间充质干细胞的免疫调节作用

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董巧凤
摘要间充质干细胞（Ｍｓｃ）已成功从动物体尤其骨髓中分离获得。

干细胞，具有向多种组织和细胞
如骨、脂肪、成软骨细胞等分化的潜能，这种潜能越来越引起人们关注，它可向受损的组织定向迁移以
修复受损组织。

体外资料研究表明，不管协同刺激信号存在与否，都具有低免疫原性。

在体外ＭＳＣ
还具有免疫抑制活性，可抑制同种异体抗原或丝裂霉素刺激的Ｔ细胞扩增，阻止细胞毒性Ｔ细胞增
殖，同时还具有调节炎性细胞的免疫活性使其向抗炎细胞分化的作用。

因此，系统了解ＭＳＣ的生物
学、免疫学特性将为人们深入阐明其免疫调节机制，并将其用于治疗自身免疫性病、组织修复及移植
提供依据。

关键词间充质于细胞；免疫调节；Ｔ淋巴细胞；因子
Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｆｉｏｎｂｙｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ
ＤＯＮＧＱｉａｏ－ｆｅｎｇ
（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅｍａｔｏｌｏｇｙ，ｔｈｅＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＨｅｚｅｃｉｅ，Ｈｅｚｅ２７４０００，ｃｈｉｎａ）
ＡｂｓｔｒａｃｔＭｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌ（ＭＳＣ）ｈａｖｅｂｅｅｎｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄｉｎａｎｉｍａｌｓ．Ａｓｓｔｅｍｃｅｌｌｓ，ｔｈｅｙｈａｖｅｔｈｅ
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ＫｅｙＷｏｒｄｓ
Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌ；ｌｍｍｕｎｏｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ；Ｔｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ；Ｆａｃｔｏｒ间充质干细胞（ｍｅｓｅｎｅｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌ，ＭＳＣ）是
骨髓中除造血干细胞以外的另一类干细胞，也存在于脐血、外周血、肺、肝脏、脂肪组织和头皮组织及各种胎儿组织中。

这类细胞具有高度自我更新和多向分化潜能，在不同的诱导条件下，可分化为造血细胞以外的多种组织细胞，如骨髓基质细胞、成骨细胞、成软骨细胞、脂肪细胞、成肌细胞和星形胶质细胞等。

近年研究表明，ＭＳＣ除支持体外造血、促进体内造血重建外，还具有抑制同种异体免疫反应，降低移植物抗宿主病（ＧＶＨＤ）的作用。

因此，ＭＳＣ在组织工程（如心脏修复和骨科疾病）、细胞治疗、基因治疗领域具有广泛的应用前景，其中最令我们关注的是其能逃避免疫识别并抑制免疫反应。

作者单位：２７４０００，菏泽市立医院血液科
审校者：山东大学第二医院血液科郭成山１ＭＳＣ的生物学特性及细胞表面标记
ＭＳＣ可从骨髓悬液或分离的组织中获得，在培养板或培养瓶以不同浓度完全培养基３７℃５％ＣＯ：培养几个小时，一些细胞就黏附到塑料瓶基底面（非黏附细胞２—３天后除去），黏附细胞扩增形成成纤维细胞样集簇即成纤维细胞菌落形成单位，１０天后可以定量。

正常黏附细胞生长迅速，因此，细胞融合前必须分离，在大的培养瓶中扩增，否则，他们将停止生长，并趋向分化为前脂肪细胞。

培养３～５周，收获纯系细胞群，细胞可以扩增达４０代而无自发分化‘１引。

随着技术的发展，对ＭＳＣ细胞表面标记的认识也逐渐深入，但目前尚未发现其特异性的标记物，但仍可基于混合的免疫表型而被识别，其不表达造血干细胞标志（如ＣＩＭ５和ＣＤ３４），也不表达内皮标志（如ＣＤ３１和ＰＥＣＡＭ一１），但表达ＣＤｌ０５、ＣＤ７３、
万方数据
ＣＤｌ０６、ＣＤ５４、ＣＤ４４、ＣＤ９０、ＣＤ２９、ＳＴＲＯ一１、某些细胞因子受体、ＭＨＣ—Ｉ、ＭＨＣ一Ⅱ、ＣＤｌｌ９／ＩＦＮ．１受体及趋化因子受体【１引。

