突触再可塑性____秦雯

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综述与讲座

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中国临床药理学与治疗学

中国药理学会主办ＣＮ　３４－１２０６／Ｒ，ＩＳＳＮ　１００９－２５０１ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｊｃｐ

ｔ．ｃｏｍ２０１４Ｎｏｖ；１９（１１）：１

２８８－１２９３２０１４－０４－０２收稿　２０１４－０８－

１９修回国家自然科学基金（３１２７１１５５；３１３００９２２

）秦雯，女，硕士研究生，研究方向：神经细胞电生理学和药理学。

Ｔｅｌ：１８２９７５３２７６０　Ｅ－ｍａｉｌ：ｖｉｃｋｙ＿８７０７０８＠１２６．ｃｏｍ汪萌芽，通信作者，男，教授，博士，硕士生导师，研究方向：细胞电生理学。

Ｔｅｌ：０５５３－３９３２２７６　Ｅ－ｍａｉｌ：ｗａｎｇｍｙ

＠ｗｎｍｃ．ｅｄｕ．ｃｎ突触再可塑性在脊髓损伤恢复中的作用

秦雯，

张艳，汪萌芽皖南医学院细胞电生理研究室，芜湖２４１００２，

安徽摘要　突触可塑性是用来描述突触传递效能的一种活动依赖性变化，其长时程改变可分为长时程增强（ＬＴＰ）和长时程抑制（ＬＴＤ）。再可塑性是突触可塑性的一种高阶形式，即通过前呈刺激活动依赖性调节ＬＴＰ或ＬＴＤ的诱导或表达。关于脊髓突触可塑性及其在脊髓损伤中的作用，国内外已有较多研究报道，近年来脊髓突触再可塑性的机制研究及其对脊髓损伤恢复的影响逐渐成为热点。本文主要对突触再可塑性及其在脊髓损伤恢复中的作用研究进行综述。

关键词　脊髓损伤；突触可塑性；再可塑性中图分类号：Ｒ７４４文献标志码：Ａ

文章编号：１００９－２５０１（２０１４）１１－１２８８－

０６１　脊髓的突触可塑性与再可塑性

脊髓具有突触可塑性（ｓｙｎａｐｔｉｃ　ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ），其作用之一表现为个体学习获得并维持运动技能，再可塑性（ｍｅｔａｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ）是突触可塑性的高阶形式，是对突触可塑性的调节。脊髓损伤后，其突触可塑性和再可塑性在损伤的恢复中极为重要。

１．

１　突触可塑性的概念　突触可塑性，包括长时程增强（ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ　ｐ

ｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ＬＴＰ）和长时程抑制（ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ　ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ，ＬＴＤ），是中枢神经系统适应性调节的一种普遍现象，Ｌ

