原理是一个复杂的过程，涉及到多个分子和机制的相互作用。
为了更好地理解这一过程，需要进一步深入研究相关分子的作用机制，并寻找新的治疗方法来减轻神经退行性疾病对人类健康的影响。
以Tau蛋白为靶点的抗阿尔茨海默症药物研发进展
以Tau蛋白为靶点的抗阿尔茨海默症药物研发进展阿尔茨海默症（Alzheimer's Disease，AD）是一种致命的慢性神经退行性疾病，由德国神经病理学家Alois Alzheimer首次发现并命名。
AD的主要病理学特征为神经纤维缠结（Neurofibrillary Tangles，NFTs）和老年斑（Senile Plaques，APs），其中NFTs主要由Tau蛋白过度磷酸化导致。
Tau蛋白是一种重要的微管相关蛋白（Microtubule Associated Protein，MAP），通过与微管蛋白结合维持细胞结构。
在AD患者脑内，Tau蛋白过度磷酸化，磷酸化的Tau含量是正常人体内的3～4倍，过度磷酸化的Tau会导致微管解体，从而破坏细胞结构。
因此，Tau蛋白被认为是AD药物研发的重要靶标。
基于Tau蛋白过度磷酸化假说，多种亚类型的抗AD药物被研究开发，主要包括激酶抑制剂、Tau蛋白聚集抑制剂、微管稳定剂和免疫治疗。
1 激酶抑制剂Tau蛋白的磷酸化反应由激酶催化形成，主要包括糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）和周期蛋白依赖性激酶-5（CDK5）。
GSK-3β是一种研究广泛的Tau 激酶，抑制GSK-3β可以抵消Tau蛋白的过度磷酸化。
Tideglusib是一种可口服的噻二唑烷酮类小分子药物，作为GSK-3β抑制剂，可缓解Tau蛋白磷酸化、淀粉样蛋白沉积以及神经元丢失，但因没有明显改善AD患者的认知障碍而宣告失败。
2 Tau蛋白聚集抑制剂TRx-0014是纯化的甲基硫代氯化铵（MTC），也被称为亚甲蓝，是TauRx 的第一代化合物，此后已被TRx0237取代。
这类抑制剂治疗AD的基本原理是防止Tau聚集或溶解现有的聚集体，从而干扰Tau异常而导致的神经退行性疾病，目前TRx-0237已处于临床Ⅲ期研究。
3 微管稳定剂微管（microtubule）是细胞骨架的主要组成部分，Tau蛋白作为微管相关蛋白，过度磷酸化会破坏微管的结构。
tau蛋白与微管蛋白 结构
tau蛋白与微管蛋白结构Tau蛋白是一种微管相关蛋白（microtubule associated protein，MAP），主要分布在中枢神经系统，多数存在于神经元的轴突中，少数存在于少突胶质细胞中。
Tau蛋白与微管蛋白相互作用，对微管的结构和功能具有重要的调控作用。
Tau蛋白的结构特点如下：1. 氨基酸序列：Tau蛋白由17号染色体上的MAPT基因编码，基因长度大于100kb，包含16个外显子。
不同外显子的组合产生多种Tau异构体，其中在中枢神经系统中，外显子2、3和10选择性剪接产生6种Tau异构体：0N3R、1N3R、2N3R、0N4R、1N4R和2N4R Tau。
2. 磷酸化：Tau蛋白为含磷酸基蛋白，正常成熟脑中Tau蛋白分子含2～3个磷酸基。
而阿尔茨海默症（老年痴呆症）患者脑的Tau蛋白则异常过度磷酸化，每分子Tau蛋白可含5～9个磷酸基，并丧失正常生物功能。
3. 结构域：Tau蛋白具有多个结构域，包括富含脯氨酸的区域（PRD）、微管结合域（MBD）、卷曲螺旋域（CCD）和氨基酸富含谷氨酰胺的区域（QD）等。
这些结构域参与Tau蛋白与微管蛋白的相互作用以及细胞内运输等过程。
4. 空间结构：Tau蛋白的空间结构包括原生结构和寡聚结构。
原生结构是指Tau蛋白单体在细胞内的折叠状态，而寡聚结构是指Tau蛋白通过自我组装形成的聚集体。
Tau蛋白的寡聚结构对其生物学功能具有重要意义，不同结构的Tau蛋白具有不同的功能和病理生理作用。
总之，Tau蛋白与微管蛋白的结构密切相关，Tau蛋白通过与微管蛋白相互作用，影响微管的结构和功能，从而参与神经细胞的生物学过程。
尿酸与阿尔兹海默症相关蛋白的关系研究进展
文献综述ʌ文章编号ɔ1006-6233(2023)04-0690-04尿酸与阿尔兹海默症相关蛋白的关系研究进展韩㊀梦,㊀焦婧然,㊀孟㊀桐,㊀袁作雄,㊀刘㊀佳(首都医科大学燕京医学院,㊀北京㊀101300)ʌ关键词ɔ㊀尿㊀酸;㊀阿尔兹海默症;㊀tau 蛋白;㊀Aβ1-42蛋白;㊀β-淀粉样肽前体蛋白ʌ文献标识码ɔ㊀A㊀㊀㊀㊀㊀ʌdoi ɔ10.3969/j.issn.1006-6233.2023.04.033㊀㊀阿尔茨海默病(Alzheimer s disease ,AD )是高发于老年前期和老年的一种中枢神经系统退行性疾病[1],以进行性认知障碍并伴有行为损伤为特征㊂主要临床表现为交流障碍㊁视空间功能障碍㊁记忆力持续衰退和社会接触能力减退,严重者发展为痴呆,丧失生活自理能力㊂AD 是严重影响老年人健康的疾病之一,据2019年全球疾病负担研究统计,在1990年至2019年期间,中国AD 发病率增长了264.8%,死亡率上升了247.9%,40岁及以上人群因AD 