目前常用的标记物为ＣＤ４４、ＣＤ５４、ＣＤ７１ＳＨ２ＳＨ３，ＳＴＲＯ·１０
２ＭＳＣ的同种异体识别
大量资料表明，ＭＳＣ可逃避异基因细胞的识别，即使存在ＣＤ２８协同刺激信号，其免疫原性也很弱呤］。

与人和鼠成纤维细胞相比，ＭＳＣ不能产生人外周血单核细胞诱生的ＩＦＮ一１。

这种同种异体逃避机制可能有治疗价值，因为休克时同种异体人ＭＳＣ移植较易实现，其不同于自体培养的ＭＣＳ或相关疾病病人捐献的ＭＳＣ。

体外研究发现，同种异体ＭＳＣ比自体ＭＳＣ有较强的免疫抑制效应。

Ｋｌｙｕｓｈｎｅｎｋｏｖａ等Ｈ１发现，同种异体ＭＳＣ在培养第８天出现增殖高峰，而外周血单核细胞的同种异体反应性增殖高峰在第６天，其增殖不到外周血单核细胞的４０％。

当去除表达ＨＬＡ－Ⅱ的细胞（如ＣＤｌ４和ＣＤｌ９）后，无增殖效应出现。

一般认为，ＭＳＣ表达ＨＬＡ—１分子，并可由ＩＦＮ－，／诱导ＨＬＡ一Ⅱ表达。

因此，Ｋｒａｍｐｅｒａ等【５１用无ＨＬＡ—Ｉ和ＨＬＡ．Ⅱ表达的鼠源性ＭＳＣ，而Ｐｏｔｉａｎ等ｐｏ用两者都表达的人源性ＭＳＣ，发现均无免疫原性，但都可抑制免疫反应，提示ＭＳＣ表达ＨＬＡ并非免疫逃避和免疫抑制的主要原因，而且，ＩＦＮ－１诱导ＨＬＡ．Ⅱ表达后仍然不会出现扩增反应ｐ．４Ｊ。

这也许表明ＭＳＣ可在无诱导条件下发挥免疫抑制功能，并在有炎症细胞因子上调ＨＬＡ表达的炎症部位发挥作用。

３免疫调节机制
３．１ＭＳＣ与Ｔ细胞的相互作用
３．１．１ＭＳＣ通过直接接触抑制Ｔ细胞：ＭＳＣ无论体内体外都可以ＭＨＣ非限制性方式抑制免疫应答。

在特定环境（如没有胸腺和造血于细胞移植）下，骨髓基质细胞和Ｔ细胞可发生的相互作用明确。

在切除胸腺的小鼠中，黏附到骨髓基质的大量Ｔ细胞显示不成熟的表型，提示骨髓微环境为Ｔ细胞发育提供支持。

而且在人类造血干细胞移植后，骨髓基质细胞（ｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌｓ）迁移到胸腺，可在胸腺参与胸腺细胞的阳性选择。

尤其鼠源骨髓ＭＳＣ可下调ｎａ＇ｆｖｅＴ和记忆Ｔ细胞对同源肽的应答，该效应呈细胞相互依赖性”Ｊ．。

另外，在ＭＨＣ不相容的狒狒皮肤移植中，输注骨髓ＭＳＣ后能明显延长其存活，减少同种异体造血干细胞移植后ＧＶＨＤ的发生率。

在小鼠试验中，可有效减轻自身免疫性脑脊髓膜炎∞。

，母源性骨髓ＭＳＣ（ｔｈｉｒｄｐａｒｔｙｈａｐｌｏｉｄｅｎｔｉｃＭ）
·２８７·
可被安全输注给患者以治疗严重的难治性ＧＶＨＤｃ＂。

３．１．２对调节性Ｔ细胞（Ｔｒ）的作用：Ｔｒ的免疫负调节功能为非细胞因子依赖性，仅需要Ｔ．Ｔ细胞间直接接触，即Ｔｒ细胞依靠ＣＴＬＡ４／Ｂ７信号通路直接作用于异基因反应性Ｔ细胞，使其免疫无能后诱导免疫耐受。

