药用植物内生真菌多样性及其活性成分的潜在应用价值
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antileukemic ansa macrolide from Maytenus ovatus [J ] . J Am Chem Soc ,1972 ,94 (4) :135421356. [ 11 ] Kupchan SM , Komoda Yasuo , Branfman Alan R , et al . The
[ 5 ] Stierle A , Strobel G, Stierle D. Taxol and taxane production by Taxomyces andreanae , an endophytic fungus of pacific yew [ J ] .
Sciene ,1993 ,260 :214. [6 ] 郭波 ,李海燕 ,张玲琪 ,等. 一种产长春新碱真菌的分离[J ] . 云
互作用而调节细胞活性 ,改善整个身体状况 。近 20 年来人 confertiflorus) ,其叶加酒可治腰痛 ,其中也含有抗癌成分[9] ,已
们已发现了微生物的次生代谢产物有 60 余种药理作用 。某 发现的美登木抗癌活性成分是美登素 (maytansine) 和它的类
些植物病原真菌侵入寄主后 ,在特定环境和生理条件下 ,可 刺激寄主产生在正常情况下不能产生的小分子抗菌物质 ,促 进寄主体内次生代谢物质的形成和积累 ,也能将植物体内和 外源的化学物质转化成另一类物质 。
种的新种递增 ,保守估计全世界真菌总数可达 150 ×104 余 上也 属 于 这 一 范 畴 的 工 作 。黑 麦 草 内 生 真 菌 , Acremonium
种[1] 。从微生物产物中获取天然药物始于 1929 年青霉素的 loliae 能产生使牛羊发生神经性混乱的黑麦震颤素 B (lolitrem
药用植物内生真菌多样性及其活性成分的潜在应用价 值
谷苏1 ,邵华1 ,蒋晓华2 , 张玲琪2 , 魏蓉城1 (1. 云南大学云南省微生物研究所 , 云南 昆明 650091 ; 2. 云南大学生物系 , 云南 昆明
650091)
摘要 :目的 着重阐述药用植物内生真菌多样性及其活性成分的潜在药用价值 ;并初步探讨了药用植物内生真菌的特殊代谢 机制 。方法 从植物根 、茎 、叶 、果实等中分离到的内生真菌 ,通过用改良的培养基培养 ,经检测 ,其代谢产物中含有与宿主植 物相同或相似的药用活性成分 。结果与结论 通过药用植物内生真菌多样性研究 ,可以找到与宿主相同或相似的活性成分 (如抗癌药物成分等) 的菌株 。对内生真菌何以能产生与宿主相同或相似活性成分的原因 ,尚需深入研究 。 关键词 :内生真菌 ;多样性 ;药用成分 中图分类号 :R284 文献标识码 :A 文章编号 :1001 - 2494 (2001) 01 - 0014 - 02
似物美登普林 (maytanprine) 、美登布丁 (maytanbutine) 、美登凡 宁 ( maytanvaline) 等[10～11] 。美 登 素 类 化 合 物 对 榛 色 青 霉 ( Penicillium avellaneum ) 及 植 物 病 原 真 菌 如 水 稻 纹 枯 病 菌 ( Rhizoctonia solani) 和棉花立枯病菌 ( Fusarium oxysporumf sp . vasinfectum) 均有明显抑菌作用 。Hanka 采用榛色青霉菌 UC - 4376 ( P. avellanem UC - 4376) 对美登素及其类似物所作的 抑菌实验表明 ,榛色青霉菌 UC - 4376 可作为美登素及其类 似物的检测菌[12] 。
南大学学报 (自然科学版) ,1998 ,20 (3) :214. [7 ] 李海燕 ,王志军 ,张玲琪 ,等. 一种桃儿七内生真菌的分离初报