而死亡的估计人数从1990年的9万增加到2019年的32万,给人群健康和医疗保健系统带来了巨大的挑战[2]㊂AD 起病隐匿,发病进程缓慢,临床前期大脑内已经有AD 相关生物标志物的病理改变㊂研究较多的生物标志物主要为脑脊液中的tau 蛋白㊁Aβ1-42㊁β-淀粉样肽前体蛋白(Amyloid precurosr protein ,APP )㊁β分泌酶-1(Beta -site amyloid precursor protein cleaving enzyme -1,BACE1)㊁AD7c -NTP 和α-突触核蛋白,见图1㊂目前AD 相关药物研发仍处于初步阶段,AD 病因尚未明确且难以根治㊂因此通过检测AD 相关生物标志物对老年人进行早期诊断及干预是延缓疾病进程的关键㊂尿酸(Uric acid ,UA )具有抗氧化和促氧化双重性质,并且是临床上一种易于检测的生物标志物㊂近年来有多项研究表明,UA 在多种中枢神经系统疾病中起重要作用,尿酸与AD 的关系也受到越来越多的关注㊂本文就UA 与AD 相关生物标志物的关系进行系统性综述,为临床中AD 的早期诊断提供新的思路㊂1㊀UA 与tau 蛋白之间的关系1.1㊀tau 蛋白的功能:tau 蛋白是与有利于信息分子在脑中传递的微管蛋白相关的主要蛋白质之一㊂正常情况下,tau 蛋白与微管相互作用并维持微管的稳定性,是实现大脑传递信息和认知正常的重要物质㊂然而当tau 蛋白异常磷酸化时,tau 蛋白将自身聚集形成神经纤维纠缠的异常结构,导致正常的轴突运转受损,引起神经元功能损害,发生脑神经退行性病变㊂由此可见,tau 蛋白对于AD 的发生起着至关重要的作用㊂李婉琳等[3]在文章中提出可将tau 蛋白作为重要靶点,研究AD 的疾病进程与治疗㊂多项研究提示UA 可能与tau 蛋白相关,但目前研究结果不一致㊂图1㊀阿尔兹海默病相关蛋白生理功能示意图1.2㊀UA 对tau 蛋白的影响:UA 与tau 蛋白的关系已受到广泛关注,但仍存在争议㊂一方面,一些研究报告UA 与tau 蛋白显著相关㊂意大利一项包含了111名tau 蛋白病患者和130名健康对照的病例对照研究[4]评估了UA 水平与tau 蛋白病的关系,对照组和tau 蛋白病组UA 平均浓度分别为4.82mg /dL 和4.15mg /dL ,结果显示UA 血清浓度与tau 蛋白病呈负相关关系㊃096㊃ʌ基金项目ɔ国家自然科学基金面上项目,(编号:82073668);首都医科大学教育教学改革研究课题,(编号:2021JYY294,2022JYY422)ʌ通讯作者ɔ刘㊀佳(OR=0.610,95%CI:0.451~0.825),较高水平的UA 在tau蛋白病中表现为独立的保护因素㊂中国一项动物实验通过10200只果蝇构建高尿酸血症模型,探讨了UA对果蝇tau基因mRNA表达量的影响㊂该研究发现[5]在UA水平对tau蛋白作用的过程中存在性别差异,与对照组相比,高浓度UA干预组雄性果蝇tau 基因mRNA的表达量显著降低㊂然而在雌性果蝇中高浓度UA干预组tau基因的表达量对比无显著性差异,提示雌激素在UA对tau蛋白的作用机制中发挥一定的作用㊂Ye BS等[6]利用阿尔茨海默病神经影像学(ADNI)队列探讨了UA㊁tau蛋白和认知下降的关系㊂该研究包括271名健康受试者,596名轻度认知障碍患者和197名AD患者,平均随访2.9年后发现高水平的UA,即女性大于5.4mg/dL,男性大于6.4mg/dL 时对于认知能力下降具有保护作用㊂进一步应用线性混合效应模型发现高UA水平可减轻tau蛋白对女性受试者认知能力下降的不利影响,但对男性受试者没有影响㊂与此同时,一项[7]来自中国阿尔兹海默症生物标志物和生活方式数据库的研究也未发现UA与tau蛋白之间存在相关关系㊂1.3㊀UA与tau蛋白相关的潜在机制:UA作为一种天然强大的抗氧化剂,能够与过渡金属离子聚集在一起形成稳定的复合物,使机体的氧化应激损伤降低㊂一项动物实验[8]探索了UA与tau蛋白磷酸化的相关机制,该研究将一种过氧亚硝酸盐供体注射到大鼠大脑的海马体中使tau蛋白总量增加,在注射UA(一种过氧亚硝酸盐的天然清除剂)进行清除后,研究发现tau 蛋白总量显著下降㊂因此文章推测AD患者中大脑中过度产生一氧化氮超氧化物而形成的过氧亚硝酸盐可能导致过量磷酸化tau蛋白,而UA可有效防止tau蛋白的硝酸盐形成和高磷酸化㊂尽管如此,关于 tau蛋白磷酸化 的机制仍需更多的实验来验证㊂2㊀UA与APP蛋白、APP蛋白分泌酶及其产物之间的关系2.1㊀APP蛋白的功能:淀粉样肽前体蛋白APP是一种广泛存在于人体诸多组织细胞膜上的跨膜糖蛋白,在培养细胞中APP蛋白具有保护神经元和促进细胞存活㊁生长以及刺激神经元轴突长成的作用㊂APP蛋白的功能与AD的发生有着密不可分的关系,是AD 中淀粉样斑块出现的主要来源㊂细胞内神经纤维缠绕及细胞外老年斑是AD其特征性病变㊂2.2㊀APP蛋白㊁APP蛋白分泌酶及其产物三者之间的关系:值得注意的是,在细胞膜内部APP蛋白通过α-分泌酶,BACE1和γ-分泌酶不同降解途径产生许多不同的片段,其中包括一个β片层结构片段,可以称作Aβ蛋白或βA蛋白㊂Aβ蛋白主要由Aβ1-40蛋白和Aβ1-42蛋白组成[9],Aβ1-42蛋白相比于Aβ1-40蛋白来说更容易沉淀,由此诱导神经元细胞的凋亡㊂更为重要的是Aβ1-42蛋白异常沉淀被认为是AD病变的核心,并且先前的研究表明BACE1是APP 