最近研究表明，ＭＳＣ可通过诱导ＣＤ４＋ＣＤ２５＋细胞增生发挥抑制活性旧Ｊ。

在人ＭＳＣ介导的免疫调节中，Ｆｏｘｐ３表达的Ｔｒ担任重要角色，其机制是和人ＭＳＣ介导的ＴＧＦ－Ｂ和ＩＬ一１０使ＣＤ４＋ＣＤ２５一Ｔ细胞转化为抑制Ｔ细胞扩增的ＣＩＭ＋ＣＤ２５＋Ｔｒ相关。

然而，也有研究发现，ＣＤ２５和ＣＴ．ＬＡ４表面表达及Ｆｏｘｐ３ｍＲＮＡ水平并不依赖ＣＤ４＋Ｔ细胞培养中ＭＳＣ的存在，因为ＭＳＣ对同种异基因刺激无论是总的ＣＩＭ＋Ｔ细胞还是ＣＤ２５凋亡的ＣＤ４＋Ｔ细胞的扩增，抑制活性均无明显不同旧Ｊ。

３．２可溶性因子的作用
用半透膜把ＭＳＣ与效应细胞分离，此半透膜允许分子弥散旧Ｊ，Ｔ细胞增殖反应仍受显著抑制，提示除细胞间直接接触外，ＭＳＣ可能通过产生可溶性因子而发挥抑制效应。

转化生长因子一Ｄ１（ＴＧＦ一１３１）、肝细胞生长因子（ＨＧＦ）ＥｇＡ０３、前列腺素Ｅ２（ＰＧＥ２）¨０’１１ｏ及口引哚胺２，３一双加氧酶（ｉｎｄｏｌｅｍｉｎｅ２，３－ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ，ＩＤＯ）∽’１２ｏ均被视为免疫抑制激活因子。

Ｎｉｃｏｌａ通过抗体中和实验证实：ＴＧＦ一１３１和ＨＧＦ介导ＭＳＣ的抑制效应，在加入骨髓基质细胞的ＭＬＲ中同时加入抗ｒｈＴＧＦ一１３１和ｒｈＨＧＦ抗体，Ｔ细胞增殖反应得到一定程度的恢复一１。

近来也有报道证实：中和ＴＧＦ一１３１后并未逆转ＭＳＣ的抑制活性拉川。

３．３ＩＤＯ介导的酶反应
实验证明，ＩＦＮ一１在促进ＭＳＣ抑制活性中起重要作用。

在培养液中加入抗ｒｈｌＮＦ．－ｙ抗体，能持续抑制ＭＳＣ对ＣＤ４＋和ＣＤ８＋Ｔ细胞（甚至ＮＫ细胞）的抑制活性【２Ｊ。

但ＭＳＣ不抑制·纯化的ＣＩＭ．＋ＣＲＴＨ２＋Ｔ细胞扩增，因为纯化的Ｔｈ２细胞群并不产生ＩＦＮ一１，进一步支持ＩＦＮ－１可加强ＭＳＣ抑制作用的效应口ｊ。

ＩＦＮ．＾ｙ对人ＭＳＣ免疫抑制活性的触发机制与其促进ＭＳＣ表达ＩＤＯ有关，在共培养物中加入色氨酸可恢复异基因Ｔ细胞增殖【１２‘１３｜。

同样，近来已有研究证明，ＰＧＥ２在人类ＭＳＣ所发挥的抑制活性中也起作用【９’１３１，与ＩＤＯ相似，也是被ＩＮＦ一１诱导。

３．４ＭＳＣ对炎性因子的作用
将ＭＳＣ与纯化的免疫细胞亚群共培养，成熟ＤＣｌ（髓样Ｄｃ）细胞的ＩＦＮ－Ｙ分泌减少，ＤＣ２（淋巴样
万方数据
·２８８－国隧鱼痊堂盘盍！鲤！笙！月整３１鲞筮！翅型受世』！！！型熊！里里１２１１１龀：地垃！鲤§，Ｙ尘：２１：坠！
ＤＣ）细胞ＩＬ－４分泌增加；Ｔｒ细胞比例增加；ＮＫ细胞ＩＮＦ－．ｖ分泌减少。

