强效他汀—安全篇

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用法用量
– 口服。本品常用剂量为5mg，一日一次。对于那些需要更强效降低LDL-C的患者可以考 虑10mg一日一次作为起始剂量，如有必要，可在治疗4周后调整剂量至高一级剂量水 平。本品最大剂量为20mg。不受时间和进食限制。
良好耐受，源自GALAXY
LDL-C水平不高但心血管风险高的患者
JUPITER
高胆固醇血症患者
STELLAR、METEOR、ECLIPSE
有冠状动脉疾病证据的患者
ASTEROID、ORION、COSMOS、SATURN
糖尿病患者
MERCURY I、MERCURY II、PULSAR、 XPLORER、POLARIS
Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92(4B):23K-29K.
肾脏安全性
可定®对eGFR的影响与阿托伐他汀相似
URANUS研究
• 所有人群 中度肾功能不全患者 （基线eGFR< 60 mL/min/1.73m2） •
P>0.05 P>0.05 100 eGFR （ mL/min/1.73m2） 80 所有他汀治疗与基线相比:P<0.0001 P=0.73
CV-1106-CR-0187 , 有效期至2012年安全性
肝脏 安全性
肾脏 安全性
肌肉安全性
他汀治疗相关肌毒性的危险因素
高水平或提高他汀的剂量
与CYP450 抑制剂发生药代动力 学相互作用，导致他汀活性成分 水平的提高 与其他肌毒性药物发生药效学相 互作用，导致额外的不良效应 女性、 老年人(尤其是年龄>65岁) 肾功能不全、甲状腺机能减退
Toyama K,et al. atherosclerosis.2011.02.050
可定®相关的肌病发生率与其他他汀的比较
肌病发生率的比较
7 各种他汀肌病发生率 与瑞舒伐他汀相比的比值 6 分析2003年7月至2004年6月的数据： 瑞舒伐他汀的肌病发生率：1.38%(n=872) 以瑞舒伐他汀的发生率作为参考值 5.72
0.9%
0 -5 -10 -15 -15.6
RR:26.6 P<0.0001
53
-13.6
-14
0.03%
2
20mg (n=6033)
-20
-20.4
0
-25
LDL-C差值：-0.51 (mmol/L) • • • -0.39 -0.34 -0.35
80mg 辛伐他汀 剂量(mg/d) (n=6031)
第1年 任何时间
7
6 5 4 3 2 1
6.4 (3.4–12.1)
2.7 (1.6–4.5)
1.7 (1.2–2.6)
0
胺碘酮:有 vs 无 钙拮抗剂:有 vs 无
Link E, et al. N Engl J Med 2008; 359 (8): 789-99.
胺碘酮和大部分钙拮抗剂主要经CYP450 3A4代谢
基于SEARCH研究的结果
2010年3月19日，FDA就辛伐他汀80mg增加肌病风险发出警告
2011年6月8日，FDA建议限制使用辛伐他汀80mg，并禁止用于新患者
他汀强化降脂治疗不可忽视安全性
/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm205215.htm /Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm
5
4 3 2 1
2.72 1.47 1.91 1.2
1.23
可定®
氟伐他汀 西立伐他汀 669 2337
0
阿托伐他汀 辛伐他汀 N= 6469 4642
• •
普伐他汀 2300
洛伐他汀 413
目的：比较瑞舒伐他汀治疗与其他上市他汀的获益与风险 设计：分析了瑞舒伐他汀上市后2003年7月至2004年6月的数据，与其他他汀2003年7月至2004年6 月，以及在此之前4年（1999年7月至2003年6月）报告的不良事件数据
30
40
50
60
70
LDL-C的降低 (%)
辛伐他汀 (40, 80mg) 瑞舒伐他汀 (10, 20, 40 mg) 阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80mg)
• •
目的：评估瑞舒伐他汀10-40mg/d治疗的获益-风险特性 设计：回顾性分析了12569例患者中应用瑞舒伐他汀治疗的安全性
注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册
Ridker PM, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1266-73.
