疾病与人类健康(分子生物学)
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2、原癌基因的激活机制
原癌基因 碱基缺失或 单碱基突变
基因扩增
染色体重排
蛋白质活 性大大提 高
蛋白质未变 化，但总量 大大提高
增强子功 能使癌基 因高效表 达
与强启动子基 因相融合，提 高癌基因表达 效率
（1）点突变
（2）LTR（long terminal repeat)插入
强启动子
（3）基因重排（rearrange)
第九章 疾病与人类健康
现代科学认为，疾病的发生直接或间接与基因有关 经典单基因病 人类疾病都是：“基因病” 多基因病 获得性基因病 经典单基因病：主要病因是某个基因位点上产生 了缺陷等位基因，如：地中海贫血、白化病 多基因病：涉及多个基因及调控这些基因表达的 环境因子之间的相互作用，如：高血压、糖尿病 获得性基因病：主要是由病源微生物感染引起的 传染病，如肝炎、艾滋病
细胞转化基因实质上就是由一类原癌基因突变而 来 。当原癌基因在某些外界因素（如放射线、化学 致癌物等）的作用下，发生数量和结构上的微细变 化，形成了致癌性的细胞转化基因，从而使正常细胞 转化为肿瘤细胞。
1、原癌基因
原癌基因是细胞内与细胞增殖相关的正常基因，是维 持机体正常生命活动所必须的，在进化上高等保守。 当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或 活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。
Two glycoproteins: gp160
gp41 is fusogen that spans the membrane
三、HIV的复制
Cycle of HIV
1. Virus destroys the cell as a result of budding
Contents
• 肿瘤与癌症 • 人免疫缺损病毒——HIV • 乙型肝炎病毒——HBV
(一) 反转录病毒致癌基因
Rous于1911年首先发现鸡肉瘤病毒（后称劳斯肉 瘤病毒RSV），研究证明它是一种反转录病毒， 在接种给鸡后诱发肉瘤
1966年，85岁的劳斯获得诺贝尔奖。
1、反转录病毒颗粒结构
2、反转录病毒基因组结构
长末端 重复序列 正常的病毒基因 癌基因
LTR
gag
pol
env
src
原癌基因的特点:
广泛存在于生物界中； 基因序列高度保守； 作用通过其产物蛋白质来体现； 正常情况下表达水平很低; 被激活后，形成致癌性的细胞转化基因。
原癌基因的分类：
根据原癌基因产物在细胞中的位置，可分为： ●与膜结合的蛋白，如src基因产物； ●可溶性蛋白，如mos基因产物； ●核蛋白，如myc基因产物。
Contents
• 肿瘤与癌症 • 人免疫缺损病毒——HIV • 乙型肝炎病毒——HBV
第一节 肿瘤与癌症
内容提要： 癌基因(oncogene) 反转录病毒致癌基因 细胞转化基因 抑癌基因(tumor suppressor gene )
一、癌基因 • 癌基因的分类 病毒癌基因 ： (virus oncogene, v-onc) DNA病毒、 RNA病毒（反转录病毒） 细胞转化基因：(cellular-oncogene, c-onc)
GAG gene-p55
1.Polymerase (reverse transcriptase) 2. Integrase 3. Protease (cuts polyproteins)
• POL gene
gp120 gp41
ENV Gene coding
Membrane: host derived gp120 and gp41
二、 HBV的复制
dsDNA,不是通过半保 留复制方式复制
Contents
• 肿瘤与癌症 • 人免疫缺损病毒——HIV • 乙型肝炎病毒——HBV
第二节
人免疫缺损病毒——HIV
• HIV病毒粒子的形态结构 • HIV基因组及其编码的蛋白 • HIV的复制
一、 HIV病毒粒子的形态结构
P24 Capsid protein
P18 Matrix protein
（4）缺失（Deletion）
一些原癌基因5’上 游存在负调控序列， 该序列的缺失或突变 ，则丧失抑制癌基因 表达的能力。 Brukitt淋巴瘤中 cmyc因负调控序列缺 失或LTR插入而增强 表达。
(-)
oncogen e
cance r