[J ] . 云南大学学报 (自然科学版) ,1999 ,21 (3) :243. [8 ] 张玲琪 ,谷苏 ,邵华 ,等. 发酵产鸢尾酮真菌的分离鉴定及生香
植物是筛选天然药物最主要的原料 ,近年来有关研究表
1996 年以来 ,张玲琪等[6～7] 分别从抗癌药用植物长春花
明 ,从植物的根 、茎 、叶 、果实等中分离到了很多植物内生真 ( Catharanthus roseus) 、桃儿七 ( Sinopodophyllum hexandrum) 等植
发现 ,之后几十年来 ,人们已认识到利用微生物所产生的次 B) 、色醇 (tryptophol) 和一种天然的昆虫拒食剂 (peramine) 。黑
生代谢产物作为药物应用不仅在抗菌素类 ,也在其他多个方 麦震颤素 B 是一种能增加植物生物量和抗旱能力的类激素 。
面 ,特别是不少代谢产物能通过脊椎动物的特定受体或酶相 美登木属中有的种民间常作外用药 ,如密花美登木 ( Maytenus
药用活性成分的研究进展及可能机制综述如下 。
发现 ,以上产生与宿主相同或相似生理活性成分的内生真菌
1 药用植物内生真菌的多样性
菌株之间并不存在种属联系 。此外 ,张玲琪等[8] 在德国鸢尾
全世界现已发现 69 000 种真菌 ,而且每年还以 1000 余 ( Iris germanica L. ) 根状茎中分离得到产鸢尾酮的真菌 ,实际
研究 。
参考文献 [1 ] 梁宗琦. 真菌次生代谢产物多样性及其潜在应用价值 [J ] . 生
物多样性 ,1997 ,7 (2) :1452150. [ 2 ] Strobel G, Stierle A , Stierle D , et al . Taxomyces andreanae , a
proposed new taxon for a bulbilliferous hyphomycete associated with pacific yew ( Taxus brevifolia) [J ] . Mycotaxon ,1993 ,47 :71280. [3 ] 邱德有 ,黄美娟 ,方晓华 ,等. 一种云南红豆杉真菌的分离[J ] . 真菌学报 ,1994 ,13 (4) :314. [4 ] 王伟 ,贺雄雷 ,钟英长. 南方红豆杉内生菌真菌及其紫杉烷类 似产物的初步鉴定[J ] . 中山大学学报 (自然科学版) ,1999 ,38 (3) :116.
基金项目 :国家自然科学基金资助项目 (39860005) ;云南省应用基础 研究基金 (96C009M)
能不是个别现象[5] 。
·14 ·
Chin Pharm J , 2001 January , Vol . 36 No. 1
中国药学杂志 2001 年 1 月第 36 卷第 1 期
某些真菌也可以产生和寄主植物相同或相似的生理活 性物质 。抗癌药物紫杉醇被发现后 ,1993 年 , Strobel 等[2] 从 短叶红豆杉 ( Taxus brevifolia Nutt. ) 的韧皮部中分离出 200 余 株微生物 ,其中一株内生真菌 ( Taxomyces andreanae) 能产生紫
杉醇 ;1994 年 ,邱德有等[3] 从云南红豆杉 ( Taxus yunnanensis) 韧皮部中分离出 80 多株真菌菌株 ,其中有一个菌株具有产
另外 ,有些植物如云南红豆杉 、长春花等 ,一些真菌的存 在会对其组织培养过程中的细胞活性成分的增加有明显的
紫杉醇 ( Taxol) 的能力 ;1999 年 ,中山大学王伟等[4] 从南方红 影响 。江东福等[13] 在真菌和龙血树血竭形成关系的研究
特性的初步研究[J ] . 菌物系统 ,1999 ,18 (1) :49. [9 ] 王雪芬 ,韦荣芳 ,陈家源 ,等. 密花美登木抗癌成分的研究 ,1.
密花美登木叶化学成分的鉴定[J ] . 药学学报 ,1981 ,16 (1) :59.