AURORA研究：耐受性和安全性
发生不良事件的患者比例（%）
瑞舒伐他汀 (n=1389)
96.3 82.1 31.5 1.2
46.1
安慰剂 (n=1378)
96.7 84.1 32.1 0.8
瑞舒伐他汀
普伐他汀 辛伐他汀 阿托伐他汀
Bellosta S, et al. Circulation. 2004;109(23 Suppl 1):III50-7.
瑞舒伐他汀不降低辅酶Q10水平， 肌毒性小
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研究入选了28例冠心病患者，在锻炼的基础上随机接受瑞舒伐他汀(n=14)或阿托伐他汀(n=14)治疗 20周，并检测血脂、泛醇和锻炼能力 辅酶Q(coenzyme Q)亦称泛醌(ubiquinone),其还原型称泛醇
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FDA要求对辛伐他汀的说明书进行修改以增加新的禁忌证（不应与某些药物 合用）以及当辛伐他汀与某些药物合用时的剂量限制。
/Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm
可定® 90%原形排泄， 无CYP450 3A4引起的药物相互作用
无CYP450 3A4引起的 药物相互作用
* CK上升达10倍正常上限并有肌肉症状出现 • • 目的：评估瑞舒伐他汀10-40mg/d治疗的获益-风险特性 设计：回顾性分析了12569例患者中应用瑞舒伐他汀治疗的安全性
注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册
辛伐他汀 (40, 80mg) 瑞舒伐他汀 (10, 20, 40 mg) 阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80mg)
肌病：新发生的肌痛或肌无力+ CK>10x ULN
目的：明确辛伐他汀80mg强化降脂在心血管高危患者中的疗效与安全性 一项随机、双盲试验 ，纳入了12064例陈旧性心肌梗死患者，平均随访6.7年 结果： 辛伐他汀80mg/d较20mg/d进一步降低0.35mmol/L的LDL-C；而两组的主要心血管终点事件 无明显差异
60
40 20 53.2 58 53.4 59.1
基线 终点
基线 终点
0
基线 终点
基线 终点 阿托伐他汀
（n=38）
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瑞舒伐他汀
（n=32）
一项随机、双盲、平行组研究，比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对2型糖尿病患者的尿白蛋白排泄率 (UAE)的影响。 研究纳入465例伴血脂异常的2型糖尿病患者，给予瑞舒伐他汀 10-40mg （n=172）、阿托伐他汀 10-80mg （n=172）。治疗16周后观察疗效。
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0.66 0.41 0.40 0.75 0.79 0.99
目的：评估瑞舒伐他汀10mg在接受常规血液透析患者中应用的疗效与安全性 设计：纳入2776例接受血液透析治疗≥3个月、50-80岁的终末期肾病患者，随机接受瑞舒伐他汀 10mg/d或安慰剂治疗，治疗共4.6年，评估生存和心血管事件。
Fellström BC et al. N Engl J Med 2009: 360; 1395–1407
*人年数是观察人数乘以随访时间(年)的积
在同等降脂幅度下，可定®对肝脏的影响小
3.0 发现ALT >正常上限 3 倍 的患者比例 *(%) 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 20 氟伐他汀 (20, 40, 80mg) 洛伐他汀 (20, 40, 80mg)
*连续检测2次升高>正常上限的3倍
肌毒性
Bottorff MB. Prev Med Manag Care. 2004;4 :S30-37.
亲水性他汀不易进入肝脏外的其他组织， 肌毒性小
进入组织的能力
亲水性他汀
瑞舒伐他汀 普伐他汀 亲水性 他汀
≈ <
亲脂性 他汀
亲脂性他汀
洛伐他汀 辛伐他汀 阿托伐他汀 亲水性 他汀 亲脂性 他汀
最新安全通告： 限制辛伐他汀使用剂量以减小肌损害
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FDA提出限制辛伐他汀80mg的使用，因为这一剂量将增加肌肉损害的风险：
– 辛伐他汀 80mg应仅被用于那些已经使用该剂量治疗了12个月以上且没有肌肉损害（肌 病）的患者 – 辛伐他汀80mg不应作为新患者的起始治疗，包括那些已经使用低剂量治疗的患者
Jonathan S, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2006;72(1):81-7.