蛋白形成的关键酶[10]㊂在晚发性AD和轻度认知障碍患者的大脑㊁脑脊液和血清中存在高BACE1活性[11]㊂这意味着APP蛋白与APP蛋白的BACE1和分解产物Aβ1-42蛋白三者关系是层层相扣的,并且在AD进展中发挥着不可替代的重要作用㊂2.3㊀UA与Aβ1-42之间的关系:相对于APP蛋白和BACE1来说,Aβ1-42蛋白与UA之间的研究更为广泛㊂一项神经细胞实验[12]指出,UA作为一种过氧亚硝酸盐清除剂,可能阻止了由Aβ诱导的神经细胞凋亡,起保护作用㊂宋彦等[13]通过注射Aβ1-42构建90只大鼠的AD模型,经UA处理的实验组与对照组比较后发现UA具有抗氧化作用,可减轻由Aβ1-42蛋白造成的神经元损伤,改善大鼠认知功能㊂这一发现与一项动物实验[14]结果一致,该实验通过腹腔注射氧嗪酸钾盐的方法,构建不同水平的高尿酸血症大鼠模型,发现随着血清UA水平的升高,海马组织中Aβ1-42表达下降,学习记忆能力也有所提高,其机制可能与UA的抗氧化有关㊂另外,一项综述[15]对相关文献进行归纳总结后得出结论,UA可以防止由氧化介导的Aβ蛋白沉积,从而起到保护神经元的效果㊂另一项包含382名受试者的队列研究对UA水平和Aβ1-42对AD的影响进行了评估㊂研究结果显示,随着认知障碍的进展,UA水平呈下降趋势㊂UA水平与Aβ1 -42呈正相关,结果表明可能存在UA水平的代偿性增加,以抗氧化作用对抗AD早期的病理改变,即较高水平的UA可能作用于Aβ1-42,起到保护神经的作用㊂但一项细胞实验得到了不同的结论[16],该研究使用分化的神经母细胞瘤细胞与Aβ1-42共同孵化培养,建造AD体外模型,并测试UA对神经元细胞生物学的影响㊂结果提示UA可能通过直接降低神经元细胞的活力及其能力,对大脑的结构和功能产生不利影响㊂3㊀UA与其他蛋白之间的关系值得注意的是,除了UA与上述蛋白之间的关系,有些文章还发现神经丝蛋白(α-突触核蛋白)和AD7C-NTP也与UA有着相应的联系㊂3.1㊀UA与α-突触核蛋白之间的关系:α-突触核蛋㊃196㊃白是一种螺旋分布的可溶性蛋白,存在于正常人脑组织中,具有调节突触可塑性的功能[17]㊂近年来,研究表明[18]α-突触核蛋白和AD 相关脑脊液生物性标志物具有相同作用,也可以作为神经退行性疾病的生物标记物㊂一项来自帕金森进展标记倡议研究数据的病例对照研究[19]纳入了369名帕金森患者和174名健康对照㊂该研究探讨了α-突触核蛋白与UA 水平之间的关系,结果发现α-突触核蛋白的某种代谢途径与UA 水平相关,高UA 水平可以减少α-突触核蛋白基因积累,从而有效预防中枢神经系统退行性疾病㊂3.2㊀UA 与AD7c -NTP 之间的关系:AD7c -NTP 是一种与AD 神经元变性密切相关的跨膜磷蛋白,它能促进神经炎症的萌发与细胞凋亡,在早期AD 患者的脑组织㊁脑脊液和尿液中选择性升高㊂尿液AD7c -NTP 诊断AD 的灵敏度及特异度与脑脊液相似[20],可作为AD 诊断的生物标记物㊂中国一项含有1185例参与者的社区横断面研究分析了体检人群中血清UA 与尿液中AD7c -NTP 水平的关系[21],结果发现AD7c -NTP 升高组的UA 水平为5.8mg /dL 显著高于AD7c -NTP 正常组的5.55mg /dL ,UA 可能参与了AD 的发展㊂4㊀总结与展望目前UA 与AD 相关蛋白关系的研究较广泛,多项队列㊁动物模型和细胞体外实验研究提示,UA 作为一种强抗氧化剂在AD 患者大脑中防止tau 蛋白过度磷酸化,阻止由Aβ诱导的神经细胞凋亡,对神经细胞起着保护作用㊂此外相关研究还发现UA 与AD7C -NTP ,α-突触核蛋白也有着相应的联系,见图2㊂图2㊀尿酸对各个阿尔兹海默病相关蛋白影响分析概括图基于现在的研究进展,关于UA 与AD 相关蛋白的研究还有很多未知需要我们探索,比如:受样本含量和混杂因素的影响,UA 与AD 相关蛋白的各项研究结论未达成一致,仍有待大型队列研究的进一步验证;UA 与AD 相关蛋白病理改变之间的作用机制需要进一步阐明;考虑到各研究对高水平UA 的定义不同,需要更多的实验研究明确不同性别中对AD 相关蛋白病理改变具有保护作用的UA 浓度㊂尽管目前研究对UA 和AD 相关蛋白之间的关系有了初步的认识,但未来研究仍需严格㊁规范设计才能更准确地阐明UA 水平与AD 相关蛋白的关系㊂综上所述,随着UA 对APP ㊁BACE1㊁Aβ1-42㊁tau 等相关蛋白功能的了解及作用机制的研究,UA 在AD 中的作用将日渐明了,从而为AD 的早期诊断提供理论依据㊂ʌ参考文献ɔ[1]㊀中国老年保健协会阿尔兹海默病分会.阿尔茨海默病与帕金森病步态分析的中国专家共识[J ].中华老年心脑血管病杂志,2021,23(11):1141-1145.