[ 10 ] Kupchan SM , Komoda Y, Court WA , et al . Maytansine , a novel
豆杉 ( Taxus chinensis var. mairei) 韧皮部分离得到 87 个内生真 菌菌株 ,其中 6 个菌株能分泌紫杉烷类化合物 ,它们分别属
中 ,发现真菌对龙血树血竭形成有促进作用 。真菌对龙血树
于头孢霉属 、轮柄梳霉属和无孢菌属等 。他们指出 ,红豆杉 内寄生真菌的存在并同宿主一样具有产紫杉烷的能力这可
相互代谢产物长期诱导影响 ,等等 ,但尚缺乏协同进化的试
验证据 。有一个值得注意的问题 ,即在菌种分离时 ,起初平
板上菌体较多 ,但经转入斜面 ,每次都会自然消亡一部分 ,传
至几代后就显得较少 。也许消亡菌株与植物长期伴生 (或共
生 、寄生) ,一旦离开宿主后 ,不适应新条件 ,因此难于成活 , 但这部分菌似乎更值得重视的[6～7] 。这个问题有待进一步
内生真菌是一个多样性wk.baidu.com分丰富的生物类群 。在内生 真菌中 ,有对宿主体内某些活性成分的形成有重要影响者 , 也有能产生与宿主相同或相似的生理活性成分者 ,还有与宿 主只是共生或伴生关系而作用不明者 ,等等 。从它们中筛选 能产生与宿主相同或相似药物成分的菌株是有可能的 。
内共生理论认为 ,次生代谢过程中生物化学途径的连续 演化会导致有益物质进入到共生体中 ,其基本的生化过程信 息有时还会传递到其它生物中去 。在生物早期的系统发育 过程中 ,一些具有完全互补的遗传特性或参与代谢过程的其 它整个生物 (如细菌或蓝藻) ,被认为可组合进真核细胞并发 育成线粒体和叶绿体[14] 。在共生体内 ,一旦次生代谢中有 用生化途径出现 ,它就能被其它生物所利用 ,表现出相互作 用和“协同进化”(co2evolution) [15] 。有的真菌激素 ,包括有性 生殖过程中的一些激素 ,其化学结构与哺乳动物的某些细胞 调节机制即是从微生物协同进化而来[16] 。由于内生真菌与 其宿主植物长期共同生活 ,相互影响 ,关系密切 ,研究者才能 从药用植物中筛选出特殊的内生真菌能产生与宿主相同或 相似的生理活性成分 。由此产生这样的假设 :具有相同次生 代谢产物的生物合成途径有可能是由于相关基因的直接传 递 ,这种传递可以发生在寄生生物与寄主或共生生物与寄主 之间的相互作用过程中 ; 或者更直接地在共同生活的环境 中 ,经长期相处直接接触而传递遗传物质 。
通过药用植物内生真菌多样性研究 ,可以找到与宿主相 同或相似的活性成分 (如抗癌药物成分等) 的菌株 。但这类 菌株需要加工 ,提高其相应成分的产量 ,并探索相应工艺 ,保 证较高得率的前提下 ,方可进入天然药物生产 ,目前应加强 研究 ,使这一有前景的途径变为现实 。
对内生真菌何以能产生与宿主相同或相似活性成分的 原因 ,尚需深入研究 。目前的几种看法仅是分析而已 。如认 为内生真菌长期与宿主共生 ,相互遗传物质可能有了传递 ;
菌产生与宿主相同或相似药用活性成分的机制 ,这对于植物 ( Alternaria) 和无孢菌群 ( Mycelia Sterilia) 等 。从桃儿七植株共
药的新的生产途径及药用植物的保护 ,将具有十分重要的经 分离得到 28 株真菌 ,其中 ,有两株产鬼臼毒素类似物 ,它们
济及生态效益 。现将国内外有关药用植物内生真菌多样性 、 分属于青霉属 ( Penicillium) 和交链孢属 ( Alternaria) ,通过研究
血竭的形成有十分重要的刺激作用 。 微生物容易人工控制培养条件 ,繁殖周期短 ,繁殖系数
大 ,有效产量高 ,特别是可以通过育种手段改造菌种 ,使之便 于组织工业化生产 。一旦筛选到能与宿主产生相同或相似 成分的菌株 ,则有较好利用价值 ,至少经育种改造内生真菌 , 从中筛选可产生抗癌成分的菌株 ,争取利用它们来生产药 物 ,是一件很有意义 ,值得探索的工作 。 2 药用植物内生真菌产生与宿主相同或类似药用活性成分 的机制初探
菌 ( Endophytic fungi) ,通过用改良的培养基筛选 ,其中部分内 株中分离到产抗癌药物长春新碱和鬼臼毒素类似物的内生
生真菌能够产生与宿主相同或相似的药用活性成分 。由于 真菌 。从长春花植株中分离出 21 株真菌 ,其中有 4 株产长
植物内生真菌容易实现工业化培养 ,若搞清药用植物内生真 春新碱类似物 ,它们分属于镰刀菌属 ( Fusarium) 、交链孢属
[ 5 ] Stierle A , Strobel G, Stierle D. Taxol and taxane production by Taxomyces andreanae , an endophytic fungus of pacific yew [ J ] .