ＭＳＣ抑制炎性细胞（如ＤＣＩ）信号转导，促进抗炎性细胞（如ＤＣ２）信号转导。

当不成熟效应Ｔ细胞存在时，ＭＳＣ可直接与其反应，抑制Ｔｈｌ和ＮＫ细胞表达炎性介质，促进Ｔｈ２和／或Ｔｒ细胞表达抗炎因子。

实验表明¨…，骨髓ＭＳＣ在体外可抑制Ｔ细胞分泌１ＦＮ一’，促进ＩＬ－ｌＯ的分泌。

这一切表明，ＭＳＣ存在于炎症环境中（如用各种刺激物激活Ｄｅｓ、巨噬细胞、ＮＫ细胞或Ｔ细胞），其可通过改变ＤＣＩ、ＤＣ２、Ｔｈｌ、Ｔｈ２或Ｔｒ等分泌细胞因子调节免疫反应，最终使炎症环境向抗炎性环境转变（见图１）㈨。

４临床应用
根据ＭＳＣ所具有的以上生物学特性，因而它可应用于以下领域：①以自然或合成的生物材料（如羟磷灰石或磷酸三钙）作为载体把ＭＳＣ转运到需要修复的组织，用于治疗退行性变和炎性疾病（包括骨、软骨、肌腱和肌肉组织）¨。

”』。

近来研究表明，ＭＳＣ在修复心肌、治疗充血性心力衰竭发面取得很大进展¨。

”１。

②支持体外造血和阻止ＧＶＨＤ发生，进行造血干细胞移植ｐ’１６｜。

③治疗难治性自身免疫病ｐ］。

④利用其抑制效应抗癌ｎ引。

５展望
由于ＭＳＣ可激活免疫抑制，因此，同种异体ＭＳＣ可被用于急性机能紊乱性疾病，如心肌梗塞、急性ＧＶＨＤ、自身免疫性疾病。

但是，ＭＳＣ并不能立即被输送到需紧急修复部位，而是需要先体外培养扩增。

在过去几年中，研究者已对ＭＳＣ生物学特性及潜在的临床应用有了充分认识。

尽管关于ＭＳＣ扩增、功能、可塑性和免疫调节方面很多资料并不完全一致，但并不妨碍实验性治疗。

总之，从体外实验、动物模型以及人体的安全性和前期研究资料来看，ＭＳＣ已经进入到预期的临床实验中。

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（收稿日期：２００７－０８．１０）
摘要端粒酶是一种由ＲＮＡ和蛋白质组成的核糖核蛋白复合体，具有逆转录酶的活性能使细胞获得无限增殖的能力。

近年有关细胞因子与端粒酶关系的研究发现，ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＭ、ＩＬ．１５及ＴＮＦ、成纤维细胞生长因子（ＦＧＦ）、集落刺激因子（ＣＳＦ）可上调端粒酶的活性，而ＩＬ４、ＩＦＮ、表皮生长因子（ＥＧＦ）、转换生长因子．ｐ（ＴＧＦ．Ｂ）却抑制端粒酶的活性，端粒酶也可促进某些细胞因子的表达，但目前细胞因子与端粒酶相互作用的机制仍不清楚。