[2]㊀Li R ,Qi J ,Yang Y ,et al.Disease burden and attributablerisk factors of Alzheimer s disease and dementia in Chinafrom 1990to 2019[J ].The Journal of Prevention of Alzhei-mer's Disease ,2022,9(2):306-314.[3]㊀李婉琳,宋勋,叶亮,等.阿尔茨海默病发病机制及药物治疗方法研究进展[J ].中国临床神经科学,2021,29(5):581-589,596.[4]㊀Schirinzi T ,Di Lazzaro G ,Colona VL ,et al.Assessment ofserum uric acid as risk factor for tauopathies [J ].NeuralTransm (Vienna ),2017,124(9):1105-1108.[5]㊀关宝生,张睿迪,白雪,等.尿酸对果蝇嗅觉学习记忆能力的影响[J ].中国老年学杂志,2019,39(19):4822-4825.[6]㊀Ye BS ,Lee WW ,Ham JH ,et al.Does serum uric acid act asa modulator of cerebrospinal fluid Alzheimer's disease bio-marker related cognitive decline [J ].Eur Neurol ,2016,23(5):948-957.[7]㊀Li LL ,Ma YH ,Bi YL ,et al.Serum uric acid may aggravateAlzheimer's disease risk by affecting amyloidosis in cogni-tively intact older adults :the CABLE study [J ].Alzheimers Dis 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[21]㊀张玉蓉,方堃,王芳,等.不同尿AD7c-NTP水平的体检人群血尿酸水平与胰岛素抵抗的关系[J].重庆医学,2021,50(10):1672-1675.ʌ文章编号ɔ1006-6233(2023)04-0693-03肠道微生物群与骨关节炎软骨软骨下骨血管生成相关研究进展卢晓敏1,㊀王小超2,㊀郭㊀达2,㊀林定坤2,㊀卢耀鸣2(1.香港中文大学医学院矫形外科及创伤学系,㊀香港㊀新界㊀8100162.广州中医药大学第二附属医院骨科,㊀广东㊀广州㊀510120)ʌ关键词ɔ㊀肠道菌群;㊀骨关节炎;㊀软㊀骨;㊀软骨下骨血管生成ʌ文献标识码ɔ㊀A㊀㊀㊀㊀㊀ʌdoiɔ10.3969/j.issn.1006-6233.2023.04.034㊀㊀肠道微生物群,是一个动态的生物群集合,负责一系列代谢㊁免疫㊁结构和神经功能,如维持代谢稳态㊁免疫系统的发育和成熟㊁对感染的抵抗性和神经递质的产生[1]㊂微生物功能失调,被定义为肠道微生物群的多样性㊁结构或功能的不利改变,导致了不同的病理状态和疾病㊂肠道微生物群产生广泛的分子,包括酶㊁短链脂肪酸(SCFAs)和代谢物,参与了炎症驱动性疾病的启动和进展㊂这些细菌产生的促炎性代谢产物,如脂多糖(LPS),从肠道泄漏一直延伸到系统循环,并诱导系统的炎症㊂由于LPS水平的升高与肥胖和代谢综合征相关,这是骨关节炎(OA)高度相关的风险,至少很容易推测OA诱导的低级别炎症㊁代谢对微生物群的参与内毒素血症㊁巨噬细胞的激活和关节损伤㊂Dunn等首次在人类和小鼠的软骨中发现了肠道微生物的DNA,其变化与人类OA的发展和进展有关[2]㊂这些发现提示微生物可能通过直接接种或免疫细胞的运输参与关节炎启动进展,而软骨组织中这种肠道微生物DNA在OA发病中的详细作用目前还没有系统的综述描述这一主题㊂本综述目的是展示肠道菌群失调与软骨㊁软骨下骨血管生成的相关性㊂1㊀肠道微生物群失调参与了OA的发生发展在广东地区OA人群的肠道菌群分析发现寡养单胞菌属(Stenotrphomonas)㊁黄单胞菌属(Xanthomona-dacease)等18种菌群在膝骨关节炎患者人群中显著高丰度,毛螺旋菌属(Lachnospiraceae)㊁瘤胃球菌属(Ruminococcus)等6种菌群在膝骨关节炎患者人群中㊃396㊃ʌ基金项目ɔ广东省自然科学基金,(编号:No.2021A1515011596);广东省中医院拔尖人才科研专项,(编号:BY2022LC06)ʌ通讯作者ɔ郭㊀达。
Tau蛋白病的蛋白质组研究
Pick病 、皮层基底节变性 、进行性核上性麻痹 、伴有 运动神经元病变的 Tau蛋白病等 。上述疾病的共同 改变在于脑组织中均有过磷酸化 Tau蛋白的异常沉 积 ,经免疫组化染色可明确显示 。我们选取 4 例经 病理证实的非 AD 型 Tau蛋白病患者 (包括 Pick病 、 皮层基底节变性 、进行性核上性麻痹 )与 4 例正常 老年人的尸检脑标本进行比较蛋白质组学研究 ,希 望发现并鉴定在非 AD 型 Tau蛋白病和正常老年人