Sciene ,1993 ,260 :214. [6 ] 郭波 ,李海燕 ,张玲琪 ,等. 一种产长春新碱真菌的分离[J ] . 云
互作用而调节细胞活性 ,改善整个身体状况 。近 20 年来人 confertiflorus) ,其叶加酒可治腰痛 ,其中也含有抗癌成分[9] ,已
们已发现了微生物的次生代谢产物有 60 余种药理作用 。某 发现的美登木抗癌活性成分是美登素 (maytansine) 和它的类
些植物病原真菌侵入寄主后 ,在特定环境和生理条件下 ,可 刺激寄主产生在正常情况下不能产生的小分子抗菌物质 ,促 进寄主体内次生代谢物质的形成和积累 ,也能将植物体内和 外源的化学物质转化成另一类物质 。
种的新种递增 ,保守估计全世界真菌总数可达 150 ×104 余 上也 属 于 这 一 范 畴 的 工 作 。黑 麦 草 内 生 真 菌 , Acremonium
种[1] 。从微生物产物中获取天然药物始于 1929 年青霉素的 loliae 能产生使牛羊发生神经性混乱的黑麦震颤素 B (lolitrem
药用植物内生真菌多样性及其活性成分的潜在应用价 值
谷苏1 ,邵华1 ,蒋晓华2 , 张玲琪2 , 魏蓉城1 (1. 云南大学云南省微生物研究所 , 云南 昆明 650091 ; 2. 云南大学生物系 , 云南 昆明
650091)
摘要 :目的 着重阐述药用植物内生真菌多样性及其活性成分的潜在药用价值 ;并初步探讨了药用植物内生真菌的特殊代谢 机制 。方法 从植物根 、茎 、叶 、果实等中分离到的内生真菌 ,通过用改良的培养基培养 ,经检测 ,其代谢产物中含有与宿主植 物相同或相似的药用活性成分 。结果与结论 通过药用植物内生真菌多样性研究 ,可以找到与宿主相同或相似的活性成分 (如抗癌药物成分等) 的菌株 。对内生真菌何以能产生与宿主相同或相似活性成分的原因 ,尚需深入研究 。 关键词 :内生真菌 ;多样性 ;药用成分 中图分类号 :R284 文献标识码 :A 文章编号 :1001 - 2494 (2001) 01 - 0014 - 02
似物美登普林 (maytanprine) 、美登布丁 (maytanbutine) 、美登凡 宁 ( maytanvaline) 等[10～11] 。美 登 素 类 化 合 物 对 榛 色 青 霉 ( Penicillium avellaneum ) 及 植 物 病 原 真 菌 如 水 稻 纹 枯 病 菌 ( Rhizoctonia solani) 和棉花立枯病菌 ( Fusarium oxysporumf sp . vasinfectum) 均有明显抑菌作用 。Hanka 采用榛色青霉菌 UC - 4376 ( P. avellanem UC - 4376) 对美登素及其类似物所作的 抑菌实验表明 ,榛色青霉菌 UC - 4376 可作为美登素及其类 似物的检测菌[12] 。
南大学学报 (自然科学版) ,1998 ,20 (3) :214. [7 ] 李海燕 ,王志军 ,张玲琪 ,等. 一种桃儿七内生真菌的分离初报
[J ] . 云南大学学报 (自然科学版) ,1999 ,21 (3) :243. [8 ] 张玲琪 ,谷苏 ,邵华 ,等. 发酵产鸢尾酮真菌的分离鉴定及生香
植物是筛选天然药物最主要的原料 ,近年来有关研究表
1996 年以来 ,张玲琪等[6～7] 分别从抗癌药用植物长春花
明 ,从植物的根 、茎 、叶 、果实等中分离到了很多植物内生真 ( Catharanthus roseus) 、桃儿七 ( Sinopodophyllum hexandrum) 等植
