抗真菌药物的合理应用和指南解读

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• CHIF-Net: 标本占34.3%),全身各部位标本814株酵母菌 (血液标本42.9%) • China-scan: 2009年-2010年,中国12家医院微生物实验室(ICU 2009.11.1- 2011.4.30 ,全国63家医院,67个ICU, 侵 袭性念珠菌感染 306 例,95%患者以念珠菌血症 为唯一诊断依据
抗真菌药物的合理应用和指南解读
念珠菌与曲霉是最常见的致病真菌
• 2012年CLSI中心收集了全球72家医院共1717株真菌,对真菌感染的病原学特 点进行了分析,证实念珠菌、曲霉仍然是目前临床最为常见的致病真菌。
Int J Antimicrob Agents.2014 Oct;44(4):320-6
J Antimicrob Chemother. 2014 ;69(1):162-7
J. Clin. Microbiol. 2012, 50(12):3952
12.
中国常见抗真菌药物对念珠菌敏感性--Chifnet
• CHIF-Net(2009-2010): • CHIF-Net(2009-2012):

6.
Outline



四 五
六 七
7.
抗真菌药物的作用机制
卡泊芬净 – 抑制葡聚糖合成酶 合成,影响细胞壁合成
甘露糖蛋白 细胞壁
-(1,6)-葡聚糖
-(1,3)-葡聚糖
GS 细胞膜
麦角固醇
多烯类 – 与固醇结合: 两性霉素B, 两性霉 素B脂质体
细胞核
唑类 –羊毛甾醇去甲基酶,阻止羊毛甾醇转化 为麦角固醇: 氟康唑, 伏立康唑等
400mg (bid) 15剂超过8天 第一天IV 6mg/kg bid 负荷剂量; 第二天 4mg/kg bid ; 第三天单剂
4mg/kg
• 泊沙康唑的肺泡/血浆浓度比远高于伏立康唑。
在一项开放标签的研究中,评估了泊沙康唑的药代动力学和药效动力学。25例个体在超过8天的时间里, 接受了14剂口服400mg泊沙康唑悬液的治疗。他们通过支气管肺泡灌洗,分析了肺上皮细胞衬液(ELF)和 肺泡细胞样本, 最后一剂给药后获取血液标本,泊沙康唑的水平如上表所示。血浆、 ELF 和肺泡细胞的 浓度无显著下降,提示多剂给药后缓慢的清除。Crandon et al. 进行了类似的研究,评估20例健康人的情况, 在超过3天时间里,给与伏立康唑,随机收集肺泡灌洗液 。第1天静脉给与伏立康唑 6mg/kg bd的负荷剂量, 随后第2天 4mg/kg bd ,第3天后单剂4mg/kg。分析ELF和肺泡巨噬细胞的伏立康唑水平。伏立康唑的血浆 Cmax 为 2.08µ g/ml ,与细胞内的浓度的差别相对较小,泊沙康唑的细胞容积分布是血液中的40- 到 50倍。
1. Conte et al, Antimicrob Agents Chemother 2008;53(2):703-707 2. Crandon et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:5102-5107
20.
三唑类药物的药代动力学
参数 生物利用度 蛋白结合率 Vd/F(L/kg) Tmax(h) CL(L/h/kg) 代谢 T1/2(h) 排泄途径 泊沙康唑 受食物影响 >98% 7-25 3-6 0.25-0.5 肝:葡萄糖苷醛酸化 15-35 氟康唑 >90% 11% 0.7-0.8 2-4 0.014 肝:11%代谢 22-31 伊曲康唑 50-75% 99% 11 4-5 0.2-0.4 肝:CYP3A4 35-64 肝 <1% 原 形 从 尿 中 排出 伏立康唑 >95% 58% 4.6 1-2 0.2-0.5
的。
参数
生物利用度 蛋白结合率 Vd/F(L/kg) Tmax(h) CL(L/h/kg) 代谢
泊沙康唑
受食物影响 >98% 7-25 3-6 0.25-0.5 肝:葡萄糖苷醛酸化
氟康唑