5. 胶内蛋白质酶解 :蛋白质点从考马斯亮蓝染 色 的 凝 胶 上 切 下 后 , 加 入 100 μl 25 mmol/L NH4 HCO3 /50% 乙腈脱色直至考马斯亮蓝完全被清 洗干净 , 冻 干 。 3 倍 体 积 含 1215 ng /μl tryp sin 的 25 mmol/L NH4 HCO3 溶液 37℃过夜酶切 。抽提肽 段 ,肽段溶液在真空离心机中蒸发干燥 。
2. 差异蛋白鉴定 :图 2的 a号蛋白点经胰蛋白 酶胶内酶切 , MALD I2TOF / TOF 串联质谱仪鉴定为 抗氧化蛋白 2 的过程 (图 3 ) 。 18 个差异表达蛋白 的鉴定结果 (表 1) 。
讨论
Tau蛋 白 病 患 者 与 正 常 老 年 人 脑 比 较 蛋 白 质
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中华内科杂志 2005年 5月第 44卷第 5期 Chin J Intern M ed, M ay 2005, Vol 44, No. 5
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中华内科杂志 2005年 5月第 44卷第 5期 Chin J Intern M ed, M ay 2005, Vol 44, No. 5
·论著 ·
Tau蛋白病的蛋白质组研究
杨国锋 王鲁宁 纪建国 何思志 朱明伟 王青松
tau蛋白在术后认知功能障碍中的作用及研究进展
tau蛋白在术后认知功能障碍中的作用及研究进展术后认知障碍是患者在全麻术后出现的一种神经系统并发症，表现为意识、认知、记忆等方面的功能障碍。
多种原因可以导致此病的发生，其发病机制尚不清楚，然而炎症因子导致的tau蛋白过度磷酸化对术后认知功能障碍的影响是目前的研究热点。
现将其研究进展作一综述。
标签：术后认知功能障碍tau蛋白磷酸化【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2014）11-0792-01术后认知功能障碍是指患者在接受全麻或者手术之后出现的以精神错乱、记忆力下降、注意力不集中等为主要临床症状的一种疾病，但其发病机制目前尚不明确。
近年来tau蛋白在术后认知功能障碍发生中的作用逐渐成为研究热点，本文就tau蛋白在术后认知功能障碍中的研究进展综述如下。
1术后认知功能障碍及其炎症机制研究近况术后认知功能障碍（POCD）是术前无精神异常的患者在术后早期出现的大脑功能活动紊乱并以认知功能减退为特征的脑功能失调，是手术后常见的并发症之一。
该病主要表现为意识、认知、记忆等方面的功能障碍。
多数患者的术后认知障碍是可逆的，也有少部分患者可长期存在或终生认知功能障碍[1]。
多种因素均可影响患者的术后认知功能障碍，如麻醉因素、手术因素、围手术期处理因素等。
近年来，炎症反应机制在术后认知功能障碍中的作用成为研究的热点。
手术、创伤、感染等各种因素均可造成中枢神经系统内的炎症细胞以及炎症因子增多。
炎症细胞包括胶质细胞以及外周炎症细胞。
星形胶质细胞在炎症反应中浓度过度升高，不但损伤神经组织，而且抑制突触再生[2]，同时诱导炎症介质的产生，如IL-6 TNF-a等，导致急性炎症反应以及脑水肿，从而介导神经损伤和认知功能障碍。
另一方面，外周的淋巴细胞以及单核细胞会通过血脑屏障而募集到中枢神经系统，导致炎症、水肿以及脱髓鞘等病变，进一步影响认知功能。
术后感染、组织损伤、应激反应等均可使中枢神经系统内的炎症因子水平增高，其来源于中枢神经系统内胶质细胞和炎症细胞的释放以及外周炎症介质通过多种途径进入中枢神经系统。
Tau蛋白的进展
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· 知识更新 ·
Ｔ ａ ｕ 蛋白的研究进展
刘超 闵苏
ａ ｕ 蛋白是一种低分 子 量 的 微 管 相 关 蛋 白 （ ｍ ｉ ｃ ｒ ｏ ｔ ｕ ｂ ｕ ｌ ｅ Ｔ ， ， 是 高 度 不 对 称 的 含 磷 糖 蛋 白， 主 ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ＭＡ Ｐ） ａ ｓ ｓ ｏ ｃ ｉ ａ ｔ ｅ ｄ ｐ
tau蛋白与学习记忆tau蛋白是一种神经元微管相关细胞骨架蛋白tau蛋白的异常磷酸化是导致细胞内神经纤维缠结的重要因素tau被异常磷酸化后以phftau的方式存在于神经元内可极大削弱tau结合稳定微管的功能而阻碍微管的组装过程造成相关神经递质的运输储存和释放障碍从而导致学习记忆损害13tau蛋白除了与微管蛋白结合外还能与其他蛋白如激酶信号分子等结合tau蛋白的磷酸化在调节tau蛋白与微管的亲和性上起着重要生理学作用同时也调节tau蛋白与信号分子及多种激酶的结合并因此影响信号传14
２］ ： （ ） 、 类型 ［ 易溶型非异常磷酸化的 Ｔ 易溶型异 常 磷 ａ ｕ Ｃ ａ ｕ －Ｔ