ＴＰ最初由Ｂ

ｌｉｓｓ等在海马的齿状回上发现［２］

，并被认为是学习记忆的神经机制之一［

３］

。脊髓作为伤害性信息处理的初级中枢和运动控制的最后公路，其活动也具有突触可塑性现象。研究表明，脊髓背角

ＬＴＰ被认为是痛觉敏化的细胞机制［４］

，Ａδ和Ｃ

纤维不仅传递伤害性信息至脊髓背角浅层，α运

动神经元（ｍｏｔｏｎｅｕｒｏｎｓ，ＭＮｓ）也接受Ａδ和Ｃ纤

维的多突触传入而介导伤害性屈肌反射［

５］

，从而参与脊髓的运动调节。另外，脊髓腹角运动环路

也存在活动依赖性的突触可塑性现象［

６］，强直刺激同侧及对侧腹外侧索，均可在脊髓腹角ＭＮｓ

诱导出ＬＴＰ［７］

。脊髓内神经元网络对ＭＮｓ活动的调控，可通过脊髓内的中枢模式发生器（ｃｅｎｔｒａｌｐａｔｔｅｒｎ　ｇ

ｅｎｅｒａｔｏｒ，ＣＰＧ）实现，脊髓运动环路在失去感觉输入后肢体仍可产生节律性运动［

８－

９］。另外，脊髓运动环路的可塑性还包括简单的习惯化

和敏感化、巴甫洛夫条件反射［１０］

和工具性学习能力［

１１］

。以上提示脊髓腹角同样存在活动依赖性的可塑性和记忆痕迹，脊髓具有运动技能的学习

和记忆能力［

１２］

。脊髓这种内在可塑性对脊髓损伤后的运动恢复非常重要［

１３］

。１．２　突触再可塑性的概念　再可塑性是突触可

塑性的高阶形式，是突触可塑性的活动依赖性调节。它的主要特征是在某一时间点给予前呈刺激（如神经活动的电刺激、药理学激活特异性神经递质受体或者引起神经活动的行为学事件等）使神经元功能发生改变，且这种改变在前呈刺激终止后仍然存在，之后再给予可塑性诱导事件如低频刺激（ＬＦＳ）、高频刺激（ＨＦ

Ｓ）或者学习，这种前呈刺激对可塑性诱导或表达的调节即再可塑性［

１４］

。突触再可塑性包括由Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体

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（Ｎ－ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ａｓｐａｒｔａｔｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＮＭＤＡＲ）参与的ＬＴＰ的抑制或ＬＴＤ的增强，以及由代谢型谷氨酸受体（ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ　ｇｌｕｔａｍａｔｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｍＧｌｕＲ）参与的ＬＴＰ的增强／抑制和ＬＴＤ的抑制等［１５］。

２　脊髓突触再可塑性的机制

２．１　ＮＭＤＡＲ的作用　ＮＭＤＡＲ为复杂的受体分子，有多种亚型和多种相互作用的蛋白，例如ＮＲ２Ａ参与ＬＴＰ的表达，而ＬＴＤ则涉及到ＮＲ２Ｂ亚型［１６］。已有报道，海马依赖的学习需要神经元网络的适度兴奋产生ＬＴＰ，而过度兴奋可使ＮＭＤＡＲ介导的突触可塑性发生饱和，从而抑制ＬＴＰ的产生并破坏海马的学习能力［１７］。有研究表明，灌流低镁溶液或前呈的低频刺激可以阻断ＬＴＰ的诱导，这种阻断是由于ＮＭＤＡＲ过度激活导致的，随后的研究证明，强直刺激前灌流低浓度的ＮＭＤＡ也可阻断ＬＴＰ的诱导［１８］。２．２　ＡＭＰＡＲ的作用　α－氨基－３羟基－５甲基－４异恶唑受体（α－ａｍｉｎｏ－３－ｈｙｄｒｏｘｙ－５－ｍｅｔｈｙｌ－４－ｉｓｏｘ－ａｚｏｌｅ－ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ　ａｃｉｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＡＭＰＡＲ）也参与了突触再可塑性。对海马ＣＡ１区的研究表明［１９－２０］，含ＧｌｕＡ１亚基的ＡＭＰＡ受体可通过ＰＫＡ磷酸化Ｓ８４５位点以及蛋白合成作用，被β－ＡＲｓ转运到细胞膜表面，Ｓ８４５位点磷酸化还可增加后续ＧｌｕＡ１上膜。最近的研究显示［２１］，蛋白激酶Ｃ（ＰＫＣ）也参与了ＧｌｕＡ１亚基的磷酸化，通过ＰＩ３Ｋ激活下游的ＰＫＣλ，后者使ＧｌｕＡ１磷酸化，从而促进ＡＭＰＡＲ上膜，增强ＬＴＰ的表达。２．３　ｍＧｌｕＲｓ的作用　Ｆｅｒｇｕｓｏｎ等发现，非可控性刺激或其他炎症可引起脊髓环路的过度兴奋，高水平释放的谷氨酸激活Ι组ｍＧｌｕＲｓ，继而通过ＰＫＣ的活化使ｉＧｌｕＲｓ的功能发生改变，最终使脊髓的神经可塑性饱和而阻断脊髓的学习能力。Ι组ｍＧｌｕＲｓ激动剂可在脊髓运动神经元产生ＮＭＤＡＲ和ＡＭＰＡＲ反应长时程的ＰＫＣ依赖性增强［２２］。在脊髓背角Ι组ｍＧｌｕＲｓ信号通过ＰＫＣ途径增加ＮＭＤＡＲ亚单位ＮＲ２Ｂ的酪氨酸磷酸化，以增加通道电导和钙离子内流［２３］，进而调节脊髓背角炎症与痛觉敏化。