发现 ,之后几十年来 ,人们已认识到利用微生物所产生的次 B) 、色醇 (tryptophol) 和一种天然的昆虫拒食剂 (peramine) 。黑
生代谢产物作为药物应用不仅在抗菌素类 ,也在其他多个方 麦震颤素 B 是一种能增加植物生物量和抗旱能力的类激素 。
面 ,特别是不少代谢产物能通过脊椎动物的特定受体或酶相 美登木属中有的种民间常作外用药 ,如密花美登木 ( Maytenus
药用活性成分的研究进展及可能机制综述如下 。
发现 ,以上产生与宿主相同或相似生理活性成分的内生真菌
1 药用植物内生真菌的多样性
菌株之间并不存在种属联系 。此外 ,张玲琪等[8] 在德国鸢尾
全世界现已发现 69 000 种真菌 ,而且每年还以 1000 余 ( Iris germanica L. ) 根状茎中分离得到产鸢尾酮的真菌 ,实际
研究 。
参考文献 [1 ] 梁宗琦. 真菌次生代谢产物多样性及其潜在应用价值 [J ] . 生
物多样性 ,1997 ,7 (2) :1452150. [ 2 ] Strobel G, Stierle A , Stierle D , et al . Taxomyces andreanae , a
proposed new taxon for a bulbilliferous hyphomycete associated with pacific yew ( Taxus brevifolia) [J ] . Mycotaxon ,1993 ,47 :71280. [3 ] 邱德有 ,黄美娟 ,方晓华 ,等. 一种云南红豆杉真菌的分离[J ] . 真菌学报 ,1994 ,13 (4) :314. [4 ] 王伟 ,贺雄雷 ,钟英长. 南方红豆杉内生菌真菌及其紫杉烷类 似产物的初步鉴定[J ] . 中山大学学报 (自然科学版) ,1999 ,38 (3) :116.
基金项目 :国家自然科学基金资助项目 (39860005) ;云南省应用基础 研究基金 (96C009M)
能不是个别现象[5] 。
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Chin Pharm J , 2001 January , Vol . 36 No. 1
中国药学杂志 2001 年 1 月第 36 卷第 1 期
某些真菌也可以产生和寄主植物相同或相似的生理活 性物质 。抗癌药物紫杉醇被发现后 ,1993 年 , Strobel 等[2] 从 短叶红豆杉 ( Taxus brevifolia Nutt. ) 的韧皮部中分离出 200 余 株微生物 ,其中一株内生真菌 ( Taxomyces andreanae) 能产生紫
杉醇 ;1994 年 ,邱德有等[3] 从云南红豆杉 ( Taxus yunnanensis) 韧皮部中分离出 80 多株真菌菌株 ,其中有一个菌株具有产
另外 ,有些植物如云南红豆杉 、长春花等 ,一些真菌的存 在会对其组织培养过程中的细胞活性成分的增加有明显的
紫杉醇 ( Taxol) 的能力 ;1999 年 ,中山大学王伟等[4] 从南方红 影响 。江东福等[13] 在真菌和龙血树血竭形成关系的研究
特性的初步研究[J ] . 菌物系统 ,1999 ,18 (1) :49. [9 ] 王雪芬 ,韦荣芳 ,陈家源 ,等. 密花美登木抗癌成分的研究 ,1.
密花美登木叶化学成分的鉴定[J ] . 药学学报 ,1981 ,16 (1) :59.
[ 10 ] Kupchan SM , Komoda Y, Court WA , et al . Maytansine , a novel
豆杉 ( Taxus chinensis var. mairei) 韧皮部分离得到 87 个内生真 菌菌株 ,其中 6 个菌株能分泌紫杉烷类化合物 ,它们分别属
中 ,发现真菌对龙血树血竭形成有促进作用 。真菌对龙血树
于头孢霉属 、轮柄梳霉属和无孢菌属等 。他们指出 ,红豆杉 内寄生真菌的存在并同宿主一样具有产紫杉烷的能力这可
相互代谢产物长期诱导影响 ,等等 ,但尚缺乏协同进化的试
验证据 。有一个值得注意的问题 ,即在菌种分离时 ,起初平
板上菌体较多 ,但经转入斜面 ,每次都会自然消亡一部分 ,传
至几代后就显得较少 。也许消亡菌株与植物长期伴生 (或共
生 、寄生) ,一旦离开宿主后 ,不适应新条件 ,因此难于成活 , 但这部分菌似乎更值得重视的[6～7] 。这个问题有待进一步
内生真菌是一个多样性wk.baidu.com分丰富的生物类群 。在内生 真菌中 ,有对宿主体内某些活性成分的形成有重要影响者 , 也有能产生与宿主相同或相似的生理活性成分者 ,还有与宿 主只是共生或伴生关系而作用不明者 ,等等 。从它们中筛选 能产生与宿主相同或相似药物成分的菌株是有可能的 。
内共生理论认为 ,次生代谢过程中生物化学途径的连续 演化会导致有益物质进入到共生体中 ,其基本的生化过程信 息有时还会传递到其它生物中去 。在生物早期的系统发育 过程中 ,一些具有完全互补的遗传特性或参与代谢过程的其 它整个生物 (如细菌或蓝藻) ,被认为可组合进真核细胞并发 育成线粒体和叶绿体[14] 。在共生体内 ,一旦次生代谢中有 用生化途径出现 ,它就能被其它生物所利用 ,表现出相互作 用和“协同进化”(co2evolution) [15] 。有的真菌激素 ,包括有性 生殖过程中的一些激素 ,其化学结构与哺乳动物的某些细胞 调节机制即是从微生物协同进化而来[16] 。由于内生真菌与 其宿主植物长期共同生活 ,相互影响 ,关系密切 ,研究者才能 从药用植物中筛选出特殊的内生真菌能产生与宿主相同或 相似的生理活性成分 。由此产生这样的假设 :具有相同次生 代谢产物的生物合成途径有可能是由于相关基因的直接传 递 ,这种传递可以发生在寄生生物与寄主或共生生物与寄主 之间的相互作用过程中 ; 或者更直接地在共同生活的环境 中 ,经长期相处直接接触而传递遗传物质 。
通过药用植物内生真菌多样性研究 ,可以找到与宿主相 同或相似的活性成分 (如抗癌药物成分等) 的菌株 。但这类 菌株需要加工 ,提高其相应成分的产量 ,并探索相应工艺 ,保 证较高得率的前提下 ,方可进入天然药物生产 ,目前应加强 研究 ,使这一有前景的途径变为现实 。
对内生真菌何以能产生与宿主相同或相似活性成分的 原因 ,尚需深入研究 。目前的几种看法仅是分析而已 。如认 为内生真菌长期与宿主共生 ,相互遗传物质可能有了传递 ;
菌产生与宿主相同或相似药用活性成分的机制 ,这对于植物 ( Alternaria) 和无孢菌群 ( Mycelia Sterilia) 等 。从桃儿七植株共
药的新的生产途径及药用植物的保护 ,将具有十分重要的经 分离得到 28 株真菌 ,其中 ,有两株产鬼臼毒素类似物 ,它们
济及生态效益 。现将国内外有关药用植物内生真菌多样性 、 分属于青霉属 ( Penicillium) 和交链孢属 ( Alternaria) ,通过研究
血竭的形成有十分重要的刺激作用 。 微生物容易人工控制培养条件 ,繁殖周期短 ,繁殖系数
大 ,有效产量高 ,特别是可以通过育种手段改造菌种 ,使之便 于组织工业化生产 。一旦筛选到能与宿主产生相同或相似 成分的菌株 ,则有较好利用价值 ,至少经育种改造内生真菌 , 从中筛选可产生抗癌成分的菌株 ,争取利用它们来生产药 物 ,是一件很有意义 ,值得探索的工作 。 2 药用植物内生真菌产生与宿主相同或类似药用活性成分 的机制初探
菌 ( Endophytic fungi) ,通过用改良的培养基筛选 ,其中部分内 株中分离到产抗癌药物长春新碱和鬼臼毒素类似物的内生
生真菌能够产生与宿主相同或相似的药用活性成分 。由于 真菌 。从长春花植株中分离出 21 株真菌 ,其中有 4 株产长
植物内生真菌容易实现工业化培养 ,若搞清药用植物内生真 春新碱类似物 ,它们分属于镰刀菌属 ( Fusarium) 、交链孢属