木脂素类天然产物的结构(ppt)

6、B和D环修饰改造
IC50: 0.10–10.4 M 6位甲氧基化后较母体化合物活性降低
7、C和D环的修饰改造
去甲基或去芳基木脂素骨架:
8 2 7' 8'
O
7'
8
8'
7O
8-nor-8.8', 2.7'
7'-dephenyl-8.8', 7.O.9',7'.O.9
新木脂素骨架:
1 7'
1 8'
1.7'
1.8'
3 8'
3.8'
2 8'
2.8'
3 3'
3.3'
2 9'
2.9'
8' 7
9
7
8'
7'
7.8'
7.7',9.8'
（3）副作用：骨髓抑制导致的贫血、对正常细胞的毒性导致的脱发、 呼吸道的紊乱；耐药性的形成。
3、鬼臼毒素衍生物的全合成概况
4、A环修饰改造
形成氮杂环
J. Med. Chem. 1996, 39, 1396.
13和14对拓扑异构酶II的抑制活性很小
4、A环修饰改造
活性降低 IC50：2.3-23.3 M；较鬼臼毒素降低2－3个数量级
1、已上市的鬼臼毒素改造物
Toxicon, 44, 2004, 441.
2、鬼臼毒素衍生物的作用机制和副 作用
（1）鬼臼毒素的作用机制：通过与蛋白秋水仙碱结合位点的作用， 抑制维管蛋白组装为维管，阻滞纺锤体的形成。
（2）上市的鬼臼毒素衍生物的作用机制：通过抑制在DNA复制中必 需的解链酶—DNA拓扑异构酶II，致使前有丝分裂阻滞在细胞周 期的后S期。它们能够结合形成DNA－药物－蛋白质（酶）复合 物，并使其稳定，防止DNA双链断裂的续结，致使细胞死亡。
木脂素类天然产物 的结构(ppt)
（优选）木脂素类天然产物的 结构
创新药物（1981－2006）
1184
1184
小分子药物（1981－2006）
974
抗肿瘤药物（1940－2006）
175
抗肿瘤药物（1950－2006）
157
二、木脂素类化合物药物研究概况
木脂素类化合物是多样性十分显著的一类 天然产物
8'
9'
8.8', 2.9'
8 8' 2
9' 2'
8.8', 2.7',2'.9'
裂环木脂素骨架:
8' 7'
8
1'
7 2'
8 2 7' 8'
8 8' 7'
7 2'
8 8' 7'
1' 2 2'
3' 4'
1',7'-seco-8.83'',4'7-s.e2co'-8.8',2.7' 7',8'-seco-8.8',7.2' 1',7'-seco-8.8',
去甲基或去乙基新木脂素骨架:
3 8 '
O
8 '-n o r-3 .8 '
8
3 8 '
8 ,8 '-d in o r-3 .8 '
7 ' 7
7 ' 8 3 '
7 '-d eeth y l-7 .7 ' 7 '-d eeth y l-8 .3 '
氧新木脂素骨架:
7
O 3 '
7 .O .3 '
O 4 '
三、木脂素类结构修饰改造实例和进展
修饰改造的目的
1、构效关系、作用机制、活性位点 2、增强活性 3、降低毒性 4、改善吸收分布 5、改善代谢特性 6、改善制剂
修饰改造的基本思路
1、功能团的改变 2、结构骨架的改变 3、药效团的改变 4、与计算机药物分子模拟设计结合
（一）鬼臼毒素类的结构修饰和改造
C9取代基的自由旋转也对细胞毒活性和选择性有较明显的影 响
芳香萘衍生物活性低
C9烯基化和碳链延伸使得活性和选择性丢失
5、D环修饰改造
IC50 M： 亚胺衍生物0.002–4.5 肟衍生物 0.22–2.27 腙类衍生物0.0039–1.9
肟衍生物使得选择性丧失 一些亚胺和腙衍生物可增强活性和选择性
5、C环修饰改造
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 315.
Org. Lett., 2002, 4, 3187.
5、D环修饰改造
IC50 (M)： 缩醛和酯衍生物0.63 内脂衍生物0.013–5 烯衍生物0.22–2.3 其它 0.63–20
C9氧化程度、取代基的大小和取向，对细胞毒活性的选择性有 较显著影响
木脂素类化合物活性显著，作为先导物已 经开发的药物较多，如鬼臼毒素及其衍 生物，联苯双酯等
1、木脂素骨架结构
木脂素骨架:
9'
9 7'
17
1'
5
5'
3'
3
8.8'
8
2
8'
1'
8.8', 2.1'
8
7'
2
8'
8 2ห้องสมุดไป่ตู้
2' 8'
8
8'
7 7'
8.8', 2.7'
8.8', 2.2'
8.8', 7.7'
8
2
8
8 .O .4 '
1 ' 8
4 ' 7 '
O
8 .1 ',4 '.O .7 '
倍半新木脂素骨架:
3 3'
5' 3"
3.3',5'.3"
9
9'
8'
8"
9.8',9'.8"
8 8'
8" 3'
8.8',3'.8"
2 1
5'
2'
9'
8' 5" 2"
1.5',2.2',8'.5",9'.2"
双新木脂素骨架:
8 3'
8' 8"
8'" 3"
8.3',8'.8'',3''.8'''
8"
8
4"
4'
8'"
8'
8.8',4'.4'',8''.8'''
芳香环上的取代基和取代类型：
OH
OMe OH
OMe
OMe
OH OH
OMe OH
OMe OMe
O O
OMe
OMe OH
OH
OMe OMe
OH
OMe
OMe
OGlu
OMe
OMe MeO
OH OMe
OMe
MeO
OGlu
OMe
O O
OMe OBn
OMe OMe
OMe OMe
Oe SiM
OMe MeO OBn
OMe OMe
OMe
OH
2、木脂素类化合物的活性概况
抗肿瘤 抗病毒 肝脏保护 中枢神经抑制 血小板活化因子（PAF）受体结合 类激素活性 抗真菌、抗病原虫 毒鱼、沙虫
新木脂素骨架:
1' 8
7 9'
7.9',8.1'
8 7' 7 8'
7.8',8.7'
8 1' 7 3'
8.1',7.3'
3' 8
7 5'
8.3',7.5'
1'
9
2'
8
5'
8.5',9.2'
5 1'
2' 2
5 6
1
2
1' 6'
2' 5'
5.1', 2.2' 5.1', 2.2', 1.5',6.6'
呼吸道刺激毒性
（1）4位羟基的构型对活性影响不大 （2）2,3-反式构型对活性起十分重要的作用 （3）4位去甲基能增强活性，降低毒性 （4）水溶性增加，毒性降低，活性同等降低 （5）为了达到临床应用，进行了大量化学修饰和改造，合成 衍生得到600多个衍生物（20多年） （6）糖单元的4和6位与醛的缩合产物，在应用上使得该类化 合物取得突破。