可定®对eGFR无不良影响
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目的：分析伴中度CKD人群使用他汀一级预防心血管疾病的疗效 设计：纳入3267例基线时eGFR< 60 ml/min/1.73 m2的受试者与14528例eGFR ≥ 60 ml/min/1.73 m2受试者比较，平均随访1.9年（最大随访5年）
可定®的急性肝损伤发生率低于其他他汀
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对美国(2003.9.1-2004.2.29)、英国(2003.4.1-2005.12.31)、荷兰(2002.12.312005.1.1)和加拿大(2003.7.1-2005.3.31)四国的健康护理数据库进行分析
Garcí Rodrí a guez LA, et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2010;19(12):1218-24.
48.0
P值
0.56 0.80 0.78 0.35
0.49
任何不良事件 任何严重不良事件(SAE) 需要永久停止使用研究药物的SAE 与药物相关的SAE
导致死亡的不良事件
肝脏疾病 4.8 3.9 0.28 在2776例维持血液透析患者中，瑞舒伐他汀治疗的不良事件 肌病 22.3 24.9 0.21 横纹肌溶解 0.2 0.1 发生率与安慰剂相似(P=0.56)，耐受性良好 新诊断的癌症 7.7 8.6 新发糖尿病 0.7 1.0 ALT >4 X ULN 0.4 0.4 肌酸激酶 3-5 X ULN 0.5 0.4 0.2 0.2 肌酸激酶 >5 X ULN
Zipes DP, et al. Med Gen Med. 2006;8(2):73.
在同等降脂幅度下，可定®对肌肉的影响小
3.0 发现CK >正常上限 10 倍 的患者比例* (%) 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 20 30 40 50 60 70
LDL-C 的降低 (%)
西立伐他汀(0.2, 0.3, 0.4, 0.8 mg) 普伐他汀(20, 40 mg)
Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92(4B):23K-29K.
肝脏安全性
他汀治疗相关肝毒性的危险因素
高水平或提高他汀的剂量
之前存在肝炎
之前存在转氨酶水平升高
肝毒性
合用CYP450抑制剂
合用具有肝毒性的药物
Bottorff MB. Prev Med Manag Care. 2004;4 :S30-37.
ACS/MI患者
LUNAR、CENTAURUS
强效他汀 降脂可“定”——安全篇
同等降脂幅度 下,对肝脏影响小
肌肉 安全性
肝脏 安全性
肾脏 安全性
同等降脂幅度 下,对肌肉影响小
对肾功能 无不良影响
瑞舒伐他汀在中国的简短处方资料
• 适应症
– 本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗（如：运动治疗、减轻体重）仍不能适当控制 血脂异常的原发性高胆固醇血症（IIa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症）或混合型血 脂异常症（IIb型） – 本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施（如 LDL去除疗法）的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用。
Rosenson RS. Am J Med. 2004;116(6):408-16.
辛伐他汀剂量增加4倍，LDL-C仅下降14%， 但肌病发生风险升高约26倍
SEARCH研究
2个月 12个月 84个月 平均
辛伐他汀80mg/d与20mg/d相比 降低LDL-C的百分比（%）
60 发生肌病的患者例数 50 40 30 20 10
SEARCH Study Collaborative Group. Lancet. 2010 November 13; 376(9753): 1658–1669
辛伐他汀与主要经CYP450 3A4代谢 的药物合用，提高肌病发生的风险
10
9
8 发生肌病的相对风险
8.8 (4.2–18.4)
SEARCH研究