Ｔ ａ ｕ 蛋白的结构特征 质量光谱测定法证实 ， Ｔ ａ ｕ 蛋白不具备 任 何 有 规 则 的 二 ， 如α 其一级结构最突出的特点 级结构 （ －螺旋或 β －片层结构 ） 是在蛋白质羧基端具有 ３～４ 个含 ３ １或３ ２ 个氨 基 酸 残 基 的 。这 即主体结构呈 Ｐ 重 复 串 联” 重复区 ， ｒ ｏ ｌ ｌ ｌ －Ｇ －Ｇ －Ｇ ｙ ｙ ｙ 的“ 些重 复 区 即 构 成 Ｔ 当酸性 Ｃ ａ ｕ蛋 白 的 微 管 结 合 区， －末 端 区 至少有 ６ 个二聚体供 Ｔ ａ ｕ 蛋白蛋白分子相互作用时 ， Ｔ ａ ｕ蛋 白便可牢固地结合 在 微 管 的 外 表 面 ， 促 进 微 管 的 组 装， 并参 它从微管表面外伸 与轴突运输 。Ｎ －末 端 称 为 外 伸 结 构 域 ， 出来 ， 与其他细胞骨 架 成 分 和 细 胞 膜 接 触 ， 在维持轴突的稳 定中发挥重要的作用 。 此外 ， 重复串联” 区 Ｔ ａ ｕ 蛋白亦借 助 “ 促进了成对螺旋纤维细丝 （ 发生 不 与双螺旋细丝结合 ， Ｐ ＨＦ） 可逆的聚合 ， 导致神经纤维缠结 （ 的形成及神经元发 生 Ｎ Ｆ Ｔ） 变性 ， 高度磷酸化的 Ｔ ａ ｕ 蛋白是 Ｐ ＨＦ 的主要亚单位 。 ， 每摩尔 正 常 Ｔ 即正常 Ｔ ａ ｕ 蛋 白 含 磷 量 为 ２～３ ｍ ｏ ｌ ａ ｕ 蛋白约每分子含 两 个 磷 酸 分 子 ， 这些磷酸可分布于 Ｔ ａ ｕ蛋 白的不同位点 。 而阿尔茨海 默 症 患 者 脑 的 Ｔ ａ ｕ蛋白则异常 每分子 Ｔ 并丧失正 过 度磷酸化 ， ａ ｕ 蛋白可含 ５～９ 个磷酸基 ， 常生物功能 。 所有磷 酸 化 的 位 点 都 是 丝 氨 酸 残 基 和 苏 氨 酸 残基以及丝氨酸 残 基 ， 这些磷酸化位点主要分布于 Ｔ ａ ｕ蛋 白重复区附近的两个侧区内 。 Ｔ ａ ｕ 蛋白的分布 颞 叶、 海马和内嗅区 Ｔ ａ ｕ蛋 白 主 要 分 布 在 大 脑 的 额 叶 、 神经元以及外周神经的轴突内 ， 其与轴突的结合力比 与 胞 体 或树突的结 合 力 强 。 采 用 间 接 荧 光 显 微 镜 的 方 法 ， 显示核 而胞质中 Ｔ 正 Ｔ ａ ｕ 主要定位于核仁 ； ａ ｕ的 分 布 则 比 较 分 散， 常情况下磷酸 化 的 Ｔ 而非磷酸 ａ ｕ蛋 白 分 布 在 神 经 元 突 起， 化的 Ｔ ａ ｕ 蛋白分布在胞体 。 在 外 周 组 织 中 还 发 现 了 大 分 子 相对分子质量为１ 其不仅存在于神 Ｔ ａ ｕ蛋 白 ， １ ０～１ ２ ０ｋ Ｄ， 肌 肉 等 细 胞， 也 存 在 于 肿 瘤 细 胞 系， 分布于间期的胞 经、 核中 。
阿尔茨海默症tau蛋白信号通路
阿尔茨海默症是一种常见的神经系统退化性疾病，主要表现为进行性记忆力减退、认知功能障碍和行为改变。
在阿尔茨海默症的发病机制中，tau蛋白信号通路起着重要作用。
本文将对tau蛋白信号通路的相关知识进行介绍，并探讨其在阿尔茨海默症发病机制中的作用。
一、tau蛋白的结构与功能1. tau蛋白的结构1.1 tau蛋白是一种微管相关蛋白，主要存在于神经元轴突内侧。
1.2 tau蛋白由多个重复单元构成，其中包含许多磷酸化位点。
2. tau蛋白的功能2.1 维持微管稳定性：tau蛋白能够调节微管的动态稳定性，维持神经元轴突的正常结构和功能。
2.2 参与信号传导：tau蛋白还能够参与神经元内部的信号传导，对神经元的正常活动起着重要作用。
二、tau蛋白在阿尔茨海默症中的异常改变1. tau蛋白的过度磷酸化1.1 阿尔茨海默症患者的大脑中tau蛋白出现异常的过度磷酸化，导致tau蛋白的结构和功能发生改变。
1.2 过度磷酸化的tau蛋白会聚集成神经原纤维缠结，破坏神经元的正常结构和功能。
2. tau蛋白的神经毒性2.1 缠结的tau蛋白对神经元产生毒性作用，导致神经元的退行性变和逝去。
2.2 神经元的逝去进一步加剧阿尔茨海默症患者的认知和行为障碍。
三、tau蛋白信号通路在阿尔茨海默症治疗中的意义1. tau蛋白信号通路作为潜在治疗靶点1.1 发掘tau蛋白信号通路的新药物靶点，可以帮助研发新型的阿尔茨海默症治疗药物。
1.2 通过调节tau蛋白信号通路，可以遏制tau蛋白的异常磷酸化和聚集，减轻神经元的毒性作用，从而延缓疾病的进展。
2. tau蛋白信号通路的研究意义2.1 深入研究tau蛋白信号通路在阿尔茨海默症发病机制中的作用，有助于全面了解疾病的发展过程。
2.2 为开发更有效的预防和治疗策略提供理论基础。
四、结语阿尔茨海默症是一种严重的神经系统疾病，其发病机制复杂，tau蛋白信号通路在其中起着重要的调节作用。
深入研究tau蛋白信号通路的功能和异常改变，有助于揭示阿尔茨海默症的病理生理机制，并为疾病的预防和治疗提供新的思路。
阿尔茨海默症生物标志物tau蛋白的高准确度定量研究
阿尔茨海默症生物标志物tau蛋白的高准确度定量研究阿尔茨海默症生物标志物tau蛋白的高准确度定量研究摘要：阿尔茨海默症是一种常见的神经退行性疾病，其病理生理学特征之一是脑内tau蛋白的异常沉积。
该疾病的早期诊断和治疗需要准确地检测这些蛋白质的含量。
最近几十年来，医学界一直在寻找tau蛋白的生物标志物并开发其高准确性的定量方法。