（5）基因扩增
使每个细胞中基因拷贝数增加，从而直接增 加可用的转录模板数以增加基因表达。 原癌基因
二、HIV基因组及其编码的蛋白
TAT and REV are essential for HIV replication
编码病毒的 核心蛋白
编码反转录 酶、整合酶 和蛋白酶
编码外膜蛋白
p17: inner surface p24: nucleocapsid p6: nucleocapsid associated with RNA
根据原癌基因表达产物的功 能，可分为： ●蛋白激酶类，如Src家族 （酪氨酸蛋白激酶类） ●生长因子类 ●生长因子受体类 ● GTP结合蛋白类，如Ras 家族 ●核蛋白类（DNA结合蛋 白），如Myc家族 ●未知功能类
原癌基因：单拷贝、正常情况下低水平 表达或根本不表达→癌基因？？
当原癌基因的结构或调控区发生变异， 基因产物增多或活性增强时，使细胞过度 增殖，从而形成肿瘤。
第三节 乙型肝炎病毒——HBV 一、HBV基因组结构
双链部分环状结构：两链长短不一 短链和长链的5′端通过240bp配对 维持环状结构 长链(L)完整、恒定，3.2Kb ，负链 短链(S)为正链，长度可变，约为长 链长度的50～80% 两条链互补区两恻各有一个11个碱 基的直接重复序列，称DR1和DR2
基因扩增
蛋白质结构未变化，但总量大大提高
二、抑癌基因
抑癌基因(tumor suppressor gene ) /隐性癌 基因：是一种抑制细胞生长和肿瘤形成的基因。 如：Rb抑癌基因、抑癌基因p53
抑癌基因与原癌基因在生物学上有以下几点差异： ①在功能上，抑癌基因起负调控作用，而原癌基因起 正调控作用； ②在遗传方式上，原癌基因是显性的，而抑癌基因在 细胞水平上是隐性的， ③在突变发生的细胞类型上，抑癌基因突变可以发生 在体细胞中，也可能发生在生殖细胞中并通过生殖 细胞得到遗传。原癌基因突变只发生在体细胞中。
LTR
产生p60src蛋白 调节和 产生病毒 产生逆转录 产生病毒 产生 启动转录 表面糖蛋白 酶和整合酶 垮膜蛋白 质，磷酸化蛋白。 靶蛋白磷酸化
3、反转录病毒的复制
4、反转录病毒癌基因（v-onc)的起源
LTR GAG POL ENV LTR
LTR
GAG
POL
ENV
ONC
LTR
(二) 细胞转化基因
2、原癌基因的激活机制
原癌基因 碱基缺失或 单碱基突变
基因扩增
染色体重排
蛋白质活 性大大提 高
蛋白质未变 化，但总量 大大提高
增强子功 能使癌基 因高效表 达
与强启动子基 因相融合，提 高癌基因表达 效率
（1）点突变
（2）LTR（long terminal repeat)插入
强启动子
（3）基因重排（rearrange)
第九章 疾病与人类健康
现代科学认为，疾病的发生直接或间接与基因有关 经典单基因病 人类疾病都是：“基因病” 多基因病 获得性基因病 经典单基因病：主要病因是某个基因位点上产生 了缺陷等位基因，如：地中海贫血、白化病 多基因病：涉及多个基因及调控这些基因表达的 环境因子之间的相互作用，如：高血压、糖尿病 获得性基因病：主要是由病源微生物感染引起的 传染病，如肝炎、艾滋病
细胞转化基因实质上就是由一类原癌基因突变而 来 。当原癌基因在某些外界因素（如放射线、化学 致癌物等）的作用下，发生数量和结构上的微细变 化，形成了致癌性的细胞转化基因，从而使正常细胞 转化为肿瘤细胞。
1、原癌基因
原癌基因是细胞内与细胞增殖相关的正常基因，是维 持机体正常生命活动所必须的，在进化上高等保守。 当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或 活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。
Two glycoproteins: gp160
gp41 is fusogen that spans the membrane
三、HIV的复制
Cycle of HIV
1. Virus destroys the cell as a result of budding
Contents
• 肿瘤与癌症 • 人免疫缺损病毒——HIV • 乙型肝炎病毒——HBV
(一) 反转录病毒致癌基因
Rous于1911年首先发现鸡肉瘤病毒（后称劳斯肉 瘤病毒RSV），研究证明它是一种反转录病毒， 在接种给鸡后诱发肉瘤
1966年，85岁的劳斯获得诺贝尔奖。
1、反转录病毒颗粒结构