>90% 11% 0.7-0.8 2-4 0.014 肝:11%代谢
伊曲康唑
50-75% 99% 11 4-5 0.2-0.4 肝:CYP3A4
8.
抗真菌药物分类:杀菌剂or抑菌剂
抗真菌药物 AmB 唑类 伏立康唑 抑菌剂 抗真菌效果 念珠菌 杀菌剂 抑菌剂 杀菌剂? 曲霉
棘白菌素
杀菌剂
抑菌剂
对于曲霉,有些研究显示伏立康唑有杀菌效果,有些研究则显示是抑菌效果。
Expert Opin. Pharmacother. 2008; 9(6): 927-935..
肝:CYP2C19,2C9, 3A4
6-24(变化的)
<1%原形从尿中排出 66%原形从粪便中排出
80% 原 形 从 尿 中 排出
肝 <2%原形从尿中排出
T1/2:排泄半衰期; Vd/F:口服后的表观分布容积; CL:表观总清除率 1. Li Y, Theuretzbacher U, Clancy CJ, et al. Clin Pharmacokinet. 2010;49(6):379-96.
T1/2:排泄半衰期; Vd/F:口服后的表观分布容积; CL:表观总清除率 1. Li Y, Theuretzbacher U, Clancy CJ, et al. Clin Pharmacokinet. 2010;49(6):379-96.
19.
泊沙康唑肺泡浓度高于血浆浓度
1泊沙康唑: 2伏立康唑:
伏立康唑
>95% 58% 4.6 1-2 0.2-0.5 肝:CYP2C19,2C9, 3A4
T1/2(h)
排泄途径
15-35
<1%原形从尿中排出 66%原形从粪便中排出
22-31
80% 原 形 从 尿 中 排出
35-64
肝 <1% 原 形 从 尿 中 排出
6-24(变化的)
肝 <2%原形从尿中排出
(n =3,640) (n =1,010) 念珠菌属 隐球菌属 81.7 4.0 42.6 2.1
(n =1,906) (n =6031) 91.2 1.0 75 4.5
其它酵母菌*
曲霉菌属 接合菌 其它霉菌* 地方性真菌
1.2
8.3 1.1 1.6 1.9
3.3
33.8 5.2 7.6 1.2
2.7
系统性抗真菌药物研发时间表
氟胞嘧啶 两性霉素B 酮康唑 氟康唑 卡泊芬净 伊曲康唑 伏立康唑 1990 2000
1950
1960
1970
1980
侵袭性真菌病(IFD)诊断困难,死亡率高:念珠菌血症 死亡率:40%~75%,曲霉病死亡率:60%~90%。面对临 床上迫切的需求,各大医药公司纷纷投入到抗真菌药物的 研发中。在上个世纪60年代,只有一种抗真菌药物两性霉 素B。虽然它的疗效可靠,但是存在严重的输液反应和剂 量蓄积导致的肾毒性安全性问题。之后每10年才研发出一 种药物。直到1990年,才真正的迎来抗真菌药物的研发盛 世。氟康唑,伊曲康唑、脂质体两性霉素B相继问世。21 世纪初,抗真菌药物更如雨后春笋般涌出,有棘白菌素类 卡泊芬净、米卡、阿尼芬净,第二代唑类伏立康唑、泊沙 康唑。给临床医生带来更多的选择。
烟曲霉
黄曲霉
黑曲霉
土曲霉
构巢曲霉
国内8家医院检验科历时3年,收集107株曲霉,由协和医院统一采用Etest方法 进行药敏检测
Chinese Medical Journal 2010;123(19):2706-2709
17.
Outline
一 二

四 五
六 七
18.
三唑类药物的药代动力学
由于泊沙康唑和伊曲康唑都是脂溶性的,所以生物利用度受食物的影响。比如说泊沙康唑要求与食物 一起服用,可以将的口服生物利用度提高3倍。同样由于脂溶性的原因,泊沙康唑、伊曲康唑在组织中 的分布大于血液中的分布。有研究表明泊沙在肺泡中的浓度是血液的80倍左右。代谢方面也是不一样
•B
•C
•电镜照片:白色念珠菌暴露于 (A) 对照; (B)卡泊芬净,浓度=80% MIC ;(C)卡泊芬净,浓度=100% MIC。比例尺为1 mm
Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 1999;33:75–80
10.
Outline