本文将介绍目前研究进展和重要成果，总结tau蛋白定量的方法学和应用前景。
关键词：阿尔茨海默症、tau蛋白、生物标志物、高准确度定量、方法学、应用前景一、概述阿尔茨海默症是一种导致老年人失智的常见疾病，世界卫生组织估计，全球已有5000万人患有该病。
该病的典型症状是短期记忆力障碍、语言和空间能力减退、认知下降、衰弱和死亡等。
这些症状随着神经系统的退化而发展，但目前尚无特效药物能够根治该病，尤其是在其早期诊断和治疗方面。
近年来，医学界广泛研究了该疾病的生物标志物，其中包括beta-淀粉样前体蛋白、tau蛋白、类脑激素等。
这些生物标志物能够在疾病早期阶段即被检测到，为阿尔茨海默症诊断和治疗提供了新的视角。
本文重点介绍tau蛋白的定量研究及其应用前景。
二、tau蛋白生物学和病理学的特点tau蛋白是一种神经纤维的重要结构成分，它将微管连接在一起，维持细胞形态和支持神经细胞功能。
在正常情况下，tau蛋白能够被磷酸化并解磷酸化，以维持其生物学功能的平衡。
但在阿尔茨海默症等神经退行性疾病中，tau蛋白在磷酸化过程中异常积累，形成tau蛋白纤维缠结，导致神经细胞的凋亡和退行。
因此，tau蛋白的异常沉积被认为是阿尔茨海默病理生理学的重要特征之一。
三、tau蛋白的生物标志物-三高准则由于tau蛋白表达的细胞特异性和积累的动态性，目前研究界认为tau 蛋白是阿尔茨海默痤疾病的标志性分子之一。
研究人员在近年来的研究中，制定了诊断阿尔茨海默症的“三高准则”，即高总tau蛋白浓度、高磷酸化tau蛋白（p-tau）的浓度和低beta-淀粉样前体蛋白1-42（Aß1-42）的浓度。
阿尔茨海默病中Tau蛋白的异常磷酸化及其机制
·综 述·阿尔茨海默病中Tau 蛋白的异常磷酸化及其机制陈艳清 田喜慧 贾炳泉 于 佳中图分类号：：R749.1 文献标识码：A 文章编号：1006-351X（2019）10-0645-06基金项目：国家自然科学基金资助项目（81601117）；北京市自然科学基金资助项目（7184221）；北京市百千万人才工程资助项目（2017A14）；北京市科技新星计划资助项目（Z181100006218045）；北京市医管局临床医学发展专项（ZYLX201833）；北京市卫生系统高层次卫生技术人才资助项目（2015-3-117）;北京老年医院院内课题（2016bjlnyy-青-5、2017bjlnyy-青-2）作者单位：100095…北京，北京中医药大学附属北京老年医院老年病临床与康复研究所…共同通信作者：田喜慧，Email ：bghigr@ ；于佳，Email ：jyu319@阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的标志性病理学改变包括β样淀粉蛋白沉积所形成的老年斑，Tau 蛋白磷酸化形成的神经纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs）以及突触的功能异常和缺失［1］。
Tau 蛋白的异常过度磷酸化可以导致其聚集形成双螺旋丝（paired helical filaments, PHF），进而形成NFTs。
研究发现在AD 患者脑中，NFTs 的密度直接与患者的痴呆程度相关［2］。
此外，Tau 蛋白的异常过度磷酸化还可以破坏微管骨架的稳定性，干扰轴突运输和核质运输，造成线粒体的功能缺陷，以及突触功能异常和缺失等。
本文对Tau 蛋白的表达、分布和结构特征，以及Tau 蛋白在AD 中的异常磷酸化及其相关机制进行综述。
一、Tau 蛋白的概述1. Tau 蛋白的表达Tau 蛋白是在纯化微管蛋白时分离出来的一种微管相关蛋白。
编码人类Tau 蛋白的MAPT 基因位于17号染色体的长臂上（17q21）。
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突触的生长速率和 范 围 。 此 外 ， Ｔ ａ ｕ 蛋 白 的 ｍＲ ＮＡ 富 含 于 少突胶质细胞突起 的 转 折 点 、 分 支 点 和 生 长 尖 端， 参与少突 胶质细胞髓鞘形成 ， 在促进少突胶质细胞成熟中具有 重 要 作 间接调节细胞内 用； Ｔ ａ ｕ 蛋白还可通过结合到１ ４ ３ ３蛋白， － － 多种蛋白 的 分 布 和 功 能 。 当 Ｔ 异 ａ ｕ蛋 白 发 生 高 度 磷 酸 化、 常糖基化 、 异常糖化 以 及 泛 素 蛋 白 化 时 ， Ｔ ａ ｕ蛋白失去对微 神经纤维退化 、 功能丧失 。 管的稳定作用 ， Ｔ ａ ｕ 蛋白的磷酸化与去磷酸化 Ｔ ａ ｕ 的磷酸化或过 度 磷 酸 化 是 维 持 正 常 生 理 功 效 或 在
１］ 。 要分布在中枢神经系统 ［