2、反转录病毒基因组结构
长末端 重复序列 正常的病毒基因 癌基因
LTR
gag
pol
env
src
原癌基因的特点:
广泛存在于生物界中； 基因序列高度保守； 作用通过其产物蛋白质来体现； 正常情况下表达水平很低; 被激活后，形成致癌性的细胞转化基因。
原癌基因的分类：
根据原癌基因产物在细胞中的位置，可分为： ●与膜结合的蛋白，如src基因产物； ●可溶性蛋白，如mos基因产物； ●核蛋白，如myc基因产物。
Contents
• 肿瘤与癌症 • 人免疫缺损病毒——HIV • 乙型肝炎病毒——HBV
第一节 肿瘤与癌症
内容提要： 癌基因(oncogene) 反转录病毒致癌基因 细胞转化基因 抑癌基因(tumor suppressor gene )
一、癌基因 • 癌基因的分类 病毒癌基因 ： (virus oncogene, v-onc) DNA病毒、 RNA病毒（反转录病毒） 细胞转化基因：(cellular-oncogene, c-onc)
GAG gene-p55
1.Polymerase (reverse transcriptase) 2. Integrase 3. Protease (cuts polyproteins)
• POL gene
gp120 gp41
ENV Gene coding
Membrane: host derived gp120 and gp41
二、 HBV的复制
dsDNA,不是通过半保 留复制方式复制
Contents
• 肿瘤与癌症 • 人免疫缺损病毒——HIV • 乙型肝炎病毒——HBV
第二节
人免疫缺损病毒——HIV
• HIV病毒粒子的形态结构 • HIV基因组及其编码的蛋白 • HIV的复制
一、 HIV病毒粒子的形态结构
P24 Capsid protein
P18 Matrix protein
（4）缺失（Deletion）
一些原癌基因5’上 游存在负调控序列， 该序列的缺失或突变 ，则丧失抑制癌基因 表达的能力。 Brukitt淋巴瘤中 cmyc因负调控序列缺 失或LTR插入而增强 表达。
(-)
oncogen e
cance r
（5）基因扩增
使每个细胞中基因拷贝数增加，从而直接增 加可用的转录模板数以增加基因表达。 原癌基因
二、HIV基因组及其编码的蛋白
TAT and REV are essential for HIV replication
编码病毒的 核心蛋白
编码反转录 酶、整合酶 和蛋白酶
编码外膜蛋白
p17: inner surface p24: nucleocapsid p6: nucleocapsid associated with RNA
根据原癌基因表达产物的功 能，可分为： ●蛋白激酶类，如Src家族 （酪氨酸蛋白激酶类） ●生长因子类 ●生长因子受体类 ● GTP结合蛋白类，如Ras 家族 ●核蛋白类（DNA结合蛋 白），如Myc家族 ●未知功能类
原癌基因：单拷贝、正常情况下低水平 表达或根本不表达→癌基因？？
当原癌基因的结构或调控区发生变异， 基因产物增多或活性增强时，使细胞过度 增殖，从而形成肿瘤。
第三节 乙型肝炎病毒——HBV 一、HBV基因组结构
双链部分环状结构：两链长短不一 短链和长链的5′端通过240bp配对 维持环状结构 长链(L)完整、恒定，3.2Kb ，负链 短链(S)为正链，长度可变，约为长 链长度的50～80% 两条链互补区两恻各有一个11个碱 基的直接重复序列，称DR1和DR2
基因扩增
蛋白质结构未变化，但总量大大提高
二、抑癌基因
抑癌基因(tumor suppressor gene ) /隐性癌 基因：是一种抑制细胞生长和肿瘤形成的基因。 如：Rb抑癌基因、抑癌基因p53
抑癌基因与原癌基因在生物学上有以下几点差异： ①在功能上，抑癌基因起负调控作用，而原癌基因起 正调控作用； ②在遗传方式上，原癌基因是显性的，而抑癌基因在 细胞水平上是隐性的， ③在突变发生的细胞类型上，抑癌基因突变可以发生 在体细胞中，也可能发生在生殖细胞中并通过生殖 细胞得到遗传。原癌基因突变只发生在体细胞中。
LTR
产生p60src蛋白 调节和 产生病毒 产生逆转录 产生病毒 产生 启动转录 表面糖蛋白 酶和整合酶 垮膜蛋白 质，磷酸化蛋白。 靶蛋白磷酸化
3、反转录病毒的复制
4、反转录病毒癌基因（v-onc)的起源
LTR GAG POL ENV LTR
LTR
GAG
POL
ENV
ONC
LTR
(二) 细胞转化基因