四 五
六 七
11.
非白念珠菌比例升高(中国)
2.
念珠菌与曲霉是最常见的致病真菌
2004-2008年间美国医院内IFI病原体的分布(%)
普通病房 血液恶性 肿瘤 造血干 细胞移 植 (n =377) 31.6 0.0 HIV (n =263) 32.7 48.7 新生儿 监护病 房 (n =54) 96.3 0.0 实体 器官 移植 (n=88 6) 57.2 6.4 实体肿 瘤 (n =863) 89.2 1.6 外科 (非移植) 合计
15.
这是欧美三个单中心的研究,观察了IA患者基础疾病的分布情况。三个研究都得出了一 致的结论:曲霉病患者中血液恶性肿瘤患者的比例最高,其次是造血干细胞移植和 实体 器官移植 。实体器官移植所占的比例非常的低。也就是说相对于其他疾病,实体肿瘤患 者曲霉感染的发生率是比较低的。
曲霉病患者中实体肿瘤比例远低于传统高危因素患者 依据EORTC诊断标准
JAC. 2015 ;70(3):802-10
13.
中国常见抗真菌药物对念珠菌敏感性China-scan
• China-scan: 2009,11-2011,4 中国重症监护病房中的侵袭性念珠菌感染(ICI)的多中心前瞻性 观察性研究。China-scan的研究对象都是ICU的患者,因此药敏结果与CHIFNET存在一些 差异。主要体现在氟康唑这个药物,对白念珠菌不及90%, 对近平滑和热带只有50-60%, 有点令人诧异的非常低的敏感度。卡泊芬净和两性霉素B在这个研究中的药敏数据依然十分 的坚挺,对白念和常见的非白念敏感性依然都在100%。
J Antimicrob Chemother. 2014 ;69(1):162-7
14.
结论
• 中国侵袭性念珠菌病,特别是念珠菌血症,非白念已经超 过白念,其中近平滑念珠菌与热带念珠菌是最主要的非白 念。 • 从整体药敏数据看, 氟康唑对非白念珠菌的敏感性下降, 不再适合用作念珠菌感染经验性用药。 • 从药敏数据看,棘白菌素对白念和非白念的敏感性非常好, 在ICU或非白念患者可选择棘白菌素类药物作为临床的一 线用药。
50.7 6.4 6.4 0.5
3.4
4.9 1.1 1.5 1.6
0.0
1.9 1.9 0.0 0.0
1.0
26.0 1.7 4.7 2.6
1.2
4.9 0.0 1.3 0.8
0.8
3.4 0.6 1.5 0.7
1.4
12.3 1.4 2.7 1.6
*其它酵母包括6例马拉色菌属 ,26例肺孢子菌,12例红酵母,21例啤酒酵母和6例毛孢子菌 *其它霉菌包括2例支顶孢菌,9例交链孢霉,3例双极孢菌,53例镰刀霉,10例拟青霉菌,13例赛多孢子菌,6例足分枝霉菌和1例白色簇 孢霉 不同的科室,患者基础疾病不一样,真菌的分布特点也不一样。像普通病房,新生儿病房, 尸体肿瘤和外科病房,以念珠菌为主。而血液科病房,念珠菌和曲霉的比例差不多,大概1: 3. Pfaller MA, Critical Reviews in Microbiology, 2010; 36(1): 1– 53 1。
wk.baidu.com
Clinical Infectious Diseases 2001; 32:358–66
Journal of Infection, 2012,65,453-464
Clin Microbiol Infect 2011; 17: 1882–1889 16.
常见抗真菌药物对曲霉菌的敏感性
曲霉体外药敏:国内数据
9.
体外试验显示卡泊芬净对念珠菌的杀伤作用
这里有三张非常清晰的电镜图,分别是空白对照组,和两个实验组。我们可以看到和左图中对照组念 珠菌细胞形态相比,中间这张图是80%MIC卡泊芬净作用下,念珠菌孢子膨胀或者萎缩。而最右边这张 图,在MIC浓度卡泊芬净作用下,念珠菌细胞完全溶解,只有少量的碎片。
•A
脂质体两性霉素B
米卡芬净 阿尼芬净
泊沙康唑
4.
系统性抗真菌药:中国
泊沙康唑 伏立康唑 氟康唑
伊曲康唑
唑类 多烯类 棘白菌素
脂质体两性霉素B 两性霉素B 米卡芬净
卡泊芬净
5.
尺 有 所 短 , 寸 有 所 长
相 得 益 彰
随 才 器 使 ,
古人云:“尺有所短,寸有所长”,每种药物都有自己的特性,各有短处也各有长处。当我们了解并掌握 这些特性,就可以做到随才器使,并达到相得益彰的效果。
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