Ｔ ａ ｕ 蛋白的分类 正常 Ｔ 一种在中枢神经系统内（ 分子 ａ ｕ 蛋白可分两种 ： ， ） ； 量４ 称为低分子量 Ｔ 另 ５ ０ ０～６ ０ ０ ０） ａ ｕ蛋白（ ＬＭＷ－Ｔ ａ ｕ ， 一种分布在 周 围 神 经 系 统 中 （ 分 子 量９ 称高分子 ０ ０ ０左 右 ） ） 。 这两种 Ｔ 量Ｔ ａ ｕ蛋（ ＨＭＷ－Ｔ ａ ｕ ａ ｕ 蛋白均由 定 位 在 １ ７号 所 不 同 的 是 ＨＭＷ－Ｔ 染色体长臂 上 的 基 因 编 码 而 成 ， ａ ｕ是 ， 由４ 整个 Ｔ 由１ ａ ｕ基因长度约１ ０ ０ ｋ ｂ ６ α 外显子转 录 而 成 ， 个外显子组成 。 而 脑 中 的 Ｔ 由 于 转 录 产 物 ｍＲ ａ ｕ蛋 白， ＮＡ 在转录后剪切修饰 过 程 中 的 差 异 ， 可 形 成 ６ 种 异 构 体， 分别 以Ｔ 它们的区别在于３ 或４ ａ ｕ ｌ ａ ｕ ６ 命 名， Ｒ（ ３ Ｒ－Ｔ ａ ｕ） Ｒ ～Ｔ （ ） 的梭基末端 。 这 ６ 种 Ｔ ４ Ｒ－Ｔ ａ ｕ ａ ｕ蛋 白 异 构 体 可 分 为 三 种
， 临床麻醉学杂志 ２ ０ １ ２ 年 ５ 月第 ２ ８ 卷第 ５ 期 Ｊ Ｃ ｌ ｉ ｎ Ａ ｎ ｅ ｓ ｔ ｈ ｅ ｓ ｉ ｏ ｌ Ｍ ａ ２ ０ １ ２， Ｖ ｏ ｌ ． ２ ８， Ｎ ｏ ． ５ ｙ
·５ １ ７·ຫໍສະໝຸດ · 知识更新 ·Ｔ ａ ｕ 蛋白的研究进展
刘超 闵苏
ａ ｕ 蛋白是一种低分 子 量 的 微 管 相 关 蛋 白 （ ｍ ｉ ｃ ｒ ｏ ｔ ｕ ｂ ｕ ｌ ｅ Ｔ ， ， 是 高 度 不 对 称 的 含 磷 糖 蛋 白， 主 ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ＭＡ Ｐ） ａ ｓ ｓ ｏ ｃ ｉ ａ ｔ ｅ ｄ ｐ
、 酸化的 Ｔ 不溶性以双螺旋丝聚集的 Ｔ ａ ｕ（ Ａ Ｄ ａ ｕ） ａ ｕ －Ｔ ｐ （ ） 。Ｃ Ｐ ＨＦ ａ ｕ ａ ｕ生 物 学 活 性 类 似 于 正 常 Ｔ ａ ｕ蛋 白； Ａ Ｄ －Ｔ －Ｔ 但未聚合 成 Ｐ Ｐ ａ ｕ 没有生物学活性 ， ＨＦ； Ｐ ＨＦ ａ ｕ是 从 神 －Ｔ －Ｔ 经元纤维缠结中提取的异常过磷酸化的 Ｔ ａ ｕ 蛋白 。 Ｔ ａ ｕ 蛋白的生物学功能 并与新聚合 Ｔ ａ ｕ 蛋白诱导与促进微管蛋白聚合成 微 管 ， 防止解聚 ， 维持其结构的稳定性 ， 保持微 的微管束缚在一起 ， 管间的距离 ， 影响神 经 元 轴 突 的 蛋 白 激 酶 的 附 着 点 ， 且在神 经元可塑性中起 着 重 要 的 作 用 。Ｔ ａ ｕ蛋白还可通过维持微
２］ ： （ ） 、 类型 ［ 易溶型非异常磷酸化的 Ｔ 易溶型异 常 磷 ａ ｕ Ｃ ａ ｕ －Ｔ
Ｔ ａ ｕ 蛋白的结构特征 质量光谱测定法证实 ， Ｔ ａ ｕ 蛋白不具备 任 何 有 规 则 的 二 ， 如α 其一级结构最突出的特点 级结构 （ －螺旋或 β －片层结构 ） 是在蛋白质羧基端具有 ３～４ 个含 ３ １或３ ２ 个氨 基 酸 残 基 的 。这 即主体结构呈 Ｐ 重 复 串 联” 重复区 ， ｒ ｏ ｌ ｌ ｌ －Ｇ －Ｇ －Ｇ ｙ ｙ ｙ 的“ 些重 复 区 即 构 成 Ｔ 当酸性 Ｃ ａ ｕ蛋 白 的 微 管 结 合 区， －末 端 区 至少有 ６ 个二聚体供 Ｔ ａ ｕ 蛋白蛋白分子相互作用时 ， Ｔ ａ ｕ蛋 白便可牢固地结合 在 微 管 的 外 表 面 ， 促 进 微 管 的 组 装， 并参 它从微管表面外伸 与轴突运输 。Ｎ －末 端 称 为 外 伸 结 构 域 ， 出来 ， 与其他细胞骨 架 成 分 和 细 胞 膜 接 触 ， 在维持轴突的稳 定中发挥重要的作用 。 此外 ， 重复串联” 区 Ｔ ａ ｕ 蛋白亦借 助 “ 促进了成对螺旋纤维细丝 （ 发生 不 与双螺旋细丝结合 ， Ｐ ＨＦ） 可逆的聚合 ， 导致神经纤维缠结 （ 的形成及神经元发 生 Ｎ Ｆ Ｔ） 变性 ， 高度磷酸化的 Ｔ ａ ｕ 蛋白是 Ｐ ＨＦ 的主要亚单位 。 ， 每摩尔 正 常 Ｔ 即正常 Ｔ ａ ｕ 蛋 白 含 磷 量 为 ２～３ ｍ ｏ ｌ ａ ｕ 蛋白约每分子含 两 个 磷 酸 分 子 ， 这些磷酸可分布于 Ｔ ａ ｕ蛋 白的不同位点 。 而阿尔茨海 默 症 患 者 脑 的 Ｔ ａ ｕ蛋白则异常 每分子 Ｔ 并丧失正 过 度磷酸化 ， ａ ｕ 蛋白可含 ５～９ 个磷酸基 ， 常生物功能 。 所有磷 酸 化 的 位 点 都 是 丝 氨 酸 残 基 和 苏 氨 酸 残基以及丝氨酸 残 基 ， 这些磷酸化位点主要分布于 Ｔ ａ ｕ蛋 白重复区附近的两个侧区内 。 Ｔ ａ ｕ 蛋白的分布 颞 叶、 海马和内嗅区 Ｔ ａ ｕ蛋 白 主 要 分 布 在 大 脑 的 额 叶 、 神经元以及外周神经的轴突内 ， 其与轴突的结合力比 与 胞 体 或树突的结 合 力 强 。 采 用 间 接 荧 光 显 微 镜 的 方 法 ， 显示核 而胞质中 Ｔ 正 Ｔ ａ ｕ 主要定位于核仁 ； ａ ｕ的 分 布 则 比 较 分 散， 常情况下磷酸 化 的 Ｔ 而非磷酸 ａ ｕ蛋 白 分 布 在 神 经 元 突 起， 化的 Ｔ ａ ｕ 蛋白分布在胞体 。 在 外 周 组 织 中 还 发 现 了 大 分 子 相对分子质量为１ 其不仅存在于神 Ｔ ａ ｕ蛋 白 ， １ ０～１ ２ ０ｋ Ｄ， 肌 肉 等 细 胞， 也 存 在 于 肿 瘤 细 胞 系， 分布于间期的胞 经、 核中 。