关键词端粒酶；细胞因子
ＴｅｌｏｍｅｒａｓｅａｎｄＣｙｔｏｋｉｎｅ
Ｃｈｅｎ胁，ｌ
（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＮｅｕｒｏｌｏｇｙ，ＦｉｒｓｔＡｆｆｌｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＧｎａｎｇｘｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｉｎｇ５３００２１，Ｃｈｉｎａ）ＡｂｓｔｒａｃｔＴｅｌｏｍｅｒａｓｅｉｓｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｐｒｏｔｅｉｎｃｏｎｓｉｓｔｅｄｗｉｔｈｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃａｃｉｄａｎｄｐｒｏｔｅｏｍｅ．Ｉｔｗｏｒｋｓｒｅｔｒｏ·ｖｉｒｉｄａｓｅａｎｄａｌｌｏｗｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｕｎｌｉｍｉｔｅｄｌｙ．Ｗｅｏｖｅｒｖｉｅｗｅｄｔｈｅｓｔｕｄｙａｂｏｕｔｔｅｌｏｍｅｒａｓｅａｎｄｔｙｔｏｋｉｎｅｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ．ＩｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎｓｓｕｃｈＩＬ－６，ＩＬ－７，ＩＬ—ｔ５，ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒＣｔ，ｆｉｂｒｏｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ａｎｄｃｏｌｏｎｙｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒｗｅｒｅｆｏｕｎｄｒｅｃｅｎｔｌｙｔｏｂｅａｂｌｅｕｐ·ｒｅｇｕｌａｔｅｔｈｅａｃｔｉｖｅｏｆｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ，ｗｈｉｌｅＩＬ４、ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ
ａｎｄｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ－１３ｃｏｕｌｄｉｎｈｉｂｉｔｅｄｔｈｅａｃｔｉｖｅｏｆｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ．Ｔｈｅｍｅｃｈ—ａｎｉｓｍｉｓｓｔｉｌｌｕｎｋｎｏｗｎ．
ＫｅｙｗｏｒｄｓＴｅｌｏｍｅｒａｓｅ；Ｃｙｔｏｋｉｎｅ
端粒酶是一种由ＲＮＡ和蛋白质组成的核糖核蛋白复合体，具有逆转录酶的活性。

它以自身ＲＮＡ为模板通过逆转录合成端粒重复序列，并连接到染色体末端以补偿细胞分裂时端粒的缩短，使细胞获得无限增殖的能力。

编码人端粒酶的三种主要成分为：人端粒酶ＲＮＡ（ｈＴＲ）、人端粒酶逆转录酶（ｈＴＥＲＴ）和端粒酶结合蛋白（ＴＥＰｌ）。

随着对端粒酶的深入研究发现，越来越多的细胞因子参与端粒酶的调节。

１ＩＬ
ＩＬ－２：主要由ＣＤ４＋和ＣＤ８＋Ｔ淋巴细胞产生，是免疫应答的重要细胞因子。

体外研究证实，ＩＬ－２可
作者单位：５３００２１南宁，广西医科大学第一附属医院神经内科（现工作于南华大学附属第一医院神经内科）
审校者：广西医科大学第一附属医院神经内科莫雪安刺激ＮＫ细胞的端粒酶活性，同时可通过磷脂酰肌醇３激酶、热休克蛋白９０等途径调节ｈＥＴＲＴ的转录和翻译来上调它们的活性¨Ｊ。

ＩＬ４：主要由Ｔｈ２细胞产生，可促进Ｔｈ２细胞的分化，但抑制Ｔｈｌ细胞的增殖。

人ＩＬｌ４可抑制肿瘤细胞的增殖、抑制端粒酶活性、诱导抗瘤免疫反应及多种白血病细胞分化等多重效应，如Ｐｒｅｉｓｌｅｒ给予９个急性骨髓粒细胞白血病患者ＩＬ４治疗后，７个患者的细胞端粒酶的活性降低，病情也得到明显的缓解‘２｜。

ＩＬ－６：产生ＩＬ－６的细胞主要是单核一巨噬细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、Ｔ、Ｂ淋巴细胞等，它可促进Ｂ淋巴细胞增殖分化和分泌抗体。

实验表明，ＩＬ－６是胆管癌生长的自分泌启动子，且不依赖Ｐ３８丝裂原活化蛋白激酶的信号传导来增加和维持胆管癌细胞的生长，它可通过增加端粒酶的活性延缓恶
万方数据
间充质干细胞的免疫调节作用
作者：董巧凤， DONG Qiao-feng
作者单位：菏泽市立医院血液科,274000
刊名：
国际免疫学杂志
英文刊名：INTERNATIONAL JOURNAL OF IMMUNOLOGY
年，卷(期)：2008,31(4)
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