２．４　ＧＡＢＡＲ的作用　在脊髓背角的研究表明［２４］，γ－氨基丁酸受体（ｇａｍｍａ－ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃａｃｉｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＧＡＢＡＲ）的抑制性活动对感觉信

息（尤其是伤害性感受）处理起到重要作用，其抑制性作用主要是通过ＧＡＢＡＡ受体发挥，而ＧＡＢＡＢ受体在脊髓的感觉信息加工过程中作用较为复杂。ＧＡＢＡＡ受体所介导的抑制性初级感觉传入在脊髓背角突触再可塑性中起重要作用，可抑制高频强直刺激对初级感觉传入诱发电位的增强，这种再可塑性作用可防止长期突触活动增强所导致的神经损伤后疼痛的持续发展［２５］。２．５　Ｐ物质和５－ＨＴ的作用　５－羟色胺（５－ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ，５－ＨＴ）和Ｐ物质对脊髓ＣＰＧ环路中兴奋性和抑制性突触传递同样具有再可塑性调节作用［２６］。Ｐａｒｋｅｒ等［２７］通过七鳃鳗脊髓细胞内记录研究证明，Ｐ物质和５－ＨＴ在ＣＣＩＮｓ（ｃｒｏｓｓｅｄ　ｃａｕｄａｌ　ｉｎｔｅｒｎｅｕｒｏｎ）、ＬＩＮｓ（ｌａｔｅｒａｌ　ｉｎｔｅｒ－ｎｅｕｒｏｎｓ）、ＥＩＮｓ（ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ　ｉｎｔｅｒｎｕｅｒｏｎｓ）与ＭＮｓ间抑制或兴奋性传入的再可塑性中起着重要作用。譬如，Ｐ物质可诱导活动依赖性抑制中间神经元的抑制性传入信息，并诱导中间神经元兴奋性传入的增强；而５－ＨＴ则可活动依赖性增强中间神经元的兴奋性和抑制性输入。这种再可塑性调节作用与二者引起的脊髓网络输出的调节相一致。Ｐ物质对运动网络活动频率的长时程增强，主要是由于ＰＫＣ介导的ＮＭＤＡＲ的上调和Ｃａ２＋水平的增加［２８］，也可长时程再可塑性地增强谷氨酸能突触传递和改变突触超微结构［２９］。２．６　蛋白激酶的作用　多种蛋白激酶都参与了突触可塑性的调节，例如ＰＫＣ通过对突触蛋白磷酸化的调控从而对可塑性进行双向调节［３０］。蛋白激酶Ａ（ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ　Ａ，ＰＫＡ）介导的信号转导可通过先前的突触活动调控晚期ＬＴＰ（ｌａｔｅ－ｐｈａｓｅ　ｏｆ　ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ　ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ，Ｌ－ＬＴＰ），药物激活ｃＡＭＰ／ＰＫＡ信号通路可以产生突触标签（ｓｙｎａｐｔｉｃ　ｔａｇｇｉｎｇ）使突触传递持续易化［３１］。ＥＲＫ１／２参与ＬＴＰ的调节，而ｐ３８ＭＡＰＫ参与调节ＬＴＤ，ＪＮＫ则参与ＬＴＰ的去增强［３２－３４］。

３　突触再可塑性在脊髓损伤恢复中的作用

脊髓损伤后的功能恢复需要通过适应可塑性增加与适应不良可塑性减少共同作用得以实现。适当的运动训练可以促进神经轴突的再生长，通过促进自适应结构和功能的可塑性，增强脊髓损伤后的感觉恢复，同时减轻多个层面的适应不良性改变［１］。脊髓损伤后的成年小鼠